A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes anti-infecciosos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, devendo receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na infecção sistêmica causada por germes hospitalares. Adicionalmente, na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometimento. No presente trabalho deve como objetivo realizar o monitoramento plasmático de fluconazol prescrito aos pacientes com infecção sistêmica fúngica internados na UTI e investigar a farmacocinética para o ajuste do regime de dose no controle da infecção fúngica nos pacientes queimados. Investigaram-se 12 pacientes queimados internados na UTI/ Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção fúngica recebendo fluconazol através de infusão. Os pacientes receberam o antifúngico geralmente em associação a outros antimicrobianos para o controle das infecções seguindo a recomendação da CCIH do hospital relativa ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol através da coleta de amostras sanguíneas de pico e vale. Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2 mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80° C) até o ensaio. Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório a validação do método bioanalítico para quantificação do fluconazol no plasma com base na legislação nacional e boas práticas de laboratório, empregando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detector ultravioleta. A estatística foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para o agente antifúngico investigado. Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 8M/4F, 46,8 ± 20,6 anos, 69,9 ± 11,5 kg, 38,8 ± 24,0% de superfície corporal queimada, e os agentes da queimadura foram para 10 pacientes/ térmico-fogo e para dois pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 50% pacientes com queimadura pelo fogo. Foram realizados 31 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de resultado de exame para o fluconazol. Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os parâmetros investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa na farmacocinética do fluconazol nos diversos seguimentos realizados nos pacientes queimados com disfunção renal dialítica quando comparados aqueles em que se registrou função renal preservada. O método bioanalítico mostrou-se adequado ao monitoramento das concentrações plasmáticas do fluconazol através cromatografia líquida de alta eficiência com detecção UV. Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética desse agente que justificou em parte a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para garantia de terapia eficaz ao paciente queimado. / The sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of anti-infective drugs prescribed for the control of systemic infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. The objective of the study was to therapeutic plasma monitoring of fluconazole largely prescribed to burn patients from the ICU with fungal infection, Pharmacokinetic modeling for dose adjustment and for the control of infection. Twelve burn inpatients with systemic fungal infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbial or yet by hospital microbial, and also for fungal infection, was performed by drug plasma after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80° C) until assay. Bioanalytical method reported previously was re-validated as recommended by good laboratory practices (GLP). Parameters as linearity, sensitivity, precision and accuracy, recovery and stability, specificity and selectivity were determined for all drugs investigated to guaranteed drug plasma measurements during the pharmacotherapeutic follow up in the ICU. Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0 non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Burn patients included in the protocol were of both genders 8M/4F, 46.8+/- 20.6 yrs, 69.9+/- 11.5 kg, 38.8+/-24.0% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 10 patients and electrical trauma for two patients; inhalation injury were described for 50% of patients with fire. High pharmacokinetic variability was registered for the antifungal agent investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for fluconazole for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. Bioanalytical methods validated with basis on good laboratory practices (GLP), recommended by the national and international guidelines were adequate for drug plasma monitoring by liquid chromatography, UV detection. High pharmacokinetic variability was obtained for fluconazol. In conclusion, it was demonstrated that PK modeling of antimicrobial is an important tool for the control of severe systemic fungal infection in burn patients.

A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes anti-infecciosos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, devendo receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na infecção sistêmica causada por germes hospitalares. Adicionalmente, na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometimento. No presente trabalho deve como objetivo realizar o monitoramento plasmático de fluconazol prescrito aos pacientes com infecção sistêmica fúngica internados na UTI e investigar a farmacocinética para o ajuste do regime de dose no controle da infecção fúngica nos pacientes queimados. Investigaram-se 12 pacientes queimados internados na UTI/ Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção fúngica recebendo fluconazol através de infusão. Os pacientes receberam o antifúngico geralmente em associação a outros antimicrobianos para o controle das infecções seguindo a recomendação da CCIH do hospital relativa ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol através da coleta de amostras sanguíneas de pico e vale. Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2 mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80° C) até o ensaio. Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório a validação do método bioanalítico para quantificação do fluconazol no plasma com base na legislação nacional e boas práticas de laboratório, empregando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detector ultravioleta. A estatística foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para o agente antifúngico investigado. Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 8M/4F, 46,8 ± 20,6 anos, 69,9 ± 11,5 kg, 38,8 ± 24,0% de superfície corporal queimada, e os agentes da queimadura foram para 10 pacientes/ térmico-fogo e para dois pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 50% pacientes com queimadura pelo fogo. Foram realizados 31 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de resultado de exame para o fluconazol. Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os parâmetros investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa na farmacocinética do fluconazol nos diversos seguimentos realizados nos pacientes queimados com disfunção renal dialítica quando comparados aqueles em que se registrou função renal preservada. O método bioanalítico mostrou-se adequado ao monitoramento das concentrações plasmáticas do fluconazol através cromatografia líquida de alta eficiência com detecção UV. Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética desse agente que justificou em parte a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para garantia de terapia eficaz ao paciente queimado. / The sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of anti-infective drugs prescribed for the control of systemic infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. The objective of the study was to therapeutic plasma monitoring of fluconazole largely prescribed to burn patients from the ICU with fungal infection, Pharmacokinetic modeling for dose adjustment and for the control of infection. Twelve burn inpatients with systemic fungal infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbial or yet by hospital microbial, and also for fungal infection, was performed by drug plasma after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80° C) until assay. Bioanalytical method reported previously was re-validated as recommended by good laboratory practices (GLP). Parameters as linearity, sensitivity, precision and accuracy, recovery and stability, specificity and selectivity were determined for all drugs investigated to guaranteed drug plasma measurements during the pharmacotherapeutic follow up in the ICU. Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0 non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Burn patients included in the protocol were of both genders 8M/4F, 46.8+/- 20.6 yrs, 69.9+/- 11.5 kg, 38.8+/-24.0% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 10 patients and electrical trauma for two patients; inhalation injury were described for 50% of patients with fire. High pharmacokinetic variability was registered for the antifungal agent investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for fluconazole for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. Bioanalytical methods validated with basis on good laboratory practices (GLP), recommended by the national and international guidelines were adequate for drug plasma monitoring by liquid chromatography, UV detection. High pharmacokinetic variability was obtained for fluconazol. In conclusion, it was demonstrated that PK modeling of antimicrobial is an important tool for the control of severe systemic fungal infection in burn patients.

Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. Métodos - Etapa Analítica: Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório o desenvolvimento, validação e otimização de método bioanalítico para quantificação dos oito antimicrobianos no plasma. Preferencialmente, as análises foram realizadas no dia da coleta de sangue do paciente, e o \"Laudo de Exame\" contendo os resultados foi expedido no mesmo dia ou na manhã do dia subseqüente possibilitando a intervenção precoce da Equipe Clínica e se necessária a substituição do regime empírico pela terapia individualizada dose ajustada. Métodos- Etapa estatística: A estatística propriamente dita foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes paramétricos e não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para cada antimicrobiano. Adicionalmente, aplicou-se o software GraphPad Prism 4.0 para a modelagem PK-PD, ferramenta importante na tomada de decisão relativa à alteração do regime empírico dos antimicrobianos. Resultados: Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 23F/9M, 39,6 anos, 69,5 kg, 33,9% SCQ, e os agentes da queimadura foram para 27 pacientes/ térmico-fogo e para três pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 11/32 pacientes. Foram realizados 303 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de exame para os antimicrobianos prescritos aos pacientes nas fases precoce e tardia da internação. O ajuste de dose foi requerido para a vancomicina em 88% das solicitações de exame, cefepime (65%), sulfametozaxol (52%), fluconazol (74%) e imipenem (19%). Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os antimicrobianos investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos do imipenem, fluconazol, sulfametoxazol e vancomicina nos seguimentos de pacientes queimados com disfunção renal dialítica relativamente aqueles em que se registrou função renal preservada. A modelagem PK-PD para os diversos antimicrobianos se baseou nos parâmetros de predição de eficácia recomendados tais como o intervalo de tempo em que a concentração plasmática permaneceu acima da concentração inibitória mínima (%Δ T> CIM) para o cefepime, imipenem, oxacilina e piperacilina, ASCss0-24/CIM + Cssmax/CIM para o ciprofloxacino, ASCss0-24/CIM para o fluconazol e para a vancomicina e ASCss0-24/CIM +%Δ T> CIM para a sulfametoxazol. Conclusões: Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética dos agentes investigados e a modelagem PK-PD justificou plenamente a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para a cobertura dos germes sensíveis, daqueles apresentando sensibilidade dose dependente ao antimicrobiano, além daqueles com alto CIM, pouco sensíveis as doses usuais. Finalmente, a modelagem PK-PD mostrou-se definitiva e ferramenta indispensável na manutenção desses agentes no arsenal terapêutico, garantindo terapia eficaz ao paciente queimado, evitando a emergência bacteriana e o desenvolvimento de resistência. / Introduction: Sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of antimicrobials prescribed for the control of infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. Objective: Therapeutic plasma monitoring of eight antimicrobials largely prescribed to burn patients from the ICU, Pharmacokinetic and PK-PD modeling for dose adjustment and for the control of infections. Study design: Thirty two burn inpatients with infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. Methods - Clinical Procedures: In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbials or yet by hospital microbials, and also for fungal infection, was performed by drug plasma monitoring of cefepime, ciprofloxacin, imipenem, oxacillin, piperacillin, sulphamethoxazole, vancomycin and fluconazole after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion, 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80o C) until assay. Methods - Analytical Procedures: Previously to the clinical study, in the Laboratory School of Pharmaceutical Sciences was performed the development, validation and optimization of bioanalytical methods for drug plasma monitoring of eight antimicrobial/antifungal agents by HPLC-UV. Drug measurements were performed on the day of blood collection and data were preferentially informed to the physician at the same day or at the early morning of the following day to facilitate the therapeutic intervention and changes on the morning prescription to guarantee drug efficacy. Methods Statistics Procedures: Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat v 4.0., GraphPad Prism v.4.0 by parametric and non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Additionally, the software GraphPad Prism v 4.0 was applied to PK-PD modeling, an important tool related to dilemma decision about changes on empirical dose of an antimicrobial agent and obviously helps the physician in the rationalization of drug therapy in severe burns. Results: Burn patients included in the protocol were of both genders 23F/9M, 39.6 yrs, 69.5 kg, 33.9% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 27 patients and electrical trauma for three patients; inhalation injury were described for 11/32 patients. Approximately 1500 drug plasma measurements for all antimicrobials prescribed to burn patients for the control of infection in the ICU were performed totalizing 303 follow up for pharmacokinetic purposes during the period in the ICU for 32 burn patients. Dose adjustment was required in 88% of vancomycin prescription, 65% for cefepime, 52% for sulphamethoxazole, 74% for fluconazole e 19% for imipenem. High pharmacokinetic variability was registered for all agents investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for imipenem, fluconazole, sulphamethoxazole and vancomycin for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. PK-PD modeling applied to antimicrobials investigated in the present study was based on predictive parameters recommended like time interval to maintain drug plasma concentration higher than the minimum effective concentration (%Δ T> MIC) for cefepime and also for imipenem, oxacillin and piperacillin; AUCss0-24/MIC plus Cssmax/MIC for ciprofloxacin, AUCss0-24/MIC for fluconazole and vancomycin, and finally, AUCss0-24/MIC plus %Δ T> MIC for sulphamethoxazole. Conclusions: High pharmacokinetic variability was obtained for all investigated agents. PK-PD modeling applied could justify definitively the antimicrobial therapy dose adjustment instead the empirical dose regimen. Then, drug efficacy was guaranteed against susceptible microbial, spreading to susceptible to antimicrobial dose dependent and also those presenting high value for MIC related to microbial resistance to empiric dose regimen. In conclusion, it was demonstrated that PK-PD modeling of antimicrobials with basis on predictive drug efficacy parameter is definitively an important tool to preserve and safeguard these agents for the control of severe infection in burn patients, to avoid the bacterial emergency and microbial resistance.

Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%fΔT>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado β-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos. / Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn\'t reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%fΔT>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC ≤ 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials.

Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%fΔT>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado β-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos. / Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn\'t reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%fΔT>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC ≤ 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials.

Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. Métodos - Etapa Analítica: Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório o desenvolvimento, validação e otimização de método bioanalítico para quantificação dos oito antimicrobianos no plasma. Preferencialmente, as análises foram realizadas no dia da coleta de sangue do paciente, e o \"Laudo de Exame\" contendo os resultados foi expedido no mesmo dia ou na manhã do dia subseqüente possibilitando a intervenção precoce da Equipe Clínica e se necessária a substituição do regime empírico pela terapia individualizada dose ajustada. Métodos- Etapa estatística: A estatística propriamente dita foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes paramétricos e não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para cada antimicrobiano. Adicionalmente, aplicou-se o software GraphPad Prism 4.0 para a modelagem PK-PD, ferramenta importante na tomada de decisão relativa à alteração do regime empírico dos antimicrobianos. Resultados: Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 23F/9M, 39,6 anos, 69,5 kg, 33,9% SCQ, e os agentes da queimadura foram para 27 pacientes/ térmico-fogo e para três pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 11/32 pacientes. Foram realizados 303 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de exame para os antimicrobianos prescritos aos pacientes nas fases precoce e tardia da internação. O ajuste de dose foi requerido para a vancomicina em 88% das solicitações de exame, cefepime (65%), sulfametozaxol (52%), fluconazol (74%) e imipenem (19%). Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os antimicrobianos investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos do imipenem, fluconazol, sulfametoxazol e vancomicina nos seguimentos de pacientes queimados com disfunção renal dialítica relativamente aqueles em que se registrou função renal preservada. A modelagem PK-PD para os diversos antimicrobianos se baseou nos parâmetros de predição de eficácia recomendados tais como o intervalo de tempo em que a concentração plasmática permaneceu acima da concentração inibitória mínima (%Δ T> CIM) para o cefepime, imipenem, oxacilina e piperacilina, ASCss0-24/CIM + Cssmax/CIM para o ciprofloxacino, ASCss0-24/CIM para o fluconazol e para a vancomicina e ASCss0-24/CIM +%Δ T> CIM para a sulfametoxazol. Conclusões: Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética dos agentes investigados e a modelagem PK-PD justificou plenamente a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para a cobertura dos germes sensíveis, daqueles apresentando sensibilidade dose dependente ao antimicrobiano, além daqueles com alto CIM, pouco sensíveis as doses usuais. Finalmente, a modelagem PK-PD mostrou-se definitiva e ferramenta indispensável na manutenção desses agentes no arsenal terapêutico, garantindo terapia eficaz ao paciente queimado, evitando a emergência bacteriana e o desenvolvimento de resistência. / Introduction: Sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of antimicrobials prescribed for the control of infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. Objective: Therapeutic plasma monitoring of eight antimicrobials largely prescribed to burn patients from the ICU, Pharmacokinetic and PK-PD modeling for dose adjustment and for the control of infections. Study design: Thirty two burn inpatients with infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. Methods - Clinical Procedures: In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbials or yet by hospital microbials, and also for fungal infection, was performed by drug plasma monitoring of cefepime, ciprofloxacin, imipenem, oxacillin, piperacillin, sulphamethoxazole, vancomycin and fluconazole after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion, 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80o C) until assay. Methods - Analytical Procedures: Previously to the clinical study, in the Laboratory School of Pharmaceutical Sciences was performed the development, validation and optimization of bioanalytical methods for drug plasma monitoring of eight antimicrobial/antifungal agents by HPLC-UV. Drug measurements were performed on the day of blood collection and data were preferentially informed to the physician at the same day or at the early morning of the following day to facilitate the therapeutic intervention and changes on the morning prescription to guarantee drug efficacy. Methods Statistics Procedures: Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat v 4.0., GraphPad Prism v.4.0 by parametric and non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Additionally, the software GraphPad Prism v 4.0 was applied to PK-PD modeling, an important tool related to dilemma decision about changes on empirical dose of an antimicrobial agent and obviously helps the physician in the rationalization of drug therapy in severe burns. Results: Burn patients included in the protocol were of both genders 23F/9M, 39.6 yrs, 69.5 kg, 33.9% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 27 patients and electrical trauma for three patients; inhalation injury were described for 11/32 patients. Approximately 1500 drug plasma measurements for all antimicrobials prescribed to burn patients for the control of infection in the ICU were performed totalizing 303 follow up for pharmacokinetic purposes during the period in the ICU for 32 burn patients. Dose adjustment was required in 88% of vancomycin prescription, 65% for cefepime, 52% for sulphamethoxazole, 74% for fluconazole e 19% for imipenem. High pharmacokinetic variability was registered for all agents investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for imipenem, fluconazole, sulphamethoxazole and vancomycin for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. PK-PD modeling applied to antimicrobials investigated in the present study was based on predictive parameters recommended like time interval to maintain drug plasma concentration higher than the minimum effective concentration (%Δ T> MIC) for cefepime and also for imipenem, oxacillin and piperacillin; AUCss0-24/MIC plus Cssmax/MIC for ciprofloxacin, AUCss0-24/MIC for fluconazole and vancomycin, and finally, AUCss0-24/MIC plus %Δ T> MIC for sulphamethoxazole. Conclusions: High pharmacokinetic variability was obtained for all investigated agents. PK-PD modeling applied could justify definitively the antimicrobial therapy dose adjustment instead the empirical dose regimen. Then, drug efficacy was guaranteed against susceptible microbial, spreading to susceptible to antimicrobial dose dependent and also those presenting high value for MIC related to microbial resistance to empiric dose regimen. In conclusion, it was demonstrated that PK-PD modeling of antimicrobials with basis on predictive drug efficacy parameter is definitively an important tool to preserve and safeguard these agents for the control of severe infection in burn patients, to avoid the bacterial emergency and microbial resistance.