Objective: Previous population-based studies provided conflicting results regarding the association of total serum insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. The aim of the present study was to assess the relation of IGF-I levels with all-cause mortality in a prospective study. Design: DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk-Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment) is a large, multistage, and nationally representative study of primary care patients in Germany. The study population included 2463 men and 3603 women. Death rates were recorded by the respective primary care physician. Serum total IGF-I levels were determined by chemiluminescence immunoassays and categorized into three groups (low, moderate, and high) according to the sex- and age-specific 10th and 90th percentiles. Results: Adjusted analyses revealed that men with low [hazard ratio (HR) 1.70 (95% confidence interval [CI] 1.05–2.73), p=0.03] and high [HR 1.76 (95% CI 1.09–2.85), p=0.02] IGF-I levels had higher risk of all-cause mortality compared to men with moderate IGF-I levels. The specificity of low IGF-I and high IGF-I levels increased with lower and higher cut-offs, respectively. No such association became apparent in women. Conclusions: The present study revealed a U-shaped relation between IGF-I and all-cause mortality in male primary care patients.

Objective: Although associations between testosterone and cardiovascular (CV) morbidity in women have been proposed, no large prospective study has evaluated potential associations between testosterone and mortality in women. The objective was to determine whether baseline testosterone levels in women are associated with future overall or CV morbidity and mortality. Design: Prospective cohort study with a 4.5-year follow-up period. Methods: From a representative sample of German primary care practices, 2914 female patients between 18 and 75 years were analyzed for the main outcome measures: CV risk factors, CV diseases, and all-cause mortality. Results: At baseline, the study population was aged 57.96±14.37 years with a mean body mass index of 26.71±5.17 kg/m2. No predictive value of total testosterone for incident CV risk factors or CV diseases was observed in logistic regressions. Patients with total testosterone levels in the lowest quintile Q1, however, had a higher risk to die of any cause or to develop a CV event within the follow-up period compared to patients in the collapsed quintiles Q2–Q5 in crude and adjusted Cox regression models (all-cause mortality: Q2–Q5 versus Q1: crude hazard ratios (HR) 0.49, 95% confidence interval (CI) 0.33–0.74; adjusted HR 0.62, 95% CI 0.42–0.939; CV events: Q2–Q5 versus Q1: crude HR 0.54, 95% CI 0.38–0.77; adjusted HR 0.68, 95% CI 0.48–0.97). Kaplan–Meier curves revealed similar data. Conclusions: Low baseline testosterone in women is associated with increased all-cause mortality and incident CV events independent of traditional risk factors.

Introduction: Globally, around 2.6 billion people have consumed alcohol in 2017. In the same year, nearly 3 million or 5% of all deaths were attributable to alcohol consumption, the majority of which were non-communicable diseases, such as cancer, digestive and cardiovascular diseases. Chronic heavy alcohol consumption in particular causes harm to the cardiovascular system and is linked to an elevated risk on the occurrence of ischemic heart diseases and cardiomyopathies. The latter constitutes a heterogeneous group of cardiovascular diseases, which can generally be characterized by a weakened heart muscle. The causal link between chronic heavy alcohol consumption and cardiomyopathy has long been recognized, with the Tenth Revision of the International Classification of Diseases (ICD-10) listing alcoholic cardiomyopathy (ACM) as a fully alcohol-attributable diagnosis. For a few, predominately high-income countries, civil registries provide valuable information of ACM mortality. However, for the majority of countries and global population, the cardiomyopathy burden attributable to alcohol consumption needs to estimated. Established methods for estimating alcohol-attributable fractions (AAF), i.e. proportion of an outcome which could be avoided in a scenario of zero alcohol consumption, could not be applied for cardiomyopathy as the link between alcohol consumption levels and risk of cardiomyopathy could not be specified. Accordingly, a global assessment of the contribution of alcohol consumption to the disease burden from cardiomyopathy was lacking. Aims and objectives: First, to develop methods for estimating the contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy that can be used globally (study I). Second, to apply the method developed in study I to estimate the global mortality from ACM (study II). Third, to assess differences between this method and an alternative method for estimating the contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy proposed during pursuit of these aims (study III). Design: Statistical modelling study with country-level data as unit of analyses. Study I. Based on mortality data from civil registries, the proportion of deaths from ACM among deaths from any cardiomyopathy (=AAF) was used as proxy for the link between alcohol consumption and cardiomyopathy. To generalize this link to countries without available civil registry data, associations of population alcohol exposure and registered AAF were established. Cardiomyopathy deaths that are attributable to alcohol use were quantified in those countries with available registry data. Study II. For countries without available civil registry data, ACM mortality was estimated using population alcohol exposure data based on the methods from study I. As a result, national, regional and global estimates of the mortality attributable to ACM were obtained for the year 2015. Study III. In the alternative method developed by the Global Burden of Disease (GBD) study team, the contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy was estimated taking into account that actual ACM deaths may be incorrectly coded as so-called garbage codes (disease codes that do not accurately describe the underlying cause of death). In the alternative method, garbage codes were redistributed to both cardiomyopathy and ACM using statistical procedures. The underlying assumptions for the redistribution of garbage codes were examined by comparing registered and estimated ACM mortality data taking into account the distribution of alcohol exposure. Data sources: Data on population alcohol exposure (alcohol per capita consumption, prevalence of heavy episodic drinking, prevalence of alcohol use disorders) were sourced from publicly available World Health Organization (WHO) data bases. As outcome data, sex-specific mortality counts from different disease groups (ACM, any cardiomyopathy, and selected garbage codes) were obtained at the country level from three different sources: First, WHO mortality data base, which provide civil registry mortality data on nearly half of all member states, coded according to the ICD-10. Second and third, ‘Global Health Estimates’ and ‘GBD Results Tool’ data bases, which provide complete and consistent mortality estimates aggregated into larger disease groups for all WHO member states. Data on covariates were obtained from the United Nations and the World Bank. Statistical analyses: In study I, the dependent variable – AAF for cardiomyopathy – was calculated by dividing deaths from ACM by deaths from any cardiomyopathy, based on civil registry data from N=52 countries. Taking into account country-specific crude mortality rates of ACM, AAF were modeled in two-step sex-specific regression analyses using population alcohol exposure as covariate. AAF were estimated for the same set of N=52 countries, in addition to N=43 countries without civil registry data. Estimated AAF were compared to registered AAF available for N=52 countries. In study II, the global mortality of ACM was estimated by combining civil registry ACM mortality data for N=91 countries and estimated ACM mortality for N=99 countries without available civil registry data. For the latter set of countries, ACM mortality data were calculated by estimating AAF based on the methodology outlined in the first study and subsequently applied to all cardiomyopathy deaths. As a proxy for under-reporting of ACM in civil registries, estimated ACM deaths were compared to registered ACM deaths for N=91 countries. In study III, ACM mortality estimates from the GBD study were compared against registered ACM mortality data for N=77 countries, aiming to test underlying assumptions for redistribution of garbage-coded deaths in the alternative method. For this purpose, descriptive statistics and Pearson correlations were used to assess the association of estimated and registered deaths and to examine consistency of estimates with population alcohol exposure. Results: In study I, population alcohol exposure and ACM mortality were closely linked (spearman correlation=0.7), supporting the proposed modelling strategy. For N=95 countries, the AAF for cardiomyopathy was estimated at 6.9% (95% confidence interval (CI): 5.4-8.4%), indicating that one in 14 of all cardiomyopathy deaths were attributable to alcohol in the year 2013 or the last available year. The findings were robust, with 78% of all estimated AAF deviating less than 5% from registered AAF. In study II, it was estimated that 25,997 (95% CI: 17,385-49,096) persons died from ACM in 2015 globally, with 76.0% of ACM deaths being located in Russia. Globally, 6.3% (95% CI: 4.2-11.9%) of all deaths from cardiomyopathy were estimated to be caused by alcohol. Furthermore, indications of underreporting in civil registration mortality data were found, with two out of three global ACM deaths being possibly misclassified. In study III, findings suggested that only one in six ACM deaths were correctly coded in civil registries of N=77 countries. However, the algorithm accounting for misclassifications in the GBD study was not aligned with population alcohol exposure, which has led to implausibly high ACM mortality estimates for people aged 65 years or older. Specifically, registered and estimated ACM mortality rates diverged in the elderly, which was corroborated with decreasing correlations in these age groups. Conclusions: For countries without civil registry data, the contribution of alcohol consumption to mortality from cardiomyopathy could be quantified using population alcohol exposure and estimated mortality data for any cardiomyopathy. The proposed method was adapted by the WHO in 2018, allowing for a more complete picture of the alcohol-attributable global disease burden for nearly 200 countries. Notably, ACM mortality was hardly present in countries with low to moderate alcohol consumption levels, corroborating that ACM is the result of sustained and very high alcohol consumption levels. In civil registries, at least two out of three ACM deaths are misclassified, thus, presented mortality figures are likely underestimated. As with other alcohol-attributable diseases, misclassification of ACM mortality is a systematic phenomenon, which may be caused by low resources, lacking standards and severe stigma associated with alcohol use disorders. With transition from ICD-10 to ICD-11, new methods will be required as ACM will not remain a unique diagnosis in the new classificatory system. Future methods should account for mortality misclassifications by redistributing garbage codes while taking into consideration the distribution of alcohol exposure. Further, measures to reduce stigma may improve diagnostic accuracy for ACM and other alcohol-attributable diseases. This will not only improve public health statistics but also – and more importantly – improve health prospects of persons with heavy alcohol consumption.:Statement for a publication-based dissertation I Contents II List of tables IV List of figures V Abbreviations VI Abstract VII 1 Introduction 10 1.1 Global extent of alcohol use 10 1.2 Alcohol-attributable disease burden 11 1.3 Estimating the alcohol-attributable burden 12 1.4 Cardiomyopathy 18 1.5 Alcohol and cardiomyopathy 19 2 Aims and objectives 21 3 Study design and methodology 21 3.1 Study design 21 3.2 Data sources 22 4 Study I - Quantifying the global contribution of alcohol consumption to cardiomyopathy 25 4.1 Background 26 4.2 Methods 27 4.3 Results 32 4.4 Discussion 38 4.5 Conclusion 41 5 Study II - National, regional and global mortality due to alcoholic cardiomyopathy in 2015 42 5.1 Introduction 43 5.2 Methods 44 5.3 Results 45 5.4 Discussion 51 6 Study III - Mortality from alcoholic cardiomyopathy: Exploring the gap between estimated and civil registry data 57 6.1 Introduction 58 6.2 Experimental section 59 6.3 Results 62 6.4 Discussion 67 7 General discussion 72 7.1 Summary of the findings 72 7.2 Strengths and limitations 72 7.3 Implications for future research 75 7.4 Implications for alcohol policy 79 7.5 Outlook 80 7.6 Conclusion 81 8 References 83 9 Appendix A (study I) 97 10 Appendix B (study II) 99 10.1 Methods 99 10.2 Results 103 11 Appendix C (study III) 119 11.1 Methods 119 11.2 Results 124 12 Erklärung gemäß § 5 der Promotionsordnung 128

In den letzten Jahrzehnten sind Niedrig-Energie Traumata mit Brüchen des Acetabulums aufgrund der zunehmend alternden Bevölkerung häufiger geworden. Durch mehrere Autoren konnte dieser Anstieg belegt werden. (Herath et al. 2014; Rinne et al. 2017; Laird und Keating 2005; Ferguson et al. 2010) Im Unterschied zu jüngeren Patienten, bei denen es meist nach Verkehrsunfällen zu Frakturen des Acetabulums kommt, sind sie in der älteren Bevölkerung meist Resultat eines Niedrig-Energie-Traumas. Hier führt bereits das Fallen aus Standhöhe zu einer Fraktur. (Laird und Keating 2005; Gary et al. 2015) Genau wie Frakturen des proximalen, hüftnahen Femurs, können geriatrische Frakturen des Acetabulums aufgrund der folgenden Immobilisation und möglichen Komplikationen zu erhöhter Morbidität und Mortalität führen. Die Literatur legt nahe das operative Therapien eine frühere Mobilisation ermöglichen, Schmerzen reduzieren und die stationäre Aufenthaltsdauer verkürzen. Dadurch wird von weniger Komplikationen ausgegangen. (Pagenkopf et al. 2006; Vanderschot 2007) Andererseits könnte operative Therapie zu mehr Langzeitkomplikationen in Form von sekundärer Hüftgelenksarthrose führen. (Walley et al. 2017) Die vorliegende Arbeit möchte langfristige Mortalität und Ergebnis, hinsichtlich Schmerzen und Mobilität, nach geriatrischer Acetabulumfraktur ermitteln und einen Vergleich zwischen operativer und konservativer Therapie anstellen.:1. Einleitung 1.1. Epidemiologie 1.2. Anatomie und Ätiologie 1.3. Klassifikation 1.4. Diagnostik 1.5. Therapie 1.5.1. Konservative Therapie 1.5.1. Operative Therapie 1.6. Komplikationen 1.7. Rationale dieser Studie 2. Publikation 3. Zusammenfassung der Arbeit 4. Literaturverzeichnis 5. Anlagen 6. Darstellung des eigenen Beitrags 7. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 8. Danksagung

Depressive Störungen zählen, mit Prävalenzzahlen von bis zu 37,4%, zu den häufigsten psychischen Erkrankungen des Alters[1–6] und gelten als ein Hauptfaktor in der Entstehung von hohen direkten und indirekten Kosten[7–11]. Es ist jedoch weiterhin unklar inwiefern eine Depressivität die physische Gesundheit und vor allem das Mortalitätsrisiko beeinflusst. In der Literatur wird dieser Sachverhalt wiederkehrend kontrovers diskutiert[12–19]. Mit der vorliegenden Untersuchung galt es zu klären, ob hochaltrige Probanden mit einer depressiven Symptomatik eine gesteigerte Mortalität aufweisen. Es wurden die Daten von 807 Senioren und Seniorinnen (75 Jahre und älter) aus Leipzig-Süd ausgewertet, welche im Zeitraum von 1997 bis 2005 im Rahmen der 'Leipziger Langzeitstudie in der Altenbevölkerung' (LEILA75+) mehrmals kontaktiert und interviewt wurden (maximale Follow-Up Zeit 8,2 Jahre). Zur Erfassung der Depressivität fand die 'Center for Epidemiological Studies Depression Scale' Anwendung[20,21]. Zum Zeitpunkt der Baselineerhebung waren 13,4% der Probanden depressiv (CES-D Cut-Off: >22). 329 der 807 Teilnehmer (40,8%) verstarben während des Untersuchungszeitraums. Dies entspricht einer Mortalitätsrate von 85,6 pro 1000 Personenjahre bei einem 95%-Konfidenzintervall von 76,8 bis 95,3. Das Mortalitätsrisiko der depressiven und nichtdepressiven Studienteilnehmer unterschied sich nicht (RR: 1,073; X²=0,19; p=0,66; 95%-CI: 0,785-1,465). Kontrolliert für alle Variablen im Modell, einschließlich der Soziodemographie, des Gesundheitsverhaltens und des Gesundheitsstatus war weiterhin kein Zusammenhang nachweisbar. Weder der Schweregrad (HR: 1,01; p=0,091; 95%-CI: 1,00-1,03) einer Depression, noch das Geschlecht (Männer: X²=0,31; p=0,577; Frauen: X²=0,37; p=0,541) konnten als Einflussfaktoren detektiert werden. Auch für Probanden welche später, zu den einzelnen Follow-Up-Untersuchungen als depressiv klassifiziert wurden, konnte kein erhöhtes Mortalitätsrisiko, im Vergleich zu den nichtdepressiven Teilnehmern, aufgedeckt werden (FUP 1: RR: 1,259; X²=0,95; p=0,331; 95%-CI: 0,79-2,01 / FUP 2: RR:1,233; X²=0,54; p=0,461; 95%-CI: 0,71-2,15 / FUP 3: RR: 1,429; X²=1,07; p=0,301; 95%-CI: 0,72-2,82 / FUP 4: RR: 0,743; X²=0,08; p=0,774, 95%-CI: 0,10-5,68). Im Rahmen der repräsentativen Studie von hochbetagten Menschen konnte gezeigt werden, dass das punktuelle Auftreten depressiver Symptome bei über 75-jährigen Senioren und Seniorinnen nicht mit einer erhöhten Mortalität einhergeht. Es wurden diverse Einflussfaktoren diskutiert, die zu einer Verzerrung der Ergebnisse geführt haben könnten. Ob eine Depression ein unabhängiges Risiko bzw. ein verstärkender Faktor für eine erhöhte Sterblichkeit im Alter darstellt, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.:Bibliografische Zusammenfassung 3 I Abbildungsverzeichnis 5 II Tabellenverzeichnis 6 III Abkürzungsverzeichnis 7 1 Einleitung 9 2 Depression: Theoretischer Hintergrund 11 2.1 Häufigkeit und Bedeutung 11 2.2 Symptome 12 2.3 Kategoriale Diagnostik 15 2.3.1 ICD 15 2.3.2 DSM 18 2.4 Dimensionale Erfassung depressiver Symptome 20 2.4.1 Geriatrische Depressionsskala 20 2.4.2 Allgemeine Depressionsskala 22 2.4.3 Weitere Skalen 24 2.5 Mortalität 26 2.6 Depression im Alter 28 2.6.1 Normales Altern 28 2.6.2 Epidemiologie der Depression im Alter 29 2.6.3 Diagnose Depression im Alter 31 2.6.4 Differentialdiagnosen und Komorbidität Depression - Demenz 33 3 Depression und Mortalität: Stand der Forschung 36 3.1 Systematische Literaturrecherche - Methoden 36 3.2 Systematische Literaturrecherche - Ergebnisse 37 3.2.1 Studien, die den kategorialen Aspekt betrachten 38 3.2.2 Studien, die den dimensionalen Aspekt betrachten 42 3.3 Zusammenfassung der systematischen Literaturrecherche 51 4 Fragestellung 55 5 Methodik 56 5.1 Studienteilnehmer und Datenerhebung 56 5.2 Untersuchungsinstrumente 57 5.3 Statistische Auswertung 59 6 Ergebnisse 62 6.1 Stichprobenausschöpfung 62 6.2 Charakteristika und Mortalität der Analysestichprobe 64 6.3 BL-Depressivität und Mortalität in der Altenbevölkerung 67 6.4 Depressivität und Mortalität in der Altenbevölkerung zu den einzelnen Follow-Up Terminen 73 7 Diskussion 76 7.1 Stärken der Studie 76 7.2 Limitationen, eigene Ergebnisse und Literaturrecherche 76 8 Fazit 88 9 Zusammenfasssung der Arbeit 90 IV Literaturverzeichnis 93 V Eidesstattliche Erklärung 117 VII Danksagung 118

Zusammenfassung Hintergrund. Seit der Verbesserung der Methoden der HSCT und der Einführung der dosisreduzierten Konditionierungsregime haben sich die Indikationen für die Durchführung der HSCT erweitert. Das akute Nierenversagen ist dabei eine häufige Komplikation nach der HSCT. Die Entwicklung einer CKD in unterschiedlichen Patientenpopulationen ist einerseits mit dem multiplem Auftreten einer AKI und andererseits langfristig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Ob dies allerdings für die Situation einer HSCT gültig ist, ist derzeit unklar. Eine HSCT mit myeloablativer Konditionierung hat verglichen mit der HSCT mit dosisreduzierter Konditionierung und mit einer nicht–myeloablativen Konditionierung in den bisherigen Studien eine höhere Inzidenz der AKI aufgewiesen. Die Daten in der verwendeten Literatur sind hinsichtlich der Inzidenzen und der Risikofaktoren für AKI, CKD und Mortalität sehr heterogen. Ziel dieser Studie war eine detailierte Berücksichtigung und Identifikation möglicher Risikofaktoren für das Auftreten einer Nierenschädigung gemäß etablierter AKI- bzw. CKD-Definitionen und Mortalität. Zusätzlich haben wir erstmals untersucht, welche Risikofaktoren für eine standardisierte Nierenfunktionsverschlechterung≥ 15 ml/min (delta-eGFR) nach der HSCT eine wichtige Rolle spielen. Methodik. In diese retrospektive Studie wurden 312 Patienten eingeschlossen, die zwischen Januar 2012 und Dezember 2014 am Universitätsklinikum Dresden eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben und bis Ende Dezember 2016 nachverfolgt wurden. Die Nierenschädigung haben wir anhand der Patientendokumentation im Hinblick auf vorbestehende Erkrankungen und Komplikationen, sowie laborchemisch evaluiert. Unter den untersuchten Risikofaktoren zum Zeitpunkt der Transplantation bzw. vorher waren Alter, Komorbiditätsscore, vorbestehende CKD, einmalig eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, DM, arterielle Hypertonie, vorbestehende Therapie mit Chemotherapeutika, Konditionierung, Stammzellgewinnung, HLA-Kompatibilität und Empfänger-Spenderkonstellation. Unter den untersuchten Risikofaktoren nach der Transplantation waren die Faktoren: aGVHD, cGVHD, Sepsis, CMV-Reaktivierung, VOD, TMA, immunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin A (CsA), Tacrolimus, Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF); nephrotoxische Antibiotika wie Aminoglykoside, Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und bildgebende Verfahren mit Röntgen-Kontrastmittel (KM). Anhand einer Univariat- und Multivariatanalyse haben wir überprüft, welche dieser Risikofaktoren eine signifikante Assoziation mit der AKI, der CKD über die ganze Laufzeit, der eGFR Verschlechterung ≥ 15 ml/min innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT und der Mortalität aufwiesen. Ergebnisse. Die Inzidenz der AKI in dieser Studie lag bei 63,5 %: AKI Grad 1 - 17,62 % (55/312), der AKI Grad 2 - 25,32 % (79/312) und der AKI Grad 3 - 20,51 % (64/312). Eine CKD nach der Transplantation zeigte sich bei 203 Patienten (65,1 %). 109 Patienten (34,9 %) wiesen keine Anzeichen für eine chronische Niereninsuffizienz nach der HSCT auf. 127 (40,7 %) haben eine neue CKD nach der HSCT entwickelt, 49 Patienten (15,7 %) hatten eine CKD vor und nach der HSCT und 27 Patienten (8,7 %), die eine einmalig eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT aufwiesen, haben nach der HSCT eine CKD entwickelt. Die Inzidenz der CKD Grad < 3 nach der HSCT lag bei 45,5 % (142/312 Patienten) und der CKD Grad ≥ 3 nach der HSCT bei 19,6 % (61/312 Patienten). Für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT zeigten sich in der Multivariatanalyse eine CKD und eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, Sepsis nach HSCT, ein bildgebendes Verfahren mit einem Röntgen–KM nach HSCT und die Dauer des Aufenthalts auf der ITS als unabhängige Risikofaktoren. Für die CKD-Entwicklung nach der HSCT konnten das Alter vor und nach HSCT, die Dauer der Therapie mit CsA, die Abwesenheit einer Sepsis und die Anzahl der AKI als unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden. Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines eGFR–Verlustes ≥ 15 ml/min/1,73 m2 innerhalb eines Jahres nach HSCT waren aGVHD-und Sepsis-Entwicklung unabhängige Risikofaktoren. Für die Gesamtmortalität war ausschließlich die Sepsis ein unabhängiges Risiko. Schlussfolgerung. Die HSCT weist eine hohe Inzidenz der AKI, CKD und eine hohe Mortalität auf. Die Mortalitätsrate nach der HSCT ist besonders hoch in den ersten 6 Monaten. Sepsis war der einzige unabhängige Risikofaktor, der sich in der Multivariatanalyse als signifikant für die AKI, CKD, eGFR-Verlust ≥ 15 ml/min/1,73 m2 und gleichzeitig für die Mortalität erwiesen hat. Patienten mit vorbestehender CKD und eingeschränkter Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, die sowohl nach der HSCT eine Sepsis entwickelt haben als auch länger auf der ITS geblieben sind und zusätzlich bildgebende Verfahren mit Röntgen-KM bekommen haben, zeigten sich als am meisten AKI-gefährdete Patientenpopulationen. Ältere Patienten, die nach der HSCT keine Sepsis entwickeln und damit eine längere Überlebensdauer aufgewiesen haben, eine längere Therapie mit CsA erhalten müssen und mehrere AKI entwickeln, haben ein besonders hohes Risiko für die Ausbildung einer CKD. Sepsis und aGVHD waren die Hauptrisikofaktoren für ein höheres Ausmaß einer Nierenfunktionsverschlechterung (delta-eGFR) innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT. Insgesamt ist das Vermeiden einer septischen Komplikation nach HSCT der alles überragende Punkt sowohl für das Überleben des Patienten als auch für den Schutz seiner Nieren.:1 Einleitung 1 1.1 Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) 1 1.1.1 Indikationen für die HSCT 1 1.1.2 Auswahl des Spenders 2 1.1.3 Stammzellgewinnung 3 1.1.4 Konditionierung – myeloablativ, nicht-myeloablativ, dosisreduziert 3 1.1.5 Neutrophiles Engraftment und Chimärismus 4 1.2 Akutes Nierenversagen – Definition und Stadieneinteilung 5 1.3 AKI nach Stammzelltransplantation 8 1.4 Assoziation der Mortalitätsrate nach der HSCT mit der AKI 9 1.5 CKD nach der HSCT 10 1.6 Chronische Nierenfunktionsverschlechterung nach HSCT (delta eGFR 11 1.7 Komplikationen nach HSCT, vermutlich assoziiert mit Nierenschädigung 12 1.7.1 Engraftment-Syndrom 12 1.7.2 Sepsis 12 1.7.3 Venenverschlusskrankheit (VOD 13 1.7.4 Akute Graft versus host disease (aGVHD) 14 1.7.5 Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) 15 1.7.6 Chronische Graft versus host disease (cGVHD) 15 1.7.7 Calcineurininhibitor - vermittelte Nephrotoxitität 17 1.7.8 Antiinfektiva 18 1.8 Fragestellungen und Ziele 19 2 Patienten und Methoden 20 2.1 Studiendesign 20 2.2 Messparameter und Definitionen 21 2.3 Ethikvotum 24 2.4 Datenanalyse und Statistik 24 3 Ergebnisse 27 3.1 Patientenkollektiv 27 3.2 Inzidenz des akuten Nierenversagens nach der Stammzelltransplantation 32 3.3 Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz nach der Stammzelltransplantation 33 3.4 eGFR-Reduktion nach der HSCT 39 3.5 Inzidenz der Mortalität 40 3.6 Risikofaktoren für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT 42 3.7 Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD nach der HSCT 50 3.8 Risikofaktoren für delta eGFR innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT 58 3.9 Risikofaktoren für Mortalität 66 4 Diskussion 72 4.1 Inzidenz der AKI, der CKD und der Mortalität 72 4.2 Risikofaktoren für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT 74 4.3 Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD nach der HSCT 77 4.4 Risikofaktoren für eine eGFR–Verschlechterung ≥ 15 ml/min/1,73 m2 innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT 83 4.5 Risikofaktoren für Mortalität 85 4.6 Ausblick 88 5 Zusammenfassung 89 5.1 Zusammenfassung 89 5.2 Summary 92 6 Literaturverzeichnis 94 7 Abbildungsverzeichnis 113 8 Tabellenverzeichnis 113 9 Danksagung 116 10 Lebenslauf 117

In der vorangegangenen Publikation wurde die Korrelation mutmaßlicher Risikofaktoren frühzeitiger periprothetischer Frühinfektionen an der Uniklinik Leipzig über einen Dreijahreszeitraum, von 2012 bis 2014, retrospektiv ausgewertet.:1. Einleitung ................................................................................... 3 2. Definition ................................................................................... 4 3. Topographische Anatomie ......................................................... 5 4. Klassifikation .............................................................................. 7 5. Anamnese & Untersuchung ...................................................... 12 6. Diagnostik ................................................................................. 13 7. Therapiekonzepte ..................................................................... 16 8. Postoperatives Management ................................................... 19 9. Risiken und Komplikationen ..................................................... 21 10. Einflussfaktoren periprothetischer Infektionen 10.1. Zeitintervall bis zur Frakturversorgung ........................... 25 10.2. Tageszeitpunkt der operativen Versorgung .................... 28 10.3. Operationsdauer ............................................................. 30 11. Studienziel ................................................................................. 31 12. Publikation ................................................................................ 33 13. Zusammenfassung .................................................................... 41 14. Literaturverzeichnis .................................................................. 47 15. Abbildungsverzeichnis .............................................................. 54 16. Darstellung des eigenen Beitrags ............................................. 55 17. Selbstständigkeitserklärung ..................................................... 56 19. Danksagung .............................................................................. 57

Systemische Infektionen mit S. aureus (MSSA und MRSA) und Infektionen des Gefäßzugangs bei HD-Patienten sind eine der wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in dieser speziellen Population. Infektionsrisikos stellen die zunehmende Verwendung von Fremdkörpern, wie Katheter und Graft als Gefäßzugänge, sowie die intensivmedizinische Behandlung bei älteren und multimorbiden Patienten dar. Unter den bakteriell bedingten Infektionen bleiben Staphylokokken der am häufigsten nachgewiesene Stamm. Mit dem zunehmenden Gebrauch von Vancomycin zur Behandlung von MSSA-Infektionen hat das Vorkommen von MRSA zugenommen. Dies macht die Entwicklung von alternativen Antibiotikaregimen nötig, die eine Selektion von MRSA-Spezies verhindern. Unter dieser Überlegung wurde auf die Behandlung mit Vancomycin bei Zugangs-bezogenen Infektionen verzichtet. Es wurde im Jahr 2000 durch ein Standardregime bestehend aus Flucloxacillin und Rifampicin ersetzt. Mithilfe eines Screeningprogramms wurde nach MSSA- (n=88) und MRSA- (n=1) Kolonisationen gesucht. Dies gelang mit Hilfe von Querschnitts-Screenings und Indikations-Screeninguntersuchungen bei Aufnahme über den Zeitraum von 2000 bis 2010. Eine Besiedlung mit MRSA wurde bei nur einem Patienten während des 10-Jahres-Screenings registriert. Die gefundenen MSSA-Kolonisationen bei HD-Patienten beeinflussten die Morbidität und Mortalität nicht. Die Anzahl an HD-Patienten mit MSSA-Kolonisation nahm während des Beobachtungszeitraums von zehn Jahren ab Behandlungen mit dem Vancomycin-freien Regime waren generell erfolgreich und resultierten in einem Rückgang der klinischen und laborativen Infektionsmarker und/oder negativen Blutkulturen. Es konnte gezeigt werden, dass mit dem Gebrauch von vancomycinfreien Antibiotikaregimen ein erfolgreiches Management von Staphylokokkus-assoziierten Zugangsinfektionen bei HD-Patienten möglich ist.

Gibt es eine erhöhte Asthma-Mortalität Deutschlands im internationalen Vergleich? Im internationalen Vergleich der Asthmamortalitätsraten, die alle Altersgruppen berücksichtigen, ist Deutschland seit Ende der 60er Jahre führend. Im allgemeinen ist der Tod durch Asthma bronchiale eine relativ seltene Todesursache. In der Asthma-Poliklinik der Charité wurden zwischen den Jahren 1980 und 1999 nur 3 gesicherte und 7 wahrscheinliche Todesfälle durch Asthma bronchiale dokumentiert. Bezüglich der Asthmamortalitätsrate der 5-34jährigen verzeichnete Deutschland im weltweiten Vergleich durchschnittliche Werte. In der Altersgruppe der >60jährigen weist Deutschland eine zwischen drei- und sechsfach erhöhte Asthmamortalität gegenüber westlichen Vergleichsstaaten auf. Der Anteil der Asthmamortalität an der Gesamt-COPD-Mortalität Deutschlands ist überdurchschnittlich hoch. Hinsichtlich der Einflußfaktoren Prävalenz, Therapie, medizinische Versorgung und soziale Bevölkerungsungleichheiten gab es keinen Hinweis auf eine Ursache, die für das Vorliegen einer erhöhten wahren Asthmamortalität Deutschlands verantwortlich sein könnte. Es zeigte sich lediglich eine vergleichsweise geringfügig verstärkte Abneigung deutscher Ärzte bezüglich der Verordnung von Kortikosteroiden. Demgegenüber können insbesondere Fehldiagnosen auf Totenscheinen zu Verfälschungen von Asthmamortalitätsstatistiken führen. In 11 retrospektiven Untersuchungen zu Todesfällen im Zusammenhang mit Asthma bronchiale wurden bei ungefähr 40% falsche Todesursachen ermittelt. Waren bei den 70jährigen nur noch bei 50%. Deutsche Ärzte neigen überproportional häufig dazu, die Todesursache Asthma zu wählen. Zusammenfassend gibt es keinen Anhalt auf eine real vorliegende erhöhte Asthmamortalität Deutschlands. Alle Ergebnisse weisen auf eine Verfälschung der Asthmamortalitätsstatistiken durch unkorrekte Totenscheindiagnosen insbesondere bei Verstorbenen >60 Jahre hin. Zu epidemiologischen Zwecken sollten zukünftig nur noch die Asthmasterblichkeitsraten der 5-34jährigen gewählt werden. / Is there an increased german asthma mortality in the international comparison? Since the late 60's Germany has got the highest asthma mortality worldwide concerning all ages. Generally asthma as the cause of death is seldom. In the Asthma-Poliklinik of the Charité Berlin only 3 reliable and 7 probable asthma death were documented between 1980 and 1999. In difference to the asthma mortality of all ages german asthma mortality of the age 5-34 years is average. Concerning the age >60 years death of asthma in Germany are 3-6 times higher than in other western countries. The asthma-part of the german COPD-mortality is above the average. As to the most important influences on the true asthma mortality (prevalence, therapy, medical care and social inequalities) there is no indication of a cause of an increased german asthma mortality besides a slight aversion against corticosteroids of german physicians. Furtheron inaccuracies of death certification can lead to a falsification of asthma mortality statistics. There were 11 retrospective studies of death certificaion involving the word asthma showing in 40% wrong diagnosis of death. In the age 70 years only 50% were accurate. German physicians use the diagnosis asthma above-averaged. In conclusion there is no hint of a real increased german asthma mortality. All results point to a falsification of the international asthma mortality statistics as a consequence of inaccuracies in death certification especially in ages >60 years. For epidemiological purposes only asthma mortality rates of the ages 5-34 years should be used.

The protection of species is one major focus in conservation biology. The basis for any management concept is the knowledge of the species autecology. In my thesis, I studied the life-history traits and population dynamics of the endangered Lesser Spotted Woodpecker (Picoides minor) in Central Europe. Here, I combine a range of approaches, from empirical investigations of a Lesser Spotted Woodpecker population in the Taunus low mountain range in Germany, the analysis of empirical data and the development of an individual-based stochastic model simulating the population dynamics.<br><br> In the field studies I collected basic demographic data of reproductive success and mortality. Moreover, breeding biology and behaviour were investigated in detail. My results showed a significant decrease of the reproductive success with later timing of breeding, caused by deterioration in food supply. Moreover, mate fidelity was of benefit, since pairs composed of individuals that bred together the previous year started earlier with egg laying and obtained a higher reproductive success. Both sexes were involved in parental care, but the care was only shared equally during incubation and the early nestling stage. In the late nestling stage, parental care strategies differed between sexes: Females considerably decreased feeding rate with number of nestlings and even completely deserted small broods. Males fed their nestlings irrespective of brood size and compensated for the females absence. The organisation of parental care in the Lesser Spotted Woodpecker is discussed to provide the possibility for females to mate with two males with separate nests and indeed, polyandry was confirmed.<br><br> To investigate the influence of the observed flexibility in the social mating system on the population persistence, a stochastic individual-based model simulating the population dynamics of the Lesser Spotted Woodpecker was developed, based on empirical results. However, pre-breeding survival rates could not be obtained empirically and I present in this thesis a pattern-oriented modelling approach to estimate pre-breeding survival rates by comparing simulation results with empirical pattern of population structure and reproductive success on population level. Here, I estimated the pre-breeding survival for two Lesser Spotted Woodpecker populations on different latitudes to test the reliability of the results.<br><br> Finally, I used the same simulation model to investigate the effect of flexibility in the mating system on the persistence of the population. With increasing rate of polyandry in the population, the persistence increased and even low rates of polyandry had a strong influence. Even when presuming only a low polyandry rate and costs of polyandry in terms of higher mortality and lower reproductive success for the secondary male, the positive effect of polyandry on the persistence of the population was still strong.<br><br> This thesis greatly helped to increase the knowledge of the autecology of an endangered woodpecker species. Beyond the relevance for the species, I could demonstrate here that in general flexibility in mating systems are buffer mechanisms and reduce the impact of environmental and demographic noise. / Der Schutz von Arten ist eine der Hauptaufgaben des Naturschutzes. Für die Erstellung von Schutzkonzepten sind Informationen zur Autökologie der Zielart notwendige Voraussetzung. Der Kleinspecht (Picoides minor) ist in vielen Teilen seines Verbreitungsgebietes bestandsbedroht, das Wissen zur Biologie und Verhalten der Art ist jedoch lückenhaft. Ziel meiner Arbeit war es daher, demographische Parameter der Populationsdynamik des Kleinspechts zu erfassen, die als Grundlage für Populationsgefährdungsanalysen benötigt werden. Da Untersuchungen in Schweden eine gewisse Flexibilität im Paarungssystem des Kleinspechts zeigten, sollte darüber hinaus das Paarungssystem und sein Einfluss auf die Persistenz der Population untersucht werden.<br><br> Die Arbeit umfasste eine Reihe von methodischen Ansätzen, von empirischen Untersuchungen an einer Kleinspechtpopulation im hessischen Vordertaunus über die Aufbereitung von empirischen Daten bis hin zur Entwicklung und Auswertung eines stochastischen individuenbasierten Modells zur Simulation der Populationsdynamik.<br><br> Die Ergebnisse der empirischen Untersuchung zeigten eine Abnahme des Reproduktionserfolgs mit fortschreitendem Legebeginn. Die Zusammensetzung der Nestlingsnahrung ließ vermuten, dass dies durch eine Verschlechterung der Nahrungsversorgung begründet war. Paartreue war bei der Reproduktion von Vorteil, da Individuen, die schon im vorherigen Jahr zusammen gebrütet hatten, einen früheren Legebeginn und damit einen höheren Fortpflanzungserfolg aufwiesen als neu formierte Paare. Beide Geschlechter investierten in die Brutpflege, jedoch war die Aufteilung nur während der Bebrütung der Eier und in der ersten Hälfte der Nestlingsperiode gleichmäßig. In der späten Nestlingsperiode konnten geschlechtsspezifische Strategien im elterlichen Investment identifiziert werden: die Weibchen verringerten die Versorgungsrate in Abhängigkeit des Wertes der Brut - gemessen in der Zahl der Nestlinge - und gaben die Versorgung kleiner Bruten ganz auf. Die Männchen dagegen kompensierten dieses Verhalten, so dass auch von den Weibchen verlassene Bruten erfolgreich waren. Interessanterweise konnte mehrmals die Verpaarung von einem Weibchen mit zwei Männchen beobachtet werden. Das Auftreten dieses polyandrischen Paarungssystems wird in der Arbeit als Resultat der Aufteilung der Brutpflege diskutiert. <br><br> Die bestätigte Flexibilität im Paarungssystem könnte Einfluss auf die Persistenz der Population haben. Die Persistenz von Populationen kann jedoch nicht empirisch gemessen werden. Daher entwickelte ich ein individuen-basiertes stochastisches Modell zur Simulation der Populationsdynamik des Kleinspechts, dass auf den empirischen Daten basiert. Allerdings fehlten Überlebensraten der ausgeflogenen Jungvögel, die im Feld nicht ermittelt werden kann. Daher testete ich hier eine Methode, die durch den Vergleich von Simulationsergebnissen mit eigenen empirischen Daten zur Populationsstruktur und zum Reproduktionserfolg auf der Ebene der Gesamtpopulation die Überlebensrate der Jungvögel abschätzt. Die Überlebensraten wurde zusätzlich für eine Population des Kleinspechtes ermittelt, deren Datengrundlage aus Freilandstudien in Schweden stammten. Durch den Vergleich der Raten für die beiden Populationen konnte die Aussagefähigkeit des Modells und die Güte der Abschätzungen untersucht werden. Im letzten Teil meiner Arbeit nutzte ich das Modell schließlich, um die Auswirkungen des Paarungssystems auf die Überlebensfähigkeit der Population zu untersuchen. Im Modell konnte ein Weibchen polyandrisch sein, wenn es gute Brutbedingungen hatte und das Geschlechterverhältnis zum Männchen hin verschoben war. Zusätzlich variierte ich die Wahrscheinlichkeit, dass unter diesen Umständen Polyandrie auftritt. Im Model wurden 3 Szenarien getestet: (i) strenge Monogamie, (ii) gelegentliche Polyandrie und (iii) gelegentliche Polyandrie unter der Annahme von Kosten für das sekundäre Männchen in Form von höherer Mortalität und geringerem Reproduktionserfolg. Es zeigte sich, dass selbst sehr geringe Polyandrieraten und die Annahme von Kosten noch einen deutlichen positiven Einfluss auf die Persistenz der Population ausüben. Die Flexibilität im Paarungssystem dient damit als Puffermechanismus gegen demographisches Rauschen und Umweltrauschen. <br><br> Diese Arbeit trät dazu bei, die Autökologie des Kleinspechts besser zu verstehen und ist damit wichtige Grundlage für Schutzkonzepte in Mitteleuropa. Über die artspezifische Bedeutung hinaus, leistet die Arbeit einen Beitrag zur Untersuchung von Methoden zur Abschätzung fehlender demographischer Parameter sowie zur Identifizierung von Puffermechanismen. Eine wichtige Schlussfolgerung meiner Arbeit ist es, dass die Flexibilität artspezifischen Verhaltens in zukünftigen Populationsgefährdungsanalysen integriert werden sollte, um die Qualität von Prognosen zur Persistenz von Populationen zu verbessern.