Le paludisme, qui est la maladie à transmission vectorielle la plus répandue, provoque depuis quelques années de plus en plus d’épidémies liées à des anomalies climatiques. Dans de nombreux pays endémiques comme l’Ouganda, les changements climatiques représentent une préoccupation importante pour la santé publique. Des débats existent toutefois quant à l’évolution future du paludisme car la majorité des études de prédictions ne considèrent pas les effets de certains facteurs anthropiques qui influencent la transmission (ex. les interventions de contrôle antivectorielles). Ainsi, les objectifs de cette thèse étaient donc 1) d’estimer les associations entre le risque du paludisme, des variables de l’environnement (comme les précipitations, la température, l’humidité et la végétation) et les interventions antivectorielles (moustiquaires imprégnées d’insecticide longue durée, MILD, et pulvérisation intra-domiciliaire, PID) pour 2) prédire la distribution du paludisme selon des scénarios de climat futur. À cette fin, les associations ont été étudiées à partir (i) des données d’une cohorte d’enfants de trois sous régions d’Ouganda à partir de modèles mixtes linéaires généralisés basés sur une distribution log-binomiale; (ii) des données de surveillance passive du paludisme dans la population générale de six sous régions, à partir de modèles mixtes linéaires généralisés basés sur une distribution binomiale négative. Les associations étudiées au sein de la population générale ont ensuite été utilisées pour projeter le risque futur selon 14 simulations climatiques et deux scénarios d’émission de gaz à effet de serre (RCP4.5 et RCP8.5). Pour le premier objectif, les résultats de l’analyse des données de la cohorte infantile ont mis en évidence une variabilité sous régionale dans la forme (linéaire et non linéaire), la direction et l'ampleur des associations entre les variables de l’environnement et le risque de paludisme. L'ajustement du modèle de régression pour la PID a modifié l'ampleur et/ou la direction des associations environnement-paludisme, suggérant un effet d'interaction. À partir des données de la population générale, l’analyse groupée des six sous régions a montré que les interventions réduisaient le risque de paludisme d'environ 35 % avec les MILD et de 63 % avec la PID; des interactions significatives ont été observées entre certaines variables environnementales et les interventions de lutte antivectorielle. À l’échelle sous régionale, une variabilité de la forme des relations environnement-paludisme (linéarité, non linéarité, direction) et de l'influence des interventions a aussi été observée. Les prédictions du risque de paludisme avec les changements climatiques suggèrent des tendances à la hausse des cas de paludisme en absence d’interventions à l’horizon 2050, bien qu’une grande variabilité dans les prédictions existent selon le modèle de climat considéré (médianes et min-max de la période historique vs RCP 4.5 : 16 785, 9 902 - 74 382 vs 21 289, 11 796 - 70 606). En considérant l’effet des interventions, une réduction du nombre de cas annuels médian de 35%, 63% et à 76% est prédite avec les MILD seules, la PID seule et la combinaison de MILD et PID, respectivement. Cette thèse a donc permis de clarifier l’influence des MILD et de la PID sur les relations entre variables de l’environnement et le paludisme et de démontrer l’importance de considérer les mesures de contrôle antivectorielle dans les analyses du risque épidémiologique de paludisme et dans les prédictions du risque avec les changements climatiques. / Malaria, which is the most widespread vector-borne disease, has in recent years caused more and more epidemics linked to climatic anomalies. In several malaria endemic countries such as Uganda, climate change is a major public health concern. Debates exist, however, about the future evolution of malaria in relation to climate as the majority of prediction studies do not consider the effects of certain anthropogenic factors that influence transmission (e.g. vector control interventions). Therefore, the objectives of this thesis were 1) to estimate the associations between malaria risk, environmental variables (such as precipitation, temperature, humidity which are related to climate and vegetation) and vector interventions (long-lasting insecticide-treated bed nets - LLINs, and indoor residential spraying - IRS), and to 2) predict malaria distribution under future climate scenarios. The associations were studied with (i) data from a cohort of children from three sub-regions of Uganda using generalized linear mixed models based on a log-binomial distribution; (ii) data from passive surveillance of malaria in the general population of six sub-regions, using generalized linear mixed models based on a negative binomial distribution. The associations studied in the general population were then used to predict future risk under 14 climate simulations and two greenhouse gas emission scenarios (RCP4.5 and RCP8.5). For the first objective, the results of the analysis of the infant cohort data highlighted a sub-regional variability in the form (linear and nonlinear), the direction and the magnitude of the associations between the environmental variables. and the risk of malaria. Adjusting the regression model for IRS changed the magnitude and/or direction of environment-malaria associations, suggesting an interaction effect. Using data from the general population, the pooled analysis of the six sub-regions showed that the interventions reduced malaria risk by approximately 35% with LLINs and by 63% with IRS; significant interactions were observed between some environmental variables and vector control interventions. At the sub-regional scale, variability in the form of environment-malaria relationships (linearity, non-linearity, direction) and in the influence of interventions was also observed. Predictions of malaria risk with climate change suggest upward trends in malaria cases in the absence of interventions by 2050, although great variability in the predictions exists depending on the climate model considered (medians and min-max of the historical period vs RCP 4.5: 16,785, 9,902 - 74,382 vs 21,289, 11,796 - 70,606). Considering the effect of interventions, a reduction in the median number of annual cases of 35%, 63% and 76% is predicted for LLINs alone, IRS alone and the combination of LLINs and IRS, respectively. This thesis examined the influence of LLINs and IRS on the relationships between environmental variables and malaria and demonstrates the importance of considering vector control measures in analyzes of the epidemiological risk of malaria and in its prediction with climate change.

Le paludisme est l’une des maladies infectieuses la plus fréquente au monde avec 40% de la population mondiale exposée. En dépit des stratégies actuelles de lutte notamment la prise en charge rapide des cas, l’utilisation de matériaux imprégnés et la pulvérisation intra domiciliaire d’insecticide, le paludisme reste une des premières causes de morbidité et de mortalité notamment en Afrique subsaharienne. Cette partie du monde totalise à elle seule plus de 90% des cas de décès par paludisme dont 88% chez les enfants de moins de moins de 5 ans. En absence de vaccin utilisable en santé publique, il y a donc un besoin urgent de trouver une stratégie efficiente et simple de contrôle du paludisme. Le traitement préventif intermittent (TPI) définie comme l’administration d’un antipaludique à dose curative à des intervalles de temps prédéfinis réduit l’incidence du paludisme et apparaît aujourd’hui comme une des stratégies les plus prometteuses. Cette stratégie couplée au Programme Elargi de Vaccination (PEV) chez les enfants de moins de 1 an réduit l’incidence du paludisme de 30%. Des résultats plus importants sont obtenus chez les enfants de 0 à 5 ans voire de 0 à 10 ans lorsque la stratégie est appliquée en ciblant la saison de transmission. Nos travaux de recherche au Mali ont porté sur :- l’impact de la mise en œuvre du TPI couplé à la vaccination du PEV (TPin) sur i) la résistance P. falciparum à la Sulfadoxine pyrimethamine (SP), ii) la couverture des vaccins du PEV, iii) le taux de mortalité des enfants âgés de 4 à 18 mois.- l’efficacité du TPI chez les enfants ciblant la saison de transmission (TPIe) dans un contexte de faible et de forte couverture en des Moustiquaires Imprégnés d’Insecticides (MII). Nos résultats ont montré qu’après une année de mise en œuvre à l’échelle du district sanitaire, le TPIn a entrainé une augmentation de la couverture des vaccins du PEV. Cette couverture était de 53% en zone de non-intervention contre 69.5% en zone d’intervention (p<0.01). Il y a eu une réduction de la mortalité globale de 27% (RR= 0,73, IC95% : 0,55-0,97, p=0,029) chez les enfants âgés de 4 à 18 mois. Les fréquences des marqueurs moléculaires de la résistance de P. falciparum à SP en début et en fin la mise en œuvre et entre la zone d’intervention et la zone de non –intervention après une année de mise en œuvre étaient similaires. Deux doses de SP données en TPI à 8 semaines d’ intervalle durant la saison de transmission réduit le taux d’incidence du paludisme pendant la saison de transmission de 69,4% chez les enfants de moins de 5 ans et de 63,4% chez les enfants de 5-10 ans dans un contexte de très faible utilisation de MII (<5%). Dans une autre étude que nous avons menée, le TPI avec SP + Amodiaquine (AQ) donné en 3 occasions à un mois d’ intervalle pendant la saison de transmission a réduit le taux d’ incidence du paludisme clinique non compliqué de 82% (IC à 95%: 78%– 85%; P<0.001) et les formes graves de paludisme de 87% (IC à 95% 42% – 99%, P=0.001) chez les enfants âgés de 3 à 59 mois en dépit un taux d’utilisation des MII de plus de 99%. Nous n’avons pas documenté d’événement indésirable grave lié à l’utilisation de la SP ou de la SP + AQ en TPI durant ces deux études. Nos résultats étayent la recommandation du TPI, ciblant la saison de transmission ou couplée au PEV, pour la lutte antipaludique chez les enfants. / Malaria is one of the most common infectious diseases in the world and 40% of the world population is exposed to malaria. Despite the current control strategies such as rapid diagnosis and treatment of disease cases, use of insecticide impregnated materials and indoor residuals spraying with insecticides, malaria remained a main cause of morbidity and mortality particularly in sub Saharan Africa. More than 90% of the deaths due to malaria occurred in this region and 88% of these deaths occurred in children aged less than 5 years of age. In absence of vaccine that can be used in public health, there is an urgent need for a simple and efficient control strategy. Malaria intermittent preventive treatment (IPT) defined as the administration of curative dose of anti-malarial drug at predefined time intervals, appears as one of the most promising strategies. Given through the Expanded Program of Immunization (EPI), the strategy reduced the incidence of malaria by 30%. More drastic reductions were obtained in children aged 0-5 years and even 0-10 years when the malaria transmission season was targeted for the administration of the strategy. Our research work in Mali has assessed the following:- The impact of implementation of IPT administrated through EPI (IPTi) on: i) the resistance of P. falciparum to Sulfadoxine pyrimethamine (SP); ii) EPI vaccine coverage, and iii) mortality of children of 4-18 months of age. - The efficacy of IPT in children targeting the malaria transmission season (IPTe) in a context of low and high coverage of insecticide impregnated nets (ITN).We have found that the implementation of IPTi at the district level has resulted in an augmentation of the EPI vaccine coverage. The EPI vaccine coverage was 53% in the non-intervention zone compared to 69.5% in the intervention zone (p<0,01). There was a reduction in all cause mortality of 27% (RR= 0.73, 95% CI : 0.55-0.97, p=0.029) in children aged 4-18 months. The frequencies of molecular markers of the resistance of P. falciparum to SP were similar at the beginning and the end of the one year implementation period and between the intervention and non-intervention zones.Two doses of SP given at 8 weeks interval during the transmission season, reduced the incidence of malaria episodes during the transmission season by 69.4% in children aged less than 5 years and by 63.4% in children aged 5-10 years in a context of very low ITN use (<5%). In another study that we have conducted, IPT with SP + Amodiaquine (AQ) given at three occasions at one month interval during the transmission season reduced the incidence rate of clinical malaria by 82% (95% CI: 78%– 85%; P<0.001), and the incidence of severe and complicated malaria by 87% (95% IC 42% – 99%, P=0.001) in children aged 3 to 59 months of age despite an ITN use of greater than 99%.There was no serious adverse event related to the use of SP or SP+AQ in IPT during the two studies. Our results support the recommendation of IPT targeting the transmission season and IPT given through the EPI for malaria control in children.