L'objectif de mon travail a été d'étudier les bases génétiques de deux maladies du mouvement, les mouvements miroirs congénitaux (CMM) et les dyskinésies paroxystiques kinésigéniques (PKD). Nous avons tout d'abord mis en évidence le deuxième gène impliqué dans les CMM, RAD51, et commencé à explorer quelques hypothèses physiopathologiques. Nous avons ensuite recueilli les ADN de 26 cas index de CMM isolés, et montré que près de 50% d'entre eux avaient un variant possiblement pathogène dans RAD51 ou dans le premier gène de CMM décrit, DCC. Nous avons ensuite écarté l'implication d'un troisième gène possiblement causal, DNAL4, dans 17 cas index. Enfin, nous avons collaboré avec une équipe néo-zélandaise et mis en évidence par séquençage de l'exome un nouveau gène, NTN1, codant pour le ligand de DCC, dans deux familles et un cas sporadique. En ce qui concerne les PKD, nous avons analysé le premier gène impliqué dans cette pathologie, PRRT2, dans une cohorte de 42 cas index. Nous avons ainsi montré que PRRT2 est un gène majeur de PKD dans la population européenne, impliqué dans 65% des cas typiques. Nous avons ensuite contribué à mettre en évidence l'implication de PRRT2 dans la migraine hémiplégique, et effectué une revue de la littérature montrant que les mutations de PRRT2 peuvent être responsables de phénotypes multiples de mouvements anormaux paroxystiques. Nous avons ensuite réalisé un séquençage d'exomes chez une famille et 10 trios, malheureusement sans résultat probant. Enfin, chez deux patients avec PKD atypiques, nous avons mis en évidence des mutations du gène ADCY5, récemment impliqué dans des formes complexes de dyskinésies paroxystiques. / The objective of my work was to study the genetic bases of two movement disorders, congenital mirror movements (CMM) and paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD). First we uncovered the second gene implicated in CMM, RAD51, and started to explore pathophysiological hypotheses. Then we collected DNA of 26 index cases of isolated CMM, and showed that almost 50% of them had a possibly pathogenic variant in RAD51 or in the first described gene of CMM, DCC. We subsequently ruled out the implication of a possible third gene, DNAL4, in 17 cases. Finally, we collaborated with a team from New Zealand to implicate a novel gene, NTN1, coding for the ligand of DCC, in two families and one sporadic case. Concerning PKD, we analyzed the first causative gene described, PRRT2, in a cohort of 42 index cases. We showed that PRRT2 is a major gene of PKD in the European population, involved in 65% of typical cases. We then contributed to show the implication of PRRT2 mutations in hemiplegic migraine, and conducted a review of the literature concluding that PRRT2 mutations can induce multiple types of paroxysmal disorders. We sequenced the exomes of one family and 10 trios negative for PRRT2, but were unable to uncover another causative gene. Finally, in two patients with atypical PKD, we found mutations in ADCY5, a gene recently implicated in complex forms of paroxysmal dyskinesia.

L'évolution des connaissances dans le domaine de la neurochirurgie fonctionnelle, la neuroradiologie et les études de traçage neuronal par virus neurotropes ont permis d'étudier les circuits sous-tendant l'expression clinique de plusieurs syndromes neurologiques. La stimulation cérébrale profonde (SCP) du globus pallidus interne (GPi) est une thérapie validée dans les syndromes dystono-dyskinétiques (SDD) isolés. L'extension des indications vers des SDD secondaires ou hérédo-dégénératifs nous confronte à la nécessité d'améliorer notre compréhension des mécanismes de réorganisation fonctionnelle du circuit moteur et de l'intégrité résiduelle des connexions anatomiques. L'efficacité de la SCP dans les SDD complexes est déterminée par la préservation relative de la voie pyramidale, les interactions du circuit cortico-striato-pallido-thalamique et cérébello-thalamo-cortical et la réorganisation du réseau moteur au niveau cortical. Ce travail de thèse a essayé d’évaluer différentes composantes du réseau moteur in vivo chez l’homme à travers de l’étude de trois pathologies du mouvement associées à un SDD complexe. L’application de la SCP à la maladie de Huntington (MH) est un modèle d'étude du réseau moteur dans le contexte d’un SDD associé à une dégénérescence des neurones striato-pallidaux. Nous avons fait une étude prospective pour évaluer l'efficacité à long terme de la SCP du GPi sur les symptômes moteurs de la MH. Sept patients ayant une chorée sévère réfractaire au traitement pharmacologique ont été inclus dans l'étude. Nous avons observé une réduction significative de la chorée chez tous les patients avec un effet maintenu dans le temps (suivi médian de 3 ans). La bradykinésie et la dystonie ont montré une tendance (non significative) à une aggravation progressive. L'analyse anatomo-fonctionnelle du réseau moteur résiduel sous-tendant un SDD secondaire (dû à une lésion cérébrale acquise) a été abordée par deux techniques de neuroimagerie avancée. La réorganisation du circuit moteur dans le cadre d’une hémidystonie a été évaluée par IRM fonctionnelle. Les objectifs principaux ont été: 1) l’évaluation des régions activées par l'exécution d’une tâche motrice chez un groupe de patients hémidystoniques par rapport à un groupe de sujets témoins; 2) l’identification des profils d'activation selon le phénotype clinique (hypo/hyperkinétique) ou radiologique (lésion localisée en amont ou en aval du GPi) (des critères qui orientent l’éligibilité pour la SCP pallidale). Les études individuelles des patients ont montré des profils d'activation hétérogènes avec une activation bilatérale possible malgré le caractère unilatéral des lésions. En comparaison avec les sujets témoins, les patients ont présenté une réduction de l'activation au niveau thalamique, pallidal et temporal médial du côté ipsilatéral à la lésion. Les patients atteints d'une hémidystonie hypokinétique ont montré un profil d'activation bi-hémisphérique, désorganisé, ce qui pourrait expliquer le manque de réponse à la SCP observée dans cette présentation clinique. L'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) a été appliquée à l'étude de la distribution topographique et la gravité des lésions de la substance blanche d'un groupe de patients atteints d'un SDD secondaire à une encéphalopathie anoxique néonatale par rapport à un groupe témoin. L'étude TBSS (tract based spatial statistics) a identifié la présence d'anomalies diffuses de la microstructure de la substance blanche (diminution de la fraction d’anisotropie (FA)) chez les patients. La technique de tractographie probabiliste a été utilisée pour reconstruire les faisceaux corticospinaux (CS) et thalamocorticaux (TC) (les voies efférentes du circuit moteur) et pour obtenir des paramètres quantitatifs DTI moyens pour chaque faisceau. La FA moyenne des faisceaux TC est diminuée chez les patients. Nous avons étudié la corrélation entre les paramètres cliniques et neurophysiologiques et les paramètres DTI du groupe de patients. / Advances in the field of functional neurosurgery, neuroradiology and virus neuronal tracing studies have enabled to deepen our knowledge of the circuits underlying the clinical expression of several neurologic syndromes. Globus pallidus internus (GPi) deep brain stimulation (DBS) is a validated technique for the treatment of isolated (primary) dystonia-dyskinesia syndromes (DDS). Broadening indications for DBS therapy to complex DDS (secondary and heredodegenerative disorders) require further understanding of motor circuit functional reorganization mechanisms and residual anatomic connections integrity. The efficacy of neuromodulation in these complex dystonia syndromes is determined by the relative preservation of pyramidal pathway, the interactions between cortico-striato-pallido-thalamic and cerebello-thalamo-cortical circuits and motor network reorganization at the cortical level. This thesis has tried to evaluate the different components of human motor network in vivo through the study of three different movement disorders associated with complex dystonia. The application of DBS to Huntington’s disease (HD) is a model for the study of the motor network in the context of this heredodegenerative DDS associated with striatal neuron degeneration in the cortico-striato-pallido-thalamic loop. We have conducted a prospective study to evaluate long-term motor outcome of GPi DBS in HD. Seven patients with severe chorea refractory to medical treatment were included in the study. Significant and sustained reduction of chorea was observed for all patients until last follow-up visit (median follow-up was 3 years). Bradykinesia and dystonia showed a non-significant trend towards progressive worsening. Anatomic and functional assessment of the motor circuit following brain injury (secondary DDS) has been approached by two different advanced neuroimaging techniques. We have studied motor circuit reorganization underlying hemidystonia in functional magnetic resonance imaging (fMRI). The main objectives of this study were: 1) to evaluate activation regions associated with motor task execution in a group of hemidystonic patients compared with another group of healthy control subjects; 2) to identify activation patterns related to clinical (hypo or hyperkinetic) or radiological (prepallidal or postpallidal) phenotypes (following clinical criteria relevant for DBS therapy eligibility). Activation patterns associated with motor-task execution were heterogeneous in single-subject studies. Despite the unilateral distribution of lesions leading to dystonia, bilateral activation was found in several subjects. Compared with healthy control group, hemidystonic patients showed reduced brain activation in ipsilesional thalamus, globus pallidus and medial temporal areas. Hypokinetic hemidystonic subgroup showed widespread bilateral overactivity involving both hemispheres. Poor clinical outcome associated with this clinical presentation could be explained by DBS therapy inability to modulate a highly disorganized network. Diffusion tensor imaging (DTI) has been applied to the study of the topographic distribution and severity of white matter lesions in a group of patients with a DDS secondary to neonatal anoxic encephalopathy in comparison with a healthy control group. TBSS (tract based spatial statistics) found widespread areas of abnormal white matter microstructure (decreased fractional anisotropy (FA)) in the corpus callosum, corona radiata and posterior limb of the internal capsule in the group of patients. After running probabilistic tractography to reconstruct corticospinal and thalamocortical tracts (motor circuit output pathways), mean quantitative tract-derived DTI parameters were calculated for each single tract. This study found decreased mean FA in thalamocortical tracts in the group of patients as compared to healthy controls. Clinical scores and neurophysiological measures were also analyzed and correlated with DTI parameters.