Les mécanismes précis à l’origine de la dépression ne sont pas encore élucidés. L’avènement des techniques de neuro-imagerie fonctionnelle telle que l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) fournit un outil puissant permettant non seulement de définir les circuits neurobiologiques perturbés dans la dépression, mais aussi de mieux comprendre la contribution de chaque région. Les objectifs de ce travail ont consisté à mettre en évidence : (i) les clusters neuronaux impliqués dans l’évaluation hédonique d’un odorat, (ii) les anomalies cérébrales fonctionnelles sous-tendant les déficits olfactifs dans l’épisode de dépression caractérisée (EDC) et (iii) les modulations de ces anomalies suite à un traitement d’antidépresseur. Trente-huit patients dépressifs et trente sujets sains ont été sélectionnés pour réaliser un examen de fMRI comprenant trois tâches olfactives, les trois odeurs sont la menthe crépue (odeur agréable), bois de santal (odeur neutre) et le lie de vin (odeur désagréable). D’après notre étude nous avons conclu que les patients déprimés présentent des anomalies de fonctionnement dans le thalamus qui peut être considéré un marqueur efficace pour le pronostic de la dépression. De plus, la fMRI constitue un bon outil pour juger de l’efficacité du traitement antidépresseur. / The precise mechanisms at the origin of the depression are not yet elucidated. The advent of functional neuroimaging techniques such as functional magnetic resonance imaging (fMRI) has provided a powerful tool not only for defining the neurobiological circuits disturbed in depression, but also for better understanding the contribution of each region. The objectives of this work were to highlight: (i) the clusters involved in the hedonic evaluation of the smell (ii) the functional brain abnormalities underlying the olfactory deficits in the major depressive episode (MDE) and (iii) the modulations of these abnormalities following antidepressant treatment. Thirty-eight depressive patients and thirty healthy subjects were selected to perform a fMRI examination with three tasks: recognizing three smells which are the spearmint, sandalwood and wine lees. Based on our study, we can conclude that depressed patients have functional abnormalities in the thalamus, this region may be considered as a good marker for the prognosis of depression. In addition, fMRI could be a good tool to evaluate the treatment performance of antidepressant treatment.

Au décours d’un AVC, près de 50% des patients vont développer un trouble de la cognition dans les six premiers mois suivant l’accident. Ces déficits ont la particularité de pouvoir être de natures différentes, en touchant plusieurs domaines cognitifs distincts, parfois simultanément. A l’aide de batteries de tests neuropsychologiques dédiés, ces altérations cognitives ont pu être largement décrites et caractérisées. En revanche, les mécanismes sous-jacents l’apparition de ces troubles sont encore mal compris.Grâce aux possibilités d’analyse structurelle et fonctionnelle du cerveau, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique de plus en plus utilisée pour identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques des maladies neurodégénératives. L’objectif principal de de travail de thèse était de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’apparition de troubles cognitifs post-AVC à l’aide de méthodologies avancées en IRM.La première étude est une étude transversale comportant un versant pré-clinique chez des rats ischémiés et un versant clinique chez des patients victimes d’un AVC. Chez l’Homme, les résultats ont montré des anomalies morphologiques de l’hippocampe ainsi que des anomalies structurelles du cortex entorhinal chez les patients présentant un déficit cognitif 6 mois après AVC. Chez le rongeur, l’imagerie a montré des déformations des contours de l’hippocampe chez les rats ischémiés présentant des anomalies cognitives 6 mois après occlusion de l’artère cérébrale moyenne.Nous avons ensuite analysé les anomalies de connectivité fonctionnelle spécifiques aux troubles cognitifs survenant dans les 6 mois après un AVC chez l’Homme car certains travaux ont démontré l’importance des anomalies de communication fonctionnelle dans l’apparition des troubles cognitifs post-AVC. Nous avons ainsi identifié un réseau fonctionnel spécifique organisé autour du lobe frontal supérieur et temporal. De plus, chaque fonction cognitive était associée à un motif spécifique de connexions fonctionnelles altérées.Enfin, à l’aide d’algorithmes d’apprentissage machine, nous avons montré que ce réseau fonctionnel impliqué dans la génèse des troubles cognitifs post-AVC était un excellent marqueur prédictif des altérations cognitives chez l’Homme 3 ans après l’AVC.Ainsi, les mesures morphométriques du lobe temporal médian et de connectivité fonctionnelle globale apparaissent comme des marqueurs IRM complémentaires dans la caractérisation des troubles cognitifs post-AVC. L’ensemble de ces résultats suggèrent ainsi que des mécanismes physiopathologiques spécifiques seraient impliqués dans la survenue de des troubles cognitifs, permettant d’envisager dans l’avenir des prises en charge personnalisées pour les fonctions cognitives des patients victimes d’AVC. / After a stroke, nearly 50% of the patients are prompt to develop cognitive disorders in the first 6 months. These deficits can be various, affecting distinct cognitive functions and sometimes simultaneously. Using specific cognitive battery, these disorders can be well described and characterized. However, the mechanisms leading to the development of these cognitive impairments are poorly understood.In that sense, magnetic resonance imaging offers many possibilities for the detection of occurring cognitive disorders after a stroke. The aim of this study of to better define imaging markers that could help to better understand the physiopathology and potentially, using advances methods, predict the long-term outcome of stroke patients.First, a translational study highlighted morphological deformations of hippocampus and structural changes of entorhinal cortex in patients with a cognitive disorder 6 month after stroke compared to patients without. These alterations have also been found in a rat model of ischemia, that presented deformations of hippocampus 6 months after the ischemia compared to control animals.Second, many imaging studies reported that the post-stroke cognitive disorders could be more associated with spread dysfunctions rather than focal alteration at the lesion site. In that sense, we analyzed the functional alterations that could exist in patients with a cognitive disorder 6 months post-stroke compared to patients without. We then identified a functional network that seemed to be organized around regions in superior frontal and temporal lobes. Moreover, each cognitive function presented specific pattern of correlated connections in this network.Lastly, using machine learning algorithms, we showed that this identified functional network 6 months post-stroke can predict the diagnosis of cognitive impairment 30 months later, and also predict alterations of specific cognitive domains at the same time.Then, morphological measures of the medial temporal lobe and the global functional connectivity analyses appeared to be complementary MRI markers for the characterization of patients developing a cognitive disorder after stroke. All these results suggest then that specific physiopathological mechanisms could be involved in the appearance of post-stroke cognitive disorders, permitting to imagine potential new personalized care of post-stroke cognitive disorders.

Le lactate est considéré comme un métabolite déchet depuis de très nombreuses années. Cependant, cette vision semble revisitée depuis quelques temps, avec l'apparition de la notion de glycolyse aérobie et de navettes lactate dans différents types cellulaires (muscle, cerveau et sperme). Concernant le cerveau, des études in vitro, ex vivo et in vivo réalisées ces 20 dernières années ont montré, d'une part, que les astrocytes produisent du lactate et d’autre part que le lactate pouvait être un substrat énergétique pour le système nerveux central (SNC), et plus particulièrement les neurones. Cette notion de navette lactate entre astrocyte et neurone a été proposée pour la première fois en 1994 par Pellerin et Magistretti (ANLS, pour astrocyte-neuron lactate shuttle). Malgré de nombreuses recherches depuis, l'existence d'un transfert net de lactate entre les astrocytes et les neurones n'a toujours pas pu être démontrée in vivo. Dans cet optique, la visualisation de la production de lactate in vivo dans le cerveau activé est essentielle. Le rôle des transporteurs au lactate, MCTs (Monocarboxylate Transporters), dans la détection de ce signal est également un point capital. L’objectif de cette thèse a été de développer la spectroscopie de RMN in vivo localisée dans le cortex somato-sensoriel du rat en condition d’activation cérébrale. Dans un premier temps, un travail de développement a été effectué afin de mettre au point le protocole de stimulation neuronale et d’obtenir un rapport signal sur bruit suffisant pour pouvoir quantifier de façon fiable le lactate. Une fois le protocole établi sur des rats contrôles, l’étude a été réalisée sur des rats modifiés génétiquement et réprimés pour le MCT, soit neuronal, soit astrocytaire. Le but était de déterminer si ce partenaire clef de l’ANLS avait une influence sur les fluctuations de lactate lors de l'activation cérébrale. En plus de la spectroscopie proton in vivo et de l’IRM fonctionnelle, des études de RMN du carbone-13 ont été réalisées ex vivo. Le résultat majeur de cette thèse montre qu’en l’absence du transporteur de lactate neuronal, non seulement on perd l’augmentation de lactate lors de la stimulation cérébrale mais on perd également le signal BOLD sur l’IRMf. Ce résultat suggère, et ce pour la première fois, que l’activité neuronale est fortement dépendante du transporteur au lactate. / Lactate has been considered as a waste metabolite for many years. However, this vision has been reconsidered recently, with the appearance of the notion of aerobic glycolysis and lactate shuttles in different cell types (muscle, brain, and sperm). Concerning the brain, in vitro, ex vivo and in vivo studies carried out over the last 20 years have shown, on the one hand, that astrocytes produce lactate and, on the other hand, that lactate can be an energetic substrate for the central nervous system (CNS), and more particularly neurons. This lactate shuttle between astrocyte and neuron was first proposed in 1994 by Pellerin and Magistretti (called ANLS, for astrocyte-neuron lactate shuttle). Despite many studies since then, the existence of a net transfer of lactate between astrocytes and neurons has still not been demonstrated in vivo. In this regard, visualization of lactate production in vivo in the activated brain is essential. The role of lactate transporters, MCTs (Monocarboxylate Transporters), in detecting this signal is also a key issue. The objective of this thesis was to develop in vivo NMR spectroscopy located in the somato-sensory cortex of rats under brain activation conditions. First, experiments were carried out to develop the neural stimulation protocol and to obtain a sufficient signal-to-noise ratio to be able to quantify lactate. Once the protocol was established on control rats, the study was performed on genetically modified rats and down-regulated for MCT, either neuronal or astrocytic. The aim was to determine whether this key partner of the ANLS has an influence on lactate fluctuations during brain activation. In addition to in vivo proton spectroscopy and functional MRI, carbon-13 NMR studies were performed ex vivo. The major result of this thesis shows that in the absence of the neuronal lactate transporter, not only is the increase in lactate lost during brain stimulation but the BOLD signal on the fMRI is also lost. This result suggests, for the first time, that neural activity is highly dependent on the lactate transporter.

La cécité précoce induit des modifications majeures dans l’architecture fonctionnelle du cerveau. Les lobes occipitaux ne traitent plus l’information visuelle mais vont désormais traiter les signaux auditifs et tactiles et participer à des fonctions cognitives telles que le langage et la mémoire. Cette nouvelle organisation fonctionnelle nous permet de mieux comprendre l’influence de l’expérience sensorielle sur le développement cérébral. Nous avons étudié cette réorganisation et certains de ses possibles déterminants. Tout d’abord, nous avons utilisé l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour identifier les régions du cortex visuel activées par différentes fonctions cognitives. Nous avons également montré que chacune de ces régions est fonctionnellement connectée au réseau cérébral qui sous-tend la fonction correspondante chez les sujets sains. Puis, nous avons réalisé une étude de la connectivité fonctionnelle chez des nouveau-nés, qui suggère que la connectivité innée du cortex visuel guide la réorganisation observée chez les aveugles. Ensuite, grâce à la magnétoencéphalographie (MEG), nous avons étudié la réorganisation de la représentation cérébrale du sens des mots. Chez les aveugles, l’accès au sens des mots a le même décours temporel que chez les sujets voyants, mais il recrute le cortex occipital en sus des régions habituelles. Enfin, nous avons observé une variabilité individuelle plus importante chez les aveugles dans l’organisation cérébrale du système sémantique. Nos résultats contribuent ainsi à la compréhension de la réorganisation cérébrale dans la cécité, et plus généralement du rôle de l’expérience perceptive dans le développement. / Blindness early in life leads to major changes in the functional architecture of the brain. The occipital lobes, no longer processing visual information, turn to processing auditory and tactile input and high-order cognitive functions such as language and memory. This functional reorganization offers a window into the influence of experience on brain development in humans. We studied the outcomes of this reorganization and its potential precursors. First, we used functional magnetic resonance imaging (fMRI) in order to delineate regions in the visual cortex according to their sensitivity to high-order cognitive functions. Then, using functional connectivity, we demonstrated distinct connections from those regions to the rest of the brain. Crucially, we found a functional correspondence between the visual regions and their connected brain networks. Then, using functional connectivity in neonates, we provided preliminary evidence in support of the proposition that innate connectivity biases underlie functional reorganization. Second, we focused on language, one of the reorganized functions in blindness, and used magnetoencephalography (MEG) to investigate verbal semantic processing. We found temporally equivalent but spatially different activation across the blind and the sighted. In the blind, the occipital cortex had a unique contribution to semantic category discrimination. However, the cerebral implementation of semantic categories was more variable in the blind than in the sighted. Our results advance the knowledge about brain.

L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est une modalité récente permettant de mesurer in vivo l'activité neuronale chez le sujet sain ou le patient et d'étudier le lien entre la structure et la fonction cérébrale. Nous nous sommes intéressés à l'utilisation de l'information de l'anatomie cérébrale pour l'analyse des données fonctionnelles. Ainsi, nous avons reconsidéré l'analyse classique typiquement réalisée voxel par voxel avec lissage spatial pour proposer un modèle de représentation des données reposant sur une parcellisation anatomo-fonctionnelle du cortex. Cette représentation permet de réduire la dimension des données en un nombre restreint d'éléments pertinents du point de vue des neurosciences. Nous présentons des exemples d'utilisation de cette approche de parcellisation fondée sur l'anatomie seulement dans un premier temps. Une étude de détection d'activations par modèle linéaire met en évidence une sensibilité accrue comparée à une approche voxel par voxel. Nous présentons également deux autres applications utilisant des parcellisations, concernant la sélection de modèle régional et les études de connectivité fonctionnelle. Cette description permet en outre de proposer une solution au problème de l'analyse d'un groupe de sujets qui peuvent présenter une forte variabilité anatomique et fonctionnelle. Pour s'affranchir du délicat problème de mise en correspondance des différents sujets, nous avons présenté une parcellisation regroupant entre les sujets les régions homogènes du point de vue à la fois anatomique et fonctionnel. L'application de cette méthode sur un protocole fonctionnel montre sa robustesse pour les analyses multi-sujets.

La mémoire de travail (MT) est un ensemble de processus cognitifs permettant la mise en représentation mentale d'informations et leur utilisation pour agir. Elle permet l'émergence de fonctions élaborées telles que le raisonnement ou la planification. La MT repose, entre autres, sur les propriétés du cortex préfrontal latéral (CPFL). Les théories actuelles proposent une division de cette structure en différentes régions fonctionnelles, spécifiques soit des informations à traiter (domaine visuel ou verbal) soit du traitement à effectuer (maintien en mémoire, manipulation, action). Ainsi notre objectif est de préciser dans quels processus de MT le CPFL est spécifiquement impliqué et quel est le principe d'organisation fonctionnelle de cette région. Les travaux de cette thèse s'appuient sur une approche multimodale combinant études lésionnelles modernes et IRM fonctionnelle. Les résultats montrent que le CPFL est impliqué dans la manipulation des informations et leur utilisation pour l'action, et que pour cela il est organisé en régions spécialisées pour un domaine d'information et d'autres qui ne le sont pas.Ces résultats posent la question de la connectivité entre ces régions et de son lien avec les fonctions cognitives élaborées.

Décider, c'est sélectionner une alternative parmi l'ensemble des options possibles en accord avec nos buts. Les décisions perceptuelles, correspondant à la sélection d'une action sur la base d'une perception, résultent de l'accumulation progressive d'information sensorielle jusqu'à un seuil de décision. Aux niveaux comportemental et cérébral, ce processus est bien capturé par les modèles de décision par échantillonnage séquentiel. L'étude neurobiologique des processus de décision, guidée par l'usage de modèles computationnels, a permis d'établir un lien clair entre cette accumulation d'information sensorielle et un réseau cortical incluant le sillon intra-pariétal et le cortex dorso-latéral préfrontal. L'architecture des réseaux biologiques impliqués dans la prise de décision, la nature des algorithmes qu'ils implémentent et surtout, l'étude des relations entre structure biologique et computation est au cœur des questionnements actuels en neurosciences cognitives et constitue le fil conducteur de cette thèse. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes neuraux et computationnels permettant l'ajustement du processus de décision perceptuelle à son contexte. Nous avons montré que l'information a priori disponible pour prédire nos choix diminue la distance au seuil de décision, régulant ainsi dynamiquement la quantité d'information sensorielle nécessaire pour sélectionner une action. Pendant la prise de décision perceptuelle, le cortex cingulaire antérieur ajuste le seuil de décision proportionnellement à la quantité d'information prédictive disponible et le cortex dorso-latéral préfrontal implémente l'accumulation progressive d'information sensorielle. Dans un deuxième temps, nous avons abordé la question de l'unicité, au travers des domaines cognitifs, des mécanismes neuro-computationnels implémentant la prise de décision. Nous avons montré qu'un modèle de décision par échantillonnage séquentiel utilisant la valeur subjective espérée de chaque option prédisait avec précision le comportement de sujets lors de choix économiques risqués. Pendant la décision, la portion médiale du cortex orbito-frontal code la différence entre les valeurs subjectives des options considérées, exprimées sur une échelle de valeur commune. Ce signal orbito-frontal médian sert d'entrée à un processus de décision par échantillonnage séquentiel implémenté dans le cortex dorso-latéral préfrontal. Pris ensemble, nos travaux précisent les contours d'une architecture fonctionnelle de la prise de décision dans le cortex préfrontal humain en établissant une cartographie des modules computationnels qu'il implémente, mais aussi en caractérisant la façon dont l'intégration fonctionnelle de ces régions cérébrales permet l'émergence de la capacité à prendre des décisions

Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en IRMf des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation d'une illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons modulé la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse dans l'insula postérieure.

La douleur est une expérience complexe et multidimensionnelle, elle peut donc être modulée par de nombreux facteurs. Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement respectif des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première étude s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième étude s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation de cette illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons réussi à augmenter ou diminuer la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal plus attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique enregistrée en fMRI dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse hémodynamique plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse hémodynamique dans l'insula postérieure.

Ce travail de thèse a pour objectif de préciser le rôle du cortex operculo-insulaire dans la somesthésie et la douleur chez l'Homme à l'aide d'études réalisées par stimulations électriques intracérébrales et en IRM fonctionnelle (IRMf). Deux secteurs fonctionnels distincts ont été mis en évidence; d'une part l'insula dont 60% des stimulations induisent des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, où il existe une localisation préférentiellement postérieure des sites de stimulation donnant lieu à une réponse douloureuse et un décrément antéro-postérieur du seuil de déclenchement d'une réponse douloureuse, dont les champs récepteurs couvrent de larges surfaces cutanées, et où les réponses douloureuses ont une organisation somatotopique grossière ; d'autre part l'aire SII dont la stimulation induit quasi exclusivement des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, sur des surfaces cutanées plus restreintes. SII et l'insula postérieure sont les deux seules régions corticales dont la stimulation est capable d'induire une sensation douloureuse. Une ségrégation fonctionnelle au sein de SII et de l'insula a été montrée en IRMf, par l'existence de patterns spécifiques d'activation pour chaque modalité sensitive, comprenant des sous- régions dont l'activation semble spécifique de la sensation douloureuse. Ceci confère à ces régions une originalité toute particulière au sein de la matrice douleur, puisqu'il semble qu'elles seules puissent activer le réseau fonctionnel des aires impliquées dans la sensation douloureuse et ainsi permettre 'l'expérience' de la douleur.