Au décours d’un AVC, près de 50% des patients vont développer un trouble de la cognition dans les six premiers mois suivant l’accident. Ces déficits ont la particularité de pouvoir être de natures différentes, en touchant plusieurs domaines cognitifs distincts, parfois simultanément. A l’aide de batteries de tests neuropsychologiques dédiés, ces altérations cognitives ont pu être largement décrites et caractérisées. En revanche, les mécanismes sous-jacents l’apparition de ces troubles sont encore mal compris.Grâce aux possibilités d’analyse structurelle et fonctionnelle du cerveau, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique de plus en plus utilisée pour identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques des maladies neurodégénératives. L’objectif principal de de travail de thèse était de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’apparition de troubles cognitifs post-AVC à l’aide de méthodologies avancées en IRM.La première étude est une étude transversale comportant un versant pré-clinique chez des rats ischémiés et un versant clinique chez des patients victimes d’un AVC. Chez l’Homme, les résultats ont montré des anomalies morphologiques de l’hippocampe ainsi que des anomalies structurelles du cortex entorhinal chez les patients présentant un déficit cognitif 6 mois après AVC. Chez le rongeur, l’imagerie a montré des déformations des contours de l’hippocampe chez les rats ischémiés présentant des anomalies cognitives 6 mois après occlusion de l’artère cérébrale moyenne.Nous avons ensuite analysé les anomalies de connectivité fonctionnelle spécifiques aux troubles cognitifs survenant dans les 6 mois après un AVC chez l’Homme car certains travaux ont démontré l’importance des anomalies de communication fonctionnelle dans l’apparition des troubles cognitifs post-AVC. Nous avons ainsi identifié un réseau fonctionnel spécifique organisé autour du lobe frontal supérieur et temporal. De plus, chaque fonction cognitive était associée à un motif spécifique de connexions fonctionnelles altérées.Enfin, à l’aide d’algorithmes d’apprentissage machine, nous avons montré que ce réseau fonctionnel impliqué dans la génèse des troubles cognitifs post-AVC était un excellent marqueur prédictif des altérations cognitives chez l’Homme 3 ans après l’AVC.Ainsi, les mesures morphométriques du lobe temporal médian et de connectivité fonctionnelle globale apparaissent comme des marqueurs IRM complémentaires dans la caractérisation des troubles cognitifs post-AVC. L’ensemble de ces résultats suggèrent ainsi que des mécanismes physiopathologiques spécifiques seraient impliqués dans la survenue de des troubles cognitifs, permettant d’envisager dans l’avenir des prises en charge personnalisées pour les fonctions cognitives des patients victimes d’AVC. / After a stroke, nearly 50% of the patients are prompt to develop cognitive disorders in the first 6 months. These deficits can be various, affecting distinct cognitive functions and sometimes simultaneously. Using specific cognitive battery, these disorders can be well described and characterized. However, the mechanisms leading to the development of these cognitive impairments are poorly understood.In that sense, magnetic resonance imaging offers many possibilities for the detection of occurring cognitive disorders after a stroke. The aim of this study of to better define imaging markers that could help to better understand the physiopathology and potentially, using advances methods, predict the long-term outcome of stroke patients.First, a translational study highlighted morphological deformations of hippocampus and structural changes of entorhinal cortex in patients with a cognitive disorder 6 month after stroke compared to patients without. These alterations have also been found in a rat model of ischemia, that presented deformations of hippocampus 6 months after the ischemia compared to control animals.Second, many imaging studies reported that the post-stroke cognitive disorders could be more associated with spread dysfunctions rather than focal alteration at the lesion site. In that sense, we analyzed the functional alterations that could exist in patients with a cognitive disorder 6 months post-stroke compared to patients without. We then identified a functional network that seemed to be organized around regions in superior frontal and temporal lobes. Moreover, each cognitive function presented specific pattern of correlated connections in this network.Lastly, using machine learning algorithms, we showed that this identified functional network 6 months post-stroke can predict the diagnosis of cognitive impairment 30 months later, and also predict alterations of specific cognitive domains at the same time.Then, morphological measures of the medial temporal lobe and the global functional connectivity analyses appeared to be complementary MRI markers for the characterization of patients developing a cognitive disorder after stroke. All these results suggest then that specific physiopathological mechanisms could be involved in the appearance of post-stroke cognitive disorders, permitting to imagine potential new personalized care of post-stroke cognitive disorders.

De récentes études ont montré que l'activité spontanée du cerveau observée au repos permet d'étudier l'organisation fonctionnelle cérébrale en complément de l'information fournie par les protocoles de tâches. A partir de ces signaux, nous allons extraire un atlas fonctionnel du cerveau modélisant la variabilité inter-sujet. La nouveauté de notre approche réside dans l'intégration d'a-prioris neuroscientifiques et de la variabilité inter-sujet directement dans un modèles probabiliste de l'activité de repos. Ces modèles seront appliqués sur de larges jeux de données. Cette variabilité, ignorée jusqu'à présent, cont nous permettre d'extraire des atlas flous, donc limités en terme de résolution. Des challenges à la fois numériques et algorithmiques sont à relever de par la taille des jeux de données étudiés et la complexité de la modélisation considérée. / Recent studies have shown that resting-state spontaneous brain activity unveils intrinsic cerebral functioning and complete information brought by prototype task study. From these signals, we will set up a functional atlas of the brain, along with an across-subject variability model. The novelty of our approach lies in the integration of neuroscientific priors and inter-individual variability in a probabilistic description of the rest activity. These models will be applied to large datasets. This variability, ignored until now, may lead to learning of fuzzy atlases, thus limited in term of resolution. This program yields both numerical and algorithmic challenges because of the data volume but also because of the complexity of modelisation.

Des troubles cognitifs sévères peuvent apparaître de façon précoce au cours de la sclérose en plaques(SEP). Nous avons analysé les modifications de connectivité fonctionnelle de repos au sein des réseauxcérébraux et les modifications structurelles cérébrales qui les sous-tendent.Nous avons inclus des patients atteints de SEP dont la durée de la maladie est comprise entre 3 et 5ans, sans trouble cognitif (n=20) et avec un trouble cognitif (n=15) ainsi que des sujets contrôles(n=20). Après une évaluation neuropsychologique approfondie, les patients et contrôles ont eu uneIRM multimodalité à 3T comportant des séquences anatomiques T1 et T2, une séquence en tenseur dediffusion pour l’évaluation de la connectivité anatomique, et une IRM fonctionnelle de repos pourl’évaluation de la connectivité fonctionnelle.Les patients avec atteinte cognitive ont des performances diminuées pour l’ensemble des domainesneuropsychologiques testés en dehors du stockage mnésique. La connectivité fonctionnelle est altéréechez les patients avec atteinte cognitive au sein des réseaux impliqués dans les processus cognitifscomme le réseau du mode par défaut et les réseaux attentionnels. Ces modifications fonctionnelles nereflètent pas de façon stricte la connectivité anatomique évaluée par l’IRM de diffusion. En revanche,les patients avec atteinte cognitive ont une atrophie marquée de la SG dans des régions connectées auréseau du mode par défaut.La diminution de connectivité fonctionnelle au sein des réseaux impliqués dans la cognition pourraitlimiter les mécanismes de compensation fonctionnelle en réponse à l’atteinte structurelle cérébrale. / Severe cognitive impairment involving multiple cognitive domains can occur early during the course of multiple sclerosis (MS). We investigated resting state functional connectivity changes in large-scale brain networks and related structural damage underlying cognitive dysfunction in patients with early MS.We included MS patients with 3 to 5 years of disease duration, either without cognitive impairment (n=20), or with cognitive impairment (n=15), and 20 controls. After a standardized neuropsychological evaluation, all subjects underwent a multimodal 3T MRI including anatomical T1 and T2 images, diffusion imaging to assess anatomical connectivity and resting state functional MRI to assess functional connectivity.Patients with cognitive dysfunction were impaired in all cognitive domains tested except for mnesic storage. Functional connectivity was altered in patients with cognitive impairment only, within associative networks relevant for cognition, especially the default mode and the attentional networks. This functional disconnection did not parallel diffusion abnormalities in white matter tracts. In patients with cognitive impairment, atrophy was localized in cortical regions connecting the default mode network. Disconnection in these networks may deprive the brain of compensatory mechanisms required to face widespread structural damage.

L'IRMf de repos qui repose sur l'étude des fluctuations du signal BOLD chez un sujet au repos, pourrait permettre d'explorer les mécanismes du handicap dans la Sclérose En Plaques (SEP). En utilisant l'IRMf de repos, ce travail a eu pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle des patients atteints de SEP et ses liens avec leur handicap.Nous avons d'abord réalisé une étude combinant IRMf de repos et d'activation au stade précoce de la SEP et montré l'existence d'une corrélation entre la plasticité fonctionnelle du système moteur des patients au repos et durant la tâche. Nous avons ensuite montré l'existence d'une augmentation diffuse du niveau de connectivité fonctionnelle des patients présentant une SEP débutante, corrélée à leurs performances. Dans la 3ème partie, nous avons objectivé l'existence d'un déclin dynamique de la topologie fonctionnelle corrélée à la progression du handicap grâce à une étude longitudinale utilisant la théorie des graphes. Enfin, nous avons démontré que le gain fonctionnel obtenu par la rééducation chez les patients SEP était corrélé à une augmentation de connectivité fonctionnelle du réseau cérébral par défaut et central exécutif et de densité de substance grise dans le cortex frontal.Nos travaux montrent l'existence d'une réorganisation cérébrale fonctionnelle complexe et dynamique dans la SEP qui pourrait correspondre à des phénomènes compensatoires, dont le déclin avec l'évolution de la maladie participe à la progression du handicap. Ils démontrent l'intérêt de l'IRMf de repos pour la compréhension des substrats anatomo-fonctionnels du handicap dans la SEP et comme potentiel instrument futur d'évaluation thérapeutique. / Resting-state fMRI (rs-fMRI) may provide important clue concerning disability in multiple sclerosis (MS) by exploring the spontaneous BOLD fluctuations at rest in the whole brain. The aim of this work is to depict the functional reorganization of resting-state networks in MS patients and to assess its potential relationships with disability.In the first part, we performed an fMRI protocol combining a rs-fMRI and task-associated fMRI during a motor task, in a group of early MS patients. This study evidenced a direct association between reorganization of connectivity at rest and during activation in the motor system of patients. In the second rs-fMRI study, we evidenced an increased of the global level of connectivity in most of the rs-networks, strongly associated with the level of disability of patients. In the third part, we evidenced in a 2-year longitudinal study using graph theoretical approach that MS patients exhibited a dynamical alteration of functional brain topology that significantly correlated with disability progression. In the last part, we evidenced that the transient clinical improvement following physical rehabilitation in MS patients is associated with reversible plasticity mechanisms located in the default mode network, the central executive network and in the left fronto-orbital cortex. These works evidence that MS patients exhibit a complex and dynamical functional reorganization of rs-networks, significantly associated with disability progression. This PhD thesis confirms that rs-fMRI is a relevant biomarker of pathophysiology leading to disability in MS and represents a promising tool for therapeutic assessment of MS patients in the future.

L'objectif de cette thèse est d'identifier et caractériser les boucles anatomiques et fonctionnelles cortico-sous-corticales chez l'Homme, à partir de données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au repos et de diffusion. Une boucle est un ensemble de régions corticales, sous-corticales et cérébelleuses, qui interagissent afin d'effectuer ou de préparer une tâche.Le premier axe de ce travail vise à identifier les réseaux fonctionnels cortico-sous-corticaux en IRMf au repos. Nous proposons une méthode statistique robuste séparant l'analyse corticale de l'analyse sous-corticale. Une analyse en composantes indépendantes spatiales est d'abord réalisée individuellement sur les régions corticales, et suivie d'une classification hiérarchique. Les régions sous-corticales associées sont ensuite extraites par un modèle linéaire général dont les régresseurs comportent la dynamique des régions corticales, suivi d'une analyse de groupe à effets aléatoires. La méthode est validée sur deux jeux de données différents. Un atlas immunohistochimique des structures sous-corticales permet ensuite de déterminer la fonction sensorimotrice, associative ou limbique des réseaux obtenus. Nous montrons enfin que l'anatomie est un support pour la fonction chez des sujets sains.Le dernier axe étudie le syndrome de Gilles de la Tourette, qu'on pense être dû à un dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales. Nous caractérisons d'abord les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles grâce à des métriques d'intégration et de théorie des graphes, et des différences en termes de connectivité sont mises en évidence entre patients adultes et volontaires sains. Nous montrons également que les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles chez les patients sont soutenues par l'anatomie sous-jacente. / The objective of this thesis is to identify and characterize human anatomical and functional cortico-subcortical loops, using data from resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) and diffusion MRI. A loop is a set of cortical, subcortical and cerebellar regions that interact to perform or prepare for a task.We first aim to identify cortico-subcortical functional networks from resting-state fMRI data. We propose a robust statistical method that separates the analysis of cortical regions from that of subcortical structures. A spatial independent component analysis is first performed on individual cortical regions, followed by a hierarchical classification. The associated subcortical regions are then extracted by using a general linear model, the regressors of which contain the dynamics of the cortical regions, followed by a random-effect group analysis. The proposed approach is assessed on two different data sets. An immunohistochemical subcortical atlas is then used to determine the sensorimotor, associative or limbic function of the resulting networks. We finally demonstrate that anatomy is a support for function in healthy subjects.The last part is devoted to the study of the Gilles de la Tourette syndrome, thought to be due to adysfunction of cortico-subcortical loops. Firstly, cortico-subcortical functional loops are characterized using metrics such as integration and graph theory measures, showing differences in terms of connectivity between adult patients and healthy volunteers. Secondly, we show that the cortico-subcortical functional loops in patients are supported by the underlying anatomy.

Malgré le développement de nouvelles générations d’antipsychotiques, certains symptômes schizophréniques ne répondent pas à ces traitements. S’appuyant sur des hypothèses physiopathologiques sous tendant ces symptômes, de nouvelles thérapeutiques comme la thérapie de remédiation cognitive et les techniques de neurostimulation externe ont été développées. Cette approche était restée essentiellement clinique. Dans ce travail, l’étude en imagerie des mécanismes biologiques sous tendant les effets bénéfiques de ces thérapeutiques non pharmacologiques nous a permis de tester des hypothèses physiopathologiques. L’IRM fonctionnelle (IRMf) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) ont été utilisées pour rechercher les effets d’une thérapie de remédiation cognitive (TRC), de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et de la stimulation électrique transcrânienne en courant continu (tDCS). Nous avons mis en évidence (1) que la TRC modifie les activations cérébrales durant une tâche de mémoire de travail chez des patients schizophrènes (2) que la TMS modifie la biochimie cérébrale de la zone stimulée et de régions cérébrales profondes chez un patient schizophrène, (3) que la tDCS modifie les réseaux de connectivité fonctionnelle d’une tâche de repos chez des volontaires sains / Despite the development of new generation antipsychotic drugs, some symptoms of schizophrenia do not respond to these treatments. Based on the pathophysiological hypothesis underlying these symptoms, new therapies such as cognitive remediation therapy and neurostimulation techniques have been developed. This approach remained essentially clinical. In this work, the study of biological mechanisms tending benefits of these non-pharmacological treatment has allowed us to test these pathophysiological hypotheses. Functional MRI (fMRI) and magnetic resonance spectroscopy (MRS) were used to investigate the effects of cognitive remediation therapy (CRT), transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS). We demonstrated (1) that CRT modifies cerebral activations during a working memory task in patients with schizophrenia, (2) that TMS modifies brain biochemistry of the stimulated area and of deep brain regions in a patient with schizophrenia and (3) that tDCS modifies the functional connectivity in resting state networks of healthy volunteers

L'objectif de cette thèse est d'identifier et caractériser les boucles anatomiques et fonctionnelles cortico-sous-corticales chez l'Homme, à partir de données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au repos et de diffusion. Une boucle est un ensemble de régions corticales, sous-corticales et cérébelleuses, qui interagissent afin d'effectuer ou de préparer une tâche.Le premier axe de ce travail vise à identifier les réseaux fonctionnels cortico-sous-corticaux en IRMf au repos. Nous proposons une méthode statistique robuste séparant l'analyse corticale de l'analyse sous-corticale. Une analyse en composantes indépendantes spatiales est d'abord réalisée individuellement sur les régions corticales, et suivie d'une classification hiérarchique. Les régions sous-corticales associées sont ensuite extraites par un modèle linéaire général dont les régresseurs comportent la dynamique des régions corticales, suivi d'une analyse de groupe à effets aléatoires. La méthode est validée sur deux jeux de données différents. Un atlas immunohistochimique des structures sous-corticales permet ensuite de déterminer la fonction sensorimotrice, associative ou limbique des réseaux obtenus. Nous montrons enfin que l'anatomie est un support pour la fonction chez des sujets sains.Le dernier axe étudie le syndrome de Gilles de la Tourette, qu'on pense être dû à un dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales. Nous caractérisons d'abord les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles grâce à des métriques d'intégration et de théorie des graphes, et des différences en termes de connectivité sont mises en évidence entre patients adultes et volontaires sains. Nous montrons également que les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles chez les patients sont soutenues par l'anatomie sous-jacente.

Les recherches menées pour comprendre les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie (SZ) ont communément utilisé une approche dite descendante, partant du diagnostic clinique pour investiguer des phénotypes intermédiaires cérébraux ainsi que des variations génétiques associées. Des études transdiagnostiques récentes ont remis en question ces frontières nosologiques, et suggèrent des mécanismes étiologiques imbriqués. L’approche montante propose de composer des groupes de porteurs d’un même variant génétique afin d’investiguer leur contribution aux conditions neuropsychiatriques (NPs) associées. Les variations du nombre de copies (CNV, perte ou gain d’un fragment d’ADN) figurent parmi les facteurs biologiques les plus associés aux NPs, et sont dès lors des candidats particulièrement appropriés. Les CNVs induisant un risque pour des conditions similaires, nous posons l’hypothèse que des classes entières de CNVs convergent sur des dimensions d’altérations cérébrales qui contribuent aux NPs. L’imagerie fonctionnelle au repos (rs-fMRI) s’est révélée un outil prometteur en psychiatrie, mais presqu’aucune étude n’a été menée pour comprendre l’impact des CNVs sur la connectivité fonctionnelle cérébrale (FC). Nos objectifs étaient de: 1) Caractériser l’effet des CNVs sur la FC; 2) Rechercher la présence des motifs conférés par ces signatures biologiques dans des conditions idiopathiques; 3) Tester si la suppression de gènes intolérants à l’haploinsuffisance réorganise la FC de manière indépendante à leur localisation dans le génome. Nous avons agrégé des données de rs-fMRI chez: 502 porteurs de 8 CNVs associées aux NPs (CNVs-NP), de 4 CNVs sans association établie, ainsi que de porteurs de CNVs-NPs éparses; 756 sujets ayant un diagnostic de TSA, de SZ, ou de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH), et 5377 contrôles. Les analyses du connectome entier ont montré un effet de dosage génique positif pour les CNVs 22q11.2 et 1q21.1, et négatif pour le 16p11.2. La taille de l’effet des CNVs sur la FC était corrélée au niveau de risque psychiatrique conféré par le CNV. En accord avec leurs effets sur la cognition, l’effet des délétions sur la FC était plus élevé que celui des duplications. Nous avons identifié des similarités entre les motifs cérébraux conférés par les CNVs-NP, et l’architecture fonctionnelle des individus avec NPs. Le niveau de similarité était associé à la sévérité du CNV, et était plus fort avec la SZ et les TSA qu’avec les TDAH. La comparaison des motifs conférés par les délétions les plus sévères (16p11.2, 22q11.2) à l’échelle fonctionnelle, et d’expression génique, nous a confirmé l’existence présumée de relation entre les mutations elles-mêmes. À l’aide d’une mesure d’intolérance aux mutations (pLI), nous avons pu inclure tous les porteurs de CNVs disponibles, et ainsi identifier un profil d’haploinsuffisance impliquant le thalamus, le cortex antérieur cingulaire, et le réseau somato-moteur, associé à une diminution de mesure d’intelligence générale. Enfin, une analyse d’exploration factorielle nous a permis de confirmer la contribution de ces régions cérébrales à 3 composantes latentes partagées entre les CNVs et les NPs. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes polygéniques à l’oeuvre dans les maladies mentales, ainsi que des effets pléiotropiques des CNVs. / Research on Autism Spectrum Disorder (ASD) and schizophrenia (SZ) has mainly adopted a ‘top-down’ approach, starting from psychiatric diagnosis, and moving to intermediate brain phenotypes and underlying genetic factors. Recent cross-disorder studies have raised questions about diagnostic boundaries and pleiotropic mechanisms. By contrast, the recruitment of groups based on the presence of a genetic risk factor allows for the investigation of molecular pathways related to a particular risk for neuropsychiatric conditions (NPs). Copy number variants (CNVs, loss or gain of a DNA segment), which confer high risk for NPs are natural candidates to conduct such bottom-up approaches. Because CNVs have a similar range of adverse effects on NPs, we hypothesized that entire classes of CNVs may converge upon shared connectivity dimensions contributing to mental illness. Resting-state functional MRI (rs-fMRI) studies have provided critical insight into the architecture of brain networks involved in NPs, but so far only a few studies have investigated networks modulated by CNVs. We aimed at 1) Delineating the effects of neuropsychiatric variants on functional connectivity (FC), 2) Investigating whether the alterations associated with CNVs are also found among idiopathic psychiatric populations, 3) Testing whether deletions reorganize FC along general dimensions, irrespective of their localization in the genome. We gathered rsfMRI data on 502 carriers of eight NP-CNVs (high-risk), four CNVs without prior association to NPs as well as carriers of eight scarcer NP-CNVs. We also analyzed 756 subjects with idiopathic ASD, SZ, and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and 5,377 controls. Connectome-wide analyses showed a positive gene dosage effect for the 22q11.2 and 1q21.1 CNVs, and a negative association for the 16p11.2 CNV. The effect size of CNVs on relative FC (mean-connectivity adjusted) was correlated with the known level of NP-risk conferred by CNVs. Consistent with results on cognition, we also reported that deletions had a larger effect size on FC than duplications. We identified similarities between high-risk CNV profiles and the connectivity architecture of individuals with NPs. The level of similarity was associated with mutation severity and was strongest in SZ, followed by ASD, and ADHD. The similarity was driven by the thalamus, and the posterior cingulate cortex, previously identified as hubs in transdiagnostic psychiatric studies. These results raised questions about shared mechanisms across CNVs. By comparing deletions at the 16p11.2 and 22q11.2 loci, we identified similarities at the connectivity, and at the gene expression level. We extended this work by pooling all deletions available for analysis. We asked if connectivity alterations were associated with the severity of deletions scored using pLI, a measure of intolerance to haploinsufficiency. The haploinsufficiency profile involved the thalamus, anterior cingulate cortex, and somatomotor network and was correlated with lower general intelligence and higher autism severity scores in 3 unselected and disease cohorts. An exploratory factor analysis confirmed the contribution of these regions to three latent components shared across CNVs and NPs. Our results open new avenues for understanding polygenicity in psychiatric conditions, and the pleiotropic effect of CNVs on cognition and on risk for neuropsychiatric disorders.