Le but de cette thèse était d’étudier les mécanismes cérébraux sous-tendant la prise de décision sociale chez des sujets sains, l’influence des hormones stéroïdiennes gonadiques sur la flexibilité cognitive et les dysfonctionnements cérébraux sous-tendant la dévaluation de récompenses dans la maladie de Parkinson. Lors de notre premier protocole, nous avons étudié comment le fait de prendre une décision pour soi ou pour un groupe auquel nous appartenons, et lorsque nous faisons face à un seul individu ou à un groupe, influence notre aversion à l’iniquité et les régions cérébrales engagées. Nos résultats ont montré l’influence de deux réseaux cérébraux distincts dans l’aversion à l’iniquité lors de ces interactions sociales, définissant une signature cérébrale à l’effet de « discontinuité interpersonnelle/intergroupe». Notre seconde étude visait à déterminer l’influence d’un traitement hormonal substitutif sur la flexibilité cognitive, chez les femmes récemment ménopausées. De nombreuses études ont montré un effet délétère d’une supplémentation hormonale sur les fonctions cognitives, si celle-ci débute tardivement après la ménopause. Cependant, une récente hypothèse a proposé que le traitement hormonal puisse être bénéfique et neuroprotecteur contre des maladies psychiatriques, s‘il débute lors d’une courte durée à la suite du début de ménopause. Dans une étude combinant pharmacologie et IRMf, nous avons démontré une modulation par traitement hormonal sur les régions impliquées dans le contrôle cognitif chez des femmes récemment ménopausées. Notre dernière étude évalue l’effet d’un traitement dopaminergique et la présence d’un trouble du contrôle des impulsions particulier (i.e., l’hypersexualité) chez des patients atteints par la maladie de Parkinson. Nos résultats préliminaires ont montré l’influence de ces facteurs sur des régions frontales et sous-corticales spécifiques impliquées dans des choix, nécessitant l’évaluation de différents coûts (i.e., effort/attente) menant à des récompenses plus ou moins importantes. Notre thèse démontre l’intérêt de combiner les études de pharmacologie et d’IRMf pour comprendre comment les traitements hormonaux et dopaminergiques influencent les mécanismes cérébraux de la décision individuelle et sociale / The aim core of this thesis is to investigate different aspects of decision-making and flexibility in healthy and clinical populations. Specifically, we investigated the neural correlates of social decision-making in young healthy individuals, the influence of steroid hormones on cognitive flexibility in early menopausal women and cerebral dysfunctions involved in reward devaluation during decision-making process in individuals suffering of Parkinson disease. First, we studied the neural correlates of iniquity aversion when making a decision for oneself or on behalf of his own group and when facing a single individual or another group. Our results highlight influence of two distinct neural network involved in iniquity aversion during complex social exchange, outlining a neuronal explanation to interindividualintergroup discontinuity effect. Our second study, described the influence of hormone replacement therapy (i.e., HRT) on cognitive flexibility in early menopausal women. Many studies described a deleterious effect of steroid supplementation on executive cognitive functions, if it delayed after the onset of the menopause. However, “windows of opportunity” hypothesis suggests a benefic and neuroprotective effect against psychiatric disorders, if hormonal replacement therapy starts close to the beginning of menopause. Combining pharmacological and neuroimaging approaches, we showed a neuroprotective effect in brain structures involved in cognitive flexibility, in young menopausal women. Finally, our last study highlights the effect of dopaminergic treatment in Parkinsonians patients developing impulsive control disorder (i.e., hypersexuality). Preliminary results showed influence of these two factors on distinct subsystems involved in evaluation of different types of costs (i.e., effort/delay) associated with subsequent rewards. This thesis demonstrates the value of combining pharmacology studies and fMRI in order to better understand to which extent hormonal and dopaminergic treatments affect the brain mechanisms during individual and social decision-making

Dans cette thèse, nous discutons et proposons un certains nombre de méthodes pour l'analyse de données d'IRM -imagerie par résonance magnétique- fonctionnelle. L'IRM fonctionnelle est une modalité récente de l'exploration du cerveau: elle produit des séquences d'images reflétant l'activité métabolique locale, celle-ci reflétant l'activité neuronale. Nous nous intéressons tout d'abord à la modélisation des séries temporelles obtenues pour chaque voxel séparément, en faisant appel aux techniques de prédiction linéaire et au calcul de l'information des processus modélisés. Nous étudions ensuite différentes généralisations multivariées de ce modèle. Après avoir rappelé et discuté certaines techniques classiques (analyse en composantes indépendantes, regroupement), nous proposons successivement une approche linéaire fondée sur la théorie des systèmes à état et une approche non-linéaire fondée sur les décompositions à noyau. Le but commun de ces méthodes -qui peuvent se compléter- est de proposer des décompositions qui préservent au mieux la dynamique des données. Nous introduisons ensuite une approche nouvelle par réduction de la dimension des données; cette approche offre une représentation plus structurée et relativement agréable à visualiser. Nous montrons ses avantages par rapport aux techniques linéaires classiques. Enfin, nous décrivons une méthodologie d'analyse qui synthétise une grande partie de ce travail, et repose sur des hypothèses très souples. Nos résultats offrent ainsi une description globale des processus dynamiques qui sont mis en image lors des expériences d'IRM fonctionnelle.

Dans ce mémoire, nous décrivons le travail effectué pour étendre nos connaissances sur les sources d’instabilité instrumentales en imagerie de résonance magnétique, en particulier dans le domaine anatomique par une étude où cinq adultes ont été scannés quatre fois dans la même plate-forme IRM, deux fois avant et deux fois après une mise à niveau importante d’un scanner 3T de Siemens. Les volumes de l’hippocampe droit et gauche de chaque sujet ont été mesurés avec une segmentation manuelle. Nous avons analysé la fiabilité test-retest avant et après la mise à niveau du système d’IRM. Dans le domaine fonctionnel, cinq adultes ont été scannés quatre fois dans la même plate forme IRM deux fois avant et deux fois après la même mise à niveau du scanneur. Les acquisitions du signal BOLD sont faites dans deux différentes résolutions spatiales (2x2x2mm et 4x4x4mm) pour évaluer la sensibilité du signal BOLD sous conditions de haute et basse SNR. Une dernière étude fonctionnelle sur fantôme avait pour but d’étudier la stabilité de la machine pour les images fonctionnelles et détecter les sources de bruit de type machine. La séquence EPI (Echo Planar Imaging) d’écho de gradient à deux dimensions a été utilisée. Des analyses comme le pourcentage des fluctuations et l’analyse de Fourier des résidus ont également été réalisées. Nous résultats indiquent que les différences dans le matériel provenant d’une importante mise à niveau ne peuvent pas compromettre la validité des études structurelles et fonctionnelles faites à travers la mise à niveau du scanneur. Les acquisitions quotidiennes ont permis de suivre l’évolution de la stabilité et de détecter toute source de bruit qui peut détériorer la détection des activations dans les images fonctionnelles. / In this thesis, we describe work we carried out to extend our knowledge on instrumental sources of MRI variability, in both anatomical and functional imaging. The anatomical study involved five adults scanned four times in the same platform MRI twice before and twice after a major update of a 3T Siemens scanner. The volumes of left and right hippocampus of each subject were measured with a manual segmentation. We then analyzed the test-retest reliability before and after updating the MRI system. In the functional study, five adults were scanned four times on the same MRI system twice before and twice after a major hardware update. Blood oxygenation level- dependent (BOLD) acquisitions were made at two different spatial resolutions (2x2x2mm and 4x4x4mm) to assess the reproducibility of BOLD measurements under conditions of high and low SNR. A final functional study using a gel phantom was used to study the stability of the machine for functional images and isolate the sources of noise arising from hardware. Two-dimensional gradient-echo EPI (Echo Planar Imaging) signals were analyzed to assess the percentage variability and Fourier analysis of residual error performed. Our results indicate that the differences in hardware from a major upgrade do not significantly affect the reliability of structural and functional studies spanning a major hardware upgrade. Daily quality assurance acquisitions on phantoms can be used to monitor the stability of the machine, which may aid in the early detection of hardware faults.

Le but de cette thèse est d'investiguer l'organisation fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex préfrontal latéral dans la schizophrénie. Chez le sujet sain, Koechlin et coll. (Science, 2003) ont montré que le cortex préfrontal latéral était structuré en une cascade de processus de contrôle allant des régions antérieures aux régions postérieures, intégrant respectivement les informations épisodiques (événements antérieurs) et contextuelles (le contexte immédiat de l'action) au choix de l'action en réponse à un stimulus externe. En utilisant le paradigme expérimental de Koechlin et coll. en IRM fonctionnelle, nous avons investigué l'architecture fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex latéral préfrontal chez 15 patients schizophrènes et 14 sujets contrôles appariés. Dans une première étude, nous avons trouvé que les patients schizophrènes présentaient un déficit sélectif du contrôle contextuel associé à une hypoactivation des régions postérieures préfrontales, expliquant la désorganisation du discours et du comportement observés chez ces patients. Par ailleurs, les patients schizophrènes hyperactivaient leurs régions rostrales du cortex préfrontal latéral pendant le contrôle des informations de nature épisodique, ce que nous avons interprété comme une tentative de compensation infructueuse des dysfonctions du contrôle contextuel. Dans une seconde étude, nous avons montré que les patients schizophrènes présentaient également une perturbation du traitement top-down des informations de nature épisodique, liée à une dysconnectivité des régions rostrales vers les régions caudales du cortex préfrontal latéral.

L’étude des réseaux cérébraux en IRM fonctionnelle au repos est de plus en plus utilisée chez les patients victimes d’accidents vasculaires cérébraux. La majorité des études se sont focalisés sur les déficits moteurs, attentionnels ou phasiques. Dans ce travail, nous avons étudié l’impact du handicap global sur la connectivité fonctionnelle de grands réseaux corticaux à la phase subaiguë d’infarctus cérébraux. Ce travail a porté sur 50 patients ayant subi un premier infarctus sus-tentoriel (29 hommes, 22 AIC gauche, 57 ± 14 ans, délai médian après l’AIC = 4.5 semaines) et 75 témoins (27 hommes, 55 ± 15 ans). Sept réseaux de repos ont été étudiés à partir d’une analyse en graine et nous avons distingué pour chacun les connectivités fonctionnelles interhémisphérique, ipsi et contralésionnelle. Les 22 patients sans handicap (mRS = 0/1) avaient une connectivité normale alors qu’une diminution diffuse et bilatérale était observée chez les 28 patients avec handicap, expliquant 22% de la variance. Les analyses post-hoc ont montré que ces différences s’observaient essentiellement entre les patients sans handicap et ceux avec handicap léger et portaient surtout sur le mode par défaut et un réseau exécutif. Nous avons calculé pour chacun un score d’intégrité de la connectivité fonctionnelle permettant de résumer l’ensemble de ces altérations. Cet outil simple permettait de prédire le handicap résiduel avec une spécificité de 91% et une sensibilité de 86%. Nous avons donc observé une diminution diffuse de la connectivité fonctionnelle des réseaux de repos chez les patients ayant un handicap résiduel, alors qu’une connectivité normale marquait un excellent pronostic fonctionnel. / Resting-state functional MRI is increasingly used to investigate brain networks in stroke patients. Most studies focused specifically on motor, attentional and language deficits. Here we have investigated the relationships between global post-stroke disability and functional connectivity of seven major cortical networks in subacute ischemic stroke patients. We have studied 50 patients with first-ever unilateral hemispheric stroke (29 men, 22 left strokes, 57 ± 14 years) with a median post-stroke delay of 4.5 weeks and 75 healthy volunteers (27 men, 55 ± 15 years). Seven cortical networks were characterized with a seed-based approach and for each network we distinguished inter-hemispheric, ipsi- and contra-lesional functional connectivity. The 22 patients without disability (modified Rankin’s scale 0-1) had normal functional connectivity in all networks whereas the 28 disabled patients had widespread and bilateral decreases in functional connectivity explaining 22 % of the variance. Secondary analyses showed that abnormalities mainly differentiate no disability from mild disability and may predominate in default-mode and top-down control networks. We have computed for each subject a functional connectivity index that summarizes all these abnormalities. This simple tool was strongly predictive of residual disability with a specificity of 91% and a sensitivity of 86%. In conclusion, widespread and bilateral alterations in cortical connectivity occur in disabled subacute stroke patients, whereas normal indicate excellent global outcome.

Des troubles cognitifs sévères peuvent apparaître de façon précoce au cours de la sclérose en plaques(SEP). Nous avons analysé les modifications de connectivité fonctionnelle de repos au sein des réseauxcérébraux et les modifications structurelles cérébrales qui les sous-tendent.Nous avons inclus des patients atteints de SEP dont la durée de la maladie est comprise entre 3 et 5ans, sans trouble cognitif (n=20) et avec un trouble cognitif (n=15) ainsi que des sujets contrôles(n=20). Après une évaluation neuropsychologique approfondie, les patients et contrôles ont eu uneIRM multimodalité à 3T comportant des séquences anatomiques T1 et T2, une séquence en tenseur dediffusion pour l’évaluation de la connectivité anatomique, et une IRM fonctionnelle de repos pourl’évaluation de la connectivité fonctionnelle.Les patients avec atteinte cognitive ont des performances diminuées pour l’ensemble des domainesneuropsychologiques testés en dehors du stockage mnésique. La connectivité fonctionnelle est altéréechez les patients avec atteinte cognitive au sein des réseaux impliqués dans les processus cognitifscomme le réseau du mode par défaut et les réseaux attentionnels. Ces modifications fonctionnelles nereflètent pas de façon stricte la connectivité anatomique évaluée par l’IRM de diffusion. En revanche,les patients avec atteinte cognitive ont une atrophie marquée de la SG dans des régions connectées auréseau du mode par défaut.La diminution de connectivité fonctionnelle au sein des réseaux impliqués dans la cognition pourraitlimiter les mécanismes de compensation fonctionnelle en réponse à l’atteinte structurelle cérébrale. / Severe cognitive impairment involving multiple cognitive domains can occur early during the course of multiple sclerosis (MS). We investigated resting state functional connectivity changes in large-scale brain networks and related structural damage underlying cognitive dysfunction in patients with early MS.We included MS patients with 3 to 5 years of disease duration, either without cognitive impairment (n=20), or with cognitive impairment (n=15), and 20 controls. After a standardized neuropsychological evaluation, all subjects underwent a multimodal 3T MRI including anatomical T1 and T2 images, diffusion imaging to assess anatomical connectivity and resting state functional MRI to assess functional connectivity.Patients with cognitive dysfunction were impaired in all cognitive domains tested except for mnesic storage. Functional connectivity was altered in patients with cognitive impairment only, within associative networks relevant for cognition, especially the default mode and the attentional networks. This functional disconnection did not parallel diffusion abnormalities in white matter tracts. In patients with cognitive impairment, atrophy was localized in cortical regions connecting the default mode network. Disconnection in these networks may deprive the brain of compensatory mechanisms required to face widespread structural damage.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) et de l’IRM fonctionnelle (IRMf) permettent d’explorer la connectivité cérébrale de façon in vivo. Avec l’IRMd, l’architecture du cerveau est inférée en observant la diffusion des molécules d’eau le long des faisceaux de matière blanche. La reconstitution virtuelle de ces fibres est appelée tractographie et représente encore un défi dans ce domaine. Avec l’IRMf, la connectivité fonctionnelle entre deux régions cérébrales est obtenue en examinant la corrélation spatiotemporelle des basses fréquences présentes dans le signal. Effectuer ces analyses sur l’entièreté des voxels du cerveau est très coûteux en termes de temps de calcul et nécessite des connaissances anatomiques précises à chaque individu. Bien qu’il y ait eu d’énormes progrès dans la sophistication des techniques d’imagerie pour traiter les maladies cérébrales, l’infrastructure informatique pour soutenir celles-ci est encore au niveau de l’Âge de pierre, entravant ainsi à leur déploiement en salle d’opération. Il est donc impératif de développer de nouveaux outils informatiques pouvant gérer la complexité de ces données dans un temps efficace. Cette thèse vise à réorienter le paradigme standard d’imagerie cérébrale qui généralise l’information entre individus vers une approche individualisée. Pour ce faire, nous avons 1) quantifié la variabilité présente dans les données d’IRM. Puis, nous avons 2) développé des outils neuro-informatiques permettant d’explorer la connectivité cérébrale au niveau individuel. Ces outils ont permis entre autres 3) d’améliorer la reconstruction virtuelle des radiations optiques, procurant ainsi une information plus complète aux neurochirurgiens. À terme, les méthodes proposées dans ce mémoire fourniront de l’aide aux chirurgiens afin d’améliorer le pronostic d’un patient. / Abstract : Combining diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) and functional MRI (fMRI) permits a unique way of exploring brain connectivity in vivo. With dMRI, information about the structural architecture of the brain can be obtained by probing the diffusion of water molecules in and around the white matter (WM) fiber pathways. The process of virtually reconstructing these pathways is called tractography and still represents a difficult challenge in the field. With fMRI, functional connectivity is derived by examining the spatio-temporal correlations in the low frequency bracket of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal. However, this process can be computationally expensive and requires anatomical knowledge. This thesis aims at shifting the standard brain imaging paradigm of generalizing information across individuals towards a subject-specific approach. Indeed, valuable information is discarded when assuming constant parameters across subjects. From a neurosurgical perspective, capturing the idiosyncrasies of individuals is paramount and requires a highlyspecialized set of mathematical tools. There have been huge advances in the sophistication of brain imaging techniques to treat brain diseases, but computational infrastructure to support the guidance of such treatment has lagged behind, hindering accessibility to their robust deployment. It is therefore imperative to develop a set of new mathematical and computational tools that can handle the complexity of these data in a time efficient manner. Here, applied cutting edge computational methods to improve scientific visualization of brain imaging data in a subject-specific fashion. Ultimately, the methods proposed here will allow surgeons to make a far more informed decision on patient outcome.

L'IRMf de repos qui repose sur l'étude des fluctuations du signal BOLD chez un sujet au repos, pourrait permettre d'explorer les mécanismes du handicap dans la Sclérose En Plaques (SEP). En utilisant l'IRMf de repos, ce travail a eu pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle des patients atteints de SEP et ses liens avec leur handicap.Nous avons d'abord réalisé une étude combinant IRMf de repos et d'activation au stade précoce de la SEP et montré l'existence d'une corrélation entre la plasticité fonctionnelle du système moteur des patients au repos et durant la tâche. Nous avons ensuite montré l'existence d'une augmentation diffuse du niveau de connectivité fonctionnelle des patients présentant une SEP débutante, corrélée à leurs performances. Dans la 3ème partie, nous avons objectivé l'existence d'un déclin dynamique de la topologie fonctionnelle corrélée à la progression du handicap grâce à une étude longitudinale utilisant la théorie des graphes. Enfin, nous avons démontré que le gain fonctionnel obtenu par la rééducation chez les patients SEP était corrélé à une augmentation de connectivité fonctionnelle du réseau cérébral par défaut et central exécutif et de densité de substance grise dans le cortex frontal.Nos travaux montrent l'existence d'une réorganisation cérébrale fonctionnelle complexe et dynamique dans la SEP qui pourrait correspondre à des phénomènes compensatoires, dont le déclin avec l'évolution de la maladie participe à la progression du handicap. Ils démontrent l'intérêt de l'IRMf de repos pour la compréhension des substrats anatomo-fonctionnels du handicap dans la SEP et comme potentiel instrument futur d'évaluation thérapeutique. / Resting-state fMRI (rs-fMRI) may provide important clue concerning disability in multiple sclerosis (MS) by exploring the spontaneous BOLD fluctuations at rest in the whole brain. The aim of this work is to depict the functional reorganization of resting-state networks in MS patients and to assess its potential relationships with disability.In the first part, we performed an fMRI protocol combining a rs-fMRI and task-associated fMRI during a motor task, in a group of early MS patients. This study evidenced a direct association between reorganization of connectivity at rest and during activation in the motor system of patients. In the second rs-fMRI study, we evidenced an increased of the global level of connectivity in most of the rs-networks, strongly associated with the level of disability of patients. In the third part, we evidenced in a 2-year longitudinal study using graph theoretical approach that MS patients exhibited a dynamical alteration of functional brain topology that significantly correlated with disability progression. In the last part, we evidenced that the transient clinical improvement following physical rehabilitation in MS patients is associated with reversible plasticity mechanisms located in the default mode network, the central executive network and in the left fronto-orbital cortex. These works evidence that MS patients exhibit a complex and dynamical functional reorganization of rs-networks, significantly associated with disability progression. This PhD thesis confirms that rs-fMRI is a relevant biomarker of pathophysiology leading to disability in MS and represents a promising tool for therapeutic assessment of MS patients in the future.

La maladie de Huntington s’accompagne de troubles des conduites sociales perturbant les relations interindividuelles. L'objectif de ce travail de thèse était de mieux comprendre ces troubles sociaux en examinant les habiletés en cognition sociale de personnes porteuses de la mutation ou atteintes de cette maladie neurogénétique. La cognition sociale comprend notamment la reconnaissance des émotions d’autrui, les connaissances sociales et la théorie de l’esprit, soit la capacité à attribuer aux autres des états mentaux affectifs (sentiments) ou cognitifs (intentions,croyances). Nous avons étudié la cognition sociale à la phase présymptomatique et symptomatique de la maladie de Huntington à l’aide de tests neuropsychologiques et de la neuroimagerie morphologique et fonctionnelle. Ce travail a été réalisé dans le cadre d’une collaboration entre le centre national de référence pour les maladies neurogénétiques de l'adulte du CHU d’Angers et la plate-forme d’imagerie médicale Cyceron de Caen. Ce travail visait à mieux comprendre les perturbations en cognition sociale accompagnant la maladie de Huntington, leur évolution et leurs bases neurobiologiques afin d’améliorer notre compréhension des troubles du comportement accompagnant cette maladie. Nous espérons ainsi pouvoir mieux contribuer au diagnostic, au pronostic et à la prise en charge des personnes concernées par cette maladie. / Huntington's disease is accompanied by disturbances insocial behavior that disrupt inter-individual relationships.The aim of this thesis was to better understand these social disorders by examining the social cognition skills of people with the mutation or the neurogenic disease. Social cognition includes the recognition of the emotions of others, social knowledge and the theory of the mind, namely the ability to attribute to others emotional (feelings) or cognitive (intentions, beliefs) mental states. We studied social cognition in the presymptomatic and symptomatic phase of Huntington's disease using neuropsychological tests and morphological and functional neuroimaging. This work was carried out within the framework of a collaboration between the national center of reference for the neurogenic diseases of adults of the CHU of Angers and the platform of medical imaging Cyceron of Caen. This work aimed to better understand the social cognition disruptions accompanying Huntington's disease, their evolution and their neurobiological basis in order to improve our understanding of behavioral disorders accompanying this disease. We hope to be able to better contribute to the diagnosis, prognosis and care of those affected by this disease.