Le but de cette thèse est d’investiguer l’organisation fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex préfrontal latéral dans la schizophrénie. Chez le sujet sain, Koechlin et coll. (Science, 2003) ont montré que le cortex préfrontal latéral était structuré en une cascade de processus de contrôle allant des régions antérieures aux régions postérieures, intégrant respectivement les informations épisodiques (événements antérieurs) et contextuelles (le contexte immédiat de l’action) au choix de l’action en réponse à un stimulus externe. En utilisant le paradigme expérimental de Koechlin et coll. en IRM fonctionnelle, nous avons investigué l’architecture fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex latéral préfrontal chez 15 patients schizophrènes et 14 sujets contrôles appariés. Dans une première étude, nous avons trouvé que les patients schizophrènes présentaient un déficit sélectif du contrôle contextuel associé à une hypoactivation des régions postérieures préfrontales, expliquant la désorganisation du discours et du comportement observés chez ces patients. Par ailleurs, les patients schizophrènes hyperactivaient leurs régions rostrales du cortex préfrontal latéral pendant le contrôle des informations de nature épisodique, ce que nous avons interprété comme une tentative de compensation infructueuse des dysfonctions du contrôle contextuel. Dans une seconde étude, nous avons montré que les patients schizophrènes présentaient également une perturbation du traitement top-down des informations de nature épisodique, liée à une dysconnectivité des régions rostrales vers les régions caudales du cortex préfrontal latéral. / The goal of this thesis is to investigate the functional organization of cognitive control within the LPFC in schizophrenia. We used a model postulating that cognitive control is functionally organized within the lateral prefrontal cortex (LPFC) as a cascade of representations ranging from premotor to anterior LPFC regions according to stimuli, the present perceptual context, and the temporal episode in which stimuli occur. Using functional magnetic resonance imaging, we investigated the functional architecture of cognitive control within the LPFC in 15 schizophrenic patients and 14 matched healthy controls. In a first study, we found that immediate contextual signals insufficiently bias the caudal LPFC activity required to select the appropriate behavioral representation. This specific deficit could thus alter the internal consistency of schizophrenic patients’ behavior. To compensate for this weakening of contextual influence, schizophrenic patients may inefficiently use temporal episodic information through higher activation in rostral LPFC regions. In a second study, we showed that schizophrenic patients inappropriately process episodic information flow along a rostro-caudal axis within the LPFC. This top-down episodic control dysfunction could lead to a disruption of episodic memory that could account for the patients’ difficulties in organizing their behavior across time. All the results argue in favor of both dysfunctional specialization and integration within the LPFC in schizophrenia.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil important pour l’investigation qualitative et quantitative de la physiologie du cerveau. L’investigation de l’activité neuronale à l’aide de cette modalité est possible grâce à la détection de changements hémodynamiques qui surviennent de manière concomitante aux activités de signalisation des neurones, tels l’augmentation régionale du débit sanguin cérébral (CBF) ou encore la variation de la concentration de désoxyhémoglobine dans les vaisseaux veineux. Pour étudier la formation de contrastes fonctionnels qui découlent de ces phénomènes, deux séquences de pulses ont été développées en vue d’expériences en IRM fonctionnelle (IRMf) visant l’imagerie du signal oxygéno-dépendant BOLD ainsi que de la perfusion. Le premier objectif de cette thèse fut le développement d’une séquence de type écho-planar (EPI) permettant l’acquisition entrelacée d’images en mode échos de gradient (GRE-EPI) ainsi qu’en mode échos de spins (SE-EPI) pour l’évaluation de la performance de ces deux méthodes d’imagerie au cours d’une expérience en IRMf BOLD impliquant l’utilisation d’un stimulus visuel chez 4 sujets adultes sains. Le deuxième objectif principal de cette thèse fut le développement d’une séquence de marquage de spins artériels employant un module de marquage fonctionnant en mode pseudo-continu (pCASL) pour la quantification du CBF au repos. Cette séquence fut testée chez 3 sujets adultes en bonne santé et sa performance fut comparée à celle d’une séquence similaire développée par un groupe de recherche extérieur. Les résultats de l’expérience portant sur le contraste BOLD indiquent une supériorité de la performance du mode GRE-EPI vis-à-vis celle du mode SE-EPI en termes des valeurs moyennes du pourcentage de l’ampleur d’effet et du score t associés à l’activité neuronale en réponse au stimulus. L’expérience visant la quantification du CBF démontra la capacité de la séquence pCASL développée au cours de ce projet de calculer des valeurs de la perfusion de la matière grise ainsi que du cerveau entier se retrouvant dans une plage de valeurs qui sont physiologiquement acceptables, mais qui demeurent inférieures à celles obtenues par la séquence pCASL développée par le groupe de recherche extérieur. Des expériences futures seront effectuées pour optimiser le fonctionnement des séquences présentées dans ce mémoire en plus de quantifier l’efficacité d’inversion de la séquence pCASL. / Magnetic resonance imaging (MRI) is an important tool for the qualitative and quantitative investigation of brain physiology. The investigation of neuronal activation using this modality is made possible by the detection of concomitantly-arising hemodynamic changes in the brain’s vasculature, such as localized increases of the cerebral blood flow (CBF) or the variation of the concentration of paramagnetic deoxyhemoglobin in venous vessels. To study the formation of functional contrasts that stem from these changes in MRI, two pulse sequences were developed in this thesis to carry out experiments in blood oxygenation level dependent (BOLD) and perfusion functional MRI (fMRI). The first objective laid out in this work was the development of an echo planar imaging (EPI) sequence permitting the interleaved acquisition of images using gradient-echo EPI and spin-echo EPI to assess the performances of these imaging techniques in a BOLD fMRI experiment involving a visual stimulation paradigm in 4 healthy adult subjects. The second main objective of this thesis was the development of a pseudo-continuous arterial spin labelling (pCASL) sequence for the quantification of cerebral blood flow (CBF) at rest. This sequence was tested on 3 healthy adult subjects and compared to an externally-developed pCASL sequence to assess its performance. The results of the BOLD fMRI experiment indicated that the performance of GRE-EPI was superior to that of SE-EPI in terms of the average percent effect size and t-score associated with stimulus-driven neuronal activation. The CBF quantification experiment demonstrated the ability of the in-house pCASL sequence to compute values of CBF that are within a range of physiologically-acceptable values while remaining inferior to those computed using the externally-developed pCASL sequence. Future experiments will focus on the optimization of the sequences presented in this thesis as well as on the quantification of the pCASL sequence’s labelling efficiency.

Les lésions de la moelle épinière ont un impact significatif sur la qualité de la vie car elles peuvent induire des déficits moteurs (paralysie) et sensoriels. Ces déficits évoluent dans le temps à mesure que le système nerveux central se réorganise, en impliquant des mécanismes physiologiques et neurochimiques encore mal connus. L'ampleur de ces déficits ainsi que le processus de réhabilitation dépendent fortement des voies anatomiques qui ont été altérées dans la moelle épinière. Il est donc crucial de pouvoir attester l'intégrité de la matière blanche après une lésion spinale et évaluer quantitativement l'état fonctionnel des neurones spinaux. Un grand intérêt de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est qu'elle permet d'imager de façon non invasive les propriétés fonctionnelles et anatomiques du système nerveux central. Le premier objectif de ce projet de thèse a été de développer l'IRM de diffusion afin d'évaluer l'intégrité des axones de la matière blanche après une lésion médullaire. Le deuxième objectif a été d'évaluer dans quelle mesure l'IRM fonctionnelle permet de mesurer l'activité des neurones de la moelle épinière. Bien que largement appliquées au cerveau, l'IRM de diffusion et l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière sont plus problématiques. Les difficultés associées à l'IRM de la moelle épinière relèvent de sa fine géométrie (environ 1 cm de diamètre chez l'humain), de la présence de mouvements d'origine physiologique (cardiaques et respiratoires) et de la présence d'artefacts de susceptibilité magnétique induits par les inhomogénéités de champ, notamment au niveau des disques intervertébraux et des poumons. L'objectif principal de cette thèse a donc été de développer des méthodes permettant de contourner ces difficultés. Ce développement a notamment reposé sur l'optimisation des paramètres d'acquisition d'images anatomiques, d'images pondérées en diffusion et de données fonctionnelles chez le chat et chez l'humain sur un IRM à 3 Tesla. En outre, diverses stratégies ont été étudiées afin de corriger les distorsions d'images induites par les artefacts de susceptibilité magnétique, et une étude a été menée sur la sensibilité et la spécificité de l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière. Les résultats de ces études démontrent la faisabilité d'acquérir des images pondérées en diffusion de haute qualité, et d'évaluer l'intégrité de voies spinales spécifiques après lésion complète et partielle. De plus, l'activité des neurones spinaux a pu être détectée par IRM fonctionnelle chez des chats anesthésiés. Bien qu'encourageants, ces résultats mettent en lumière la nécessité de développer davantage ces nouvelles techniques. L'existence d'un outil de neuroimagerie fiable et robuste, capable de confirmer les paramètres cliniques, permettrait d'améliorer le diagnostic et le pronostic chez les patients atteints de lésions médullaires. Un des enjeux majeurs serait de suivre et de valider l'effet de diverses stratégies thérapeutiques. De telles outils représentent un espoir immense pour nombre de personnes souffrant de traumatismes et de maladies neurodégénératives telles que les lésions de la moelle épinière, les tumeurs spinales, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. / Spinal cord injury has a significant impact on quality of life since it can lead to motor (paralysis) and sensory deficits. These deficits evolve in time as reorganisation of the central nervous system occurs, involving physiological and neurochemical mechanisms that are still not fully understood. Given that both the severity of the deficit and the successful rehabilitation process depend on the anatomical pathways that have been altered in the spinal cord, it may be of great interest to assess white matter integrity after a spinal lesion and to evaluate quantitatively the functional state of spinal neurons. The great potential of magnetic resonance imaging (MRI) lies in its ability to investigate both anatomical and functional properties of the central nervous system non invasively. To address the problem of spinal cord injury, this project aimed to evaluate the benefits of diffusion-weighted MRI to assess the integrity of white matter axons that remain after spinal cord injury. The second objective was to evaluate to what extent functional MRI can measure the activity of neurons in the spinal cord. Although widely applied to the brain, diffusion-weighted MRI and functional MRI of the spinal cord are not straightforward. Various issues arise from the small cross-section width of the cord, the presence of cardiac and respiratory motions, and from magnetic field inhomogeneities in the spinal region. The main purpose of the present thesis was therefore to develop methodologies to circumvent these issues. This development notably focused on the optimization of acquisition parameters to image anatomical, diffusion-weighted and functional data in cats and humans at 3T using standard coils and pulse sequences. Moreover, various strategies to correct for susceptibility-induced distortions were investigated and the sensitivity and specificity in spinal cord functional MRI was studied. As a result, acquisition of high spatial and angular diffusion-weighted images and evaluation of the integrity of specific spinal pathways following spinal cord injury was achieved. Moreover, functional activations in the spinal cord of anaesthetized cats was detected. Although encouraging, these results highlight the need for further technical and methodological development in the near-future. Being able to develop a reliable neuroimaging tool for confirming clinical parameters would improve diagnostic and prognosis. It would also enable to monitor the effect of various therapeutic strategies. This would certainly bring hope to a large number of people suffering from trauma and neurodegenerative diseases such as spinal cord injury, tumours, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.

Le dioxyde de carbone (CO2) est un résidu naturel du métabolisme cellulaire, la troisième substance la plus abondante du sang, et un important agent vasoactif. À la moindre variation de la teneur en CO2 du sang, la résistance du système vasculaire cérébral et la perfusion tissulaire cérébrale subissent des changements globaux. Bien que les mécanismes exacts qui sous-tendent cet effet restent à être élucidés, le phénomène a été largement exploité dans les études de réactivité vasculaire cérébrale (RVC). Une voie prometteuse pour l’évaluation de la fonction vasculaire cérébrale est la cartographie de la RVC de manière non-invasive grâce à l’utilisation de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Des mesures quantitatives et non-invasives de de la RVC peuvent être obtenus avec l’utilisation de différentes techniques telles que la manipu- lation du contenu artériel en CO2 (PaCO2) combinée à la technique de marquage de spin artériel (Arterial Spin Labeling, ASL), qui permet de mesurer les changements de la perfusion cérébrale provoqués par les stimuli vasculaires. Toutefois, les préoccupations liées à la sensibilité et la fiabilité des mesures de la RVC limitent de nos jours l’adoption plus large de ces méthodes modernes de IRMf. J’ai considéré qu’une analyse approfondie ainsi que l’amélioration des méthodes disponibles pourraient apporter une contribution précieuse dans le domaine du génie biomédical, de même qu’aider à faire progresser le développement de nouveaux outils d’imagerie de diagnostique. Dans cette thèse je présente une série d’études où j’examine l’impact des méthodes alternatives de stimulation/imagerie vasculaire sur les mesures de la RVC et les moyens d’améliorer la sensibilité et la fiabilité de telles méthodes. J’ai aussi inclus dans cette thèse un manuscrit théorique où j’examine la possible contribution d’un facteur méconnu dans le phénomène de la RVC : les variations de la pression osmotique du sang induites par les produits de la dissolution du CO2. Outre l’introduction générale (Chapitre 1) et les conclusions (Chapitre 6), cette thèse comporte 4 autres chapitres, au long des quels cinq différentes études sont présentées sous forme d’articles scientifiques qui ont été acceptés à des fins de publication dans différentes revues scientifiques. Chaque chapitre débute par sa propre introduction, qui consiste en une description plus détaillée du contexte motivant le(s) manuscrit(s) associé(s) et un bref résumé des résultats transmis. Un compte rendu détaillé des méthodes et des résultats peut être trouvé dans le(s) dit(s) manuscrit(s). Dans l’étude qui compose le Chapitre 2, je compare la sensibilité des deux techniques ASL de pointe et je démontre que la dernière implémentation de l’ASL continue, la pCASL, offre des mesures plus robustes de la RVC en comparaison à d’autres méthodes pulsés plus âgées. Dans le Chapitre 3, je compare les mesures de la RVC obtenues par pCASL avec l’utilisation de quatre méthodes respiratoires différentes pour manipuler le CO2 artérielle (PaCO2) et je démontre que les résultats peuvent varier de manière significative lorsque les manipulations ne sont pas conçues pour fonctionner dans l’intervalle linéaire de la courbe dose-réponse du CO2. Le Chapitre 4 comprend deux études complémentaires visant à déterminer le niveau de reproductibilité qui peut être obtenu en utilisant des méthodes plus récentes pour la mesure de la RVC. La première étude a abouti à la mise au point technique d’un appareil qui permet des manipulations respiratoires du CO2 de manière simple, sécuritaire et robuste. La méthode respiratoire améliorée a été utilisée dans la seconde étude – de neuro-imagerie – où la sensibilité et la reproductibilité de la RVC, mesurée par pCASL, ont été examinées. La technique d’imagerie pCASL a pu détecter des réponses de perfusion induites par la variation du CO2 dans environ 90% du cortex cérébral humain et la reproductibilité de ces mesures était comparable à celle d’autres mesures hémodynamiques déjà adoptées dans la pratique clinique. Enfin, dans le Chapitre 5, je présente un modèle mathématique qui décrit la RVC en termes de changements du PaCO2 liés à l’osmolarité du sang. Les réponses prédites par ce modèle correspondent étroitement aux changements hémodynamiques mesurés avec pCASL ; suggérant une contribution supplémentaire à la réactivité du système vasculaire cérébral en lien avec le CO2. / Carbon dioxide (CO2) is a natural byproduct of cellular metabolism, the third most abundant substance of blood, and a potent vasoactive agent. The resistance of cerebral vasculature and perfusion of the brain tissue respond to the slightest change in blood CO2 content. The physiology of such an effect remains elusive, yet the phenomenon has been widely exploited in studies of the cerebral vascular function. A promising avenue for the assessment of brain’s vascular function is to measure the cerebrovascular reactivity to CO2 (CVR) non-invasively using functional MRI. Quantitative and non-invasive mapping of CVR can be obtained using respiratory manipulations in arterial CO2 and Arterial Spin Labeling (ASL) to measure the perfusion changes associated with the vascular stimulus. However, concerns related to the sensitivity and reliability of CVR mea- sures by ASL still limit their broader adoption. I considered that a thorough analysis and amelioration of available methods could bring a valuable contribution in the domain of biomedical engineering, helping to advance new diagnostic imaging tools. In this thesis I present a series of studies where I exam the impact of alternative manipulation/ASL methods on CVR measures, and ways to improve the sensitivity and reliability of these measures. I have also included in this thesis a theoretical paper, where I exam the possible contribution of an unappreciated factor in the CVR phenomenon: the changes in blood osmotic pressure induced by the products of CO2 dissolution. Apart from a general introduction (Chapter 1) and conclusion (Chapter 6), this thesis comprises 4 other chapters, in which five different research studies are presented in the form of articles accepted for publication in scientific journals. Each of these chapters begins with its own specific introduction, which consists of a description of the background motivating the study and a brief summary of conveyed findings. A detailed account of methods and results can be found in the accompanying manuscript(s). The study composing Chapter 2 compares the sensitivity of two state-of-the-art ASL techniques and show that a recent implementation of continuous ASL, pCASL, affords more robust measures of CVR than older pulsed methods. The study described in Chapter 3 compares pCASL CVR measures obtained using 4 different respiratory methods to manipulate arterial CO2 (PaCO2) and shows that results can differ significantly when manipulations are not designed to operate at the linear range of the CO2 dose-response curve. Chapter 4 encompasses two complementary studies seeking to determine the degree of reproducibility that can be attained measuring CVR using the most recent methods. The first study resulted in the technical development of a breathing apparatus allowing simple, safe and robust respiratory CO2 manipulations. The improved respiratory method was used in the second – neuroimaging – study, in which I and co-authors investigate the sensitivity and reproducibility of pCASL measuring CVR. The pCASL imaging technique was able to detect CO2-induced perfusion responses in about 90% of the human brain cortex and the reproducibility of its measures was comparable to other hemodynamic measures already adopted in the clinical practice. Finally, in Chapter 5 I present a mathematical model that describes CVR in terms of PaCO2-related changes in blood osmolarity. The responses predicted by this model correspond closely to the hemodynamic changes measured with pCASL, suggesting an additional contribution to the reactivity of cerebral vasculature to CO2.

L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est une technique non invasive permettant l'étude de l'activité cérébrale au travers des changements hémodynamiques associés. Récemment, une technique de détection-estimation conjointe (DEC) a été développée permettant d'alterner (1) la détection de l'activité cérébrale induite par une stimulation ainsi que (2) l'estimation de la fonction de réponse hémodynamique caractérisant la dynamique vasculaire; deux problèmes qui sont généralement traités indépendamment. Cette approche considère une parcellisation a priori du cerveau en zones fonctionnellement homogènes et alterne (1) et (2) sur chacune d'entre elles séparément. De manière standard, l'analyse DEC suppose que le cerveau entier peut être activé par tous les types de stimuli (visuel, auditif, etc.). Cependant la spécialisation fonctionnelle des régions cérébrales montre que l'activité d'une région n'est due qu'à certains types de stimuli. La prise en compte de stimuli non pertinents dans l'analyse, peut dégrader les résultats. La sous-famille des types de stimuli pertinents n'étant pas la même à travers le cerveau une procédure de sélection de modèles serait très coûteuse en temps de calcul. De plus, une telle sélection a priori n'est pas toujours possible surtout dans les cas pathologiques. Ce travail de thèse propose une extension de l'approche DEC permettant la sélection automatique des conditions (types de stimuli) pertinentes selon l'activité cérébrale qu'elles suscitent, cela simultanément à l'analyse et adaptativement à travers les régions cérébrales. Des exemples d'analyses sur des jeux de données simulés et réels, illustrent la capacité de l'approche DEC parcimonieuse proposée à sélectionner les conditions pertinentes ainsi que son intérêt par rapport à l'approche DEC standard. / Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a noninvasive technique allowing the study of brain activity via the measurement of hemodynamic changes. Recently, a joint detection-estimation (JDE) framework was developed and relies on both (1) the brain activity detection and (2) the hemodynamic response function estimation, two steps that are generally addressed in a separate way. The JDE approach is a parcel-based model that alternates (1) and (2) on each parcel successively. The JDE analysis assumes that all delivered stimuli (e.g. visual, auditory, etc.) possibly generate a response everywhere in the brain although activation is likely to be induced by only some of them in specific brain areas. Inclusion of irrelevant events may degrade the results. Since the relevant conditions or stimulus types can change between different brain areas, a model selection procedure will be computationally expensive. Furthermore, criteria are not always available to select the relevant conditions prior to activation detection, especially in pathological cases. The goal of this work is to develop a JDE extension allowing an automatic selection of the relevant conditions according to the brain activity they elicit. This condition selection is done simultaneously to the analysis and adaptively through the different brain areas. Analysis on simulated and real datasets illustrate the ability of our model to select the relevant conditions and its interest compare to the standard JDE analysis.

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L'objectif de cette thèse est d'identifier et caractériser les boucles anatomiques et fonctionnelles cortico-sous-corticales chez l'Homme, à partir de données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au repos et de diffusion. Une boucle est un ensemble de régions corticales, sous-corticales et cérébelleuses, qui interagissent afin d'effectuer ou de préparer une tâche.Le premier axe de ce travail vise à identifier les réseaux fonctionnels cortico-sous-corticaux en IRMf au repos. Nous proposons une méthode statistique robuste séparant l'analyse corticale de l'analyse sous-corticale. Une analyse en composantes indépendantes spatiales est d'abord réalisée individuellement sur les régions corticales, et suivie d'une classification hiérarchique. Les régions sous-corticales associées sont ensuite extraites par un modèle linéaire général dont les régresseurs comportent la dynamique des régions corticales, suivi d'une analyse de groupe à effets aléatoires. La méthode est validée sur deux jeux de données différents. Un atlas immunohistochimique des structures sous-corticales permet ensuite de déterminer la fonction sensorimotrice, associative ou limbique des réseaux obtenus. Nous montrons enfin que l'anatomie est un support pour la fonction chez des sujets sains.Le dernier axe étudie le syndrome de Gilles de la Tourette, qu'on pense être dû à un dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales. Nous caractérisons d'abord les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles grâce à des métriques d'intégration et de théorie des graphes, et des différences en termes de connectivité sont mises en évidence entre patients adultes et volontaires sains. Nous montrons également que les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles chez les patients sont soutenues par l'anatomie sous-jacente. / The objective of this thesis is to identify and characterize human anatomical and functional cortico-subcortical loops, using data from resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) and diffusion MRI. A loop is a set of cortical, subcortical and cerebellar regions that interact to perform or prepare for a task.We first aim to identify cortico-subcortical functional networks from resting-state fMRI data. We propose a robust statistical method that separates the analysis of cortical regions from that of subcortical structures. A spatial independent component analysis is first performed on individual cortical regions, followed by a hierarchical classification. The associated subcortical regions are then extracted by using a general linear model, the regressors of which contain the dynamics of the cortical regions, followed by a random-effect group analysis. The proposed approach is assessed on two different data sets. An immunohistochemical subcortical atlas is then used to determine the sensorimotor, associative or limbic function of the resulting networks. We finally demonstrate that anatomy is a support for function in healthy subjects.The last part is devoted to the study of the Gilles de la Tourette syndrome, thought to be due to adysfunction of cortico-subcortical loops. Firstly, cortico-subcortical functional loops are characterized using metrics such as integration and graph theory measures, showing differences in terms of connectivity between adult patients and healthy volunteers. Secondly, we show that the cortico-subcortical functional loops in patients are supported by the underlying anatomy.

La perception visuelle des visages est une fonction importante du cerveau humain, essentielle pour les interactions sociales. L’étude des bases neurales de la perception des visages a débuté il y a plusieurs décennies et les découvertes servent de modèle pour la compréhension de la perception visuelle en général. L’imagerie structurelle des patients présentant un déficit de reconnaissance des visages à la suite d’une lésion cérébrale a montré l’importance d’un vaste territoire au sein du cortex ventral occipito-temporal (VOTC), du lobe occipital jusqu’au lobe temporal antérieur (LTA), avec une prédominance droite. L’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) a montré l’existence de zones cérébrales circonscrites qui répondent plus fortement aux visages qu’aux autres objets visuels (organisation en « cluster ») principalement dans le VOTC postérieur. Cependant l’IRMf a été limitée dans sa capacité à retrouver de telles régions dans le lobe temporal antérieur à cause d’artefacts méthodologiques. Les études d’électro-encéphalographie intracrânienne (iEEG) réalisées chez les patients épileptiques sont une opportunité unique d’enregistrer l’activité neuronale directe avec un très haut rapport signal/bruit. Les études iEEG ont enregistré des réponses sélectives aux visages largement distribuées dans le VOTC, sans organisation en « clusters ». Malgré des années de recherches, plusieurs questions cruciales restent sans réponse : (1) quelle est l’organisation spatiale des régions sélectives aux visages (organisation distribuée vs. en « clusters ») ? ; (2) quelles sont les bases neurales de la perception des visages dans le LTA ? ; (3) quelles sont les régions critiques pour la perception des visages ? Afin de répondre à ces questions, nous avons utilisé les enregistrements et les stimulations électriques intracérébraux. Dans une 1ère étude (Jonas et al., sous presse), nous avons combiné les enregistrements iEEG avec la stimulation visuelle périodique rapide (FPVS). La méthode FPVS est basée sur le principe suivant : présenter des stimuli visuels à une fréquence fixe va générer une réponse EEG périodique à la même fréquence. Nous avons utilisé cette approche pour réaliser une cartographie complète des réponses sélectives aux visages dans le VOTC (28 participants). Nous leur avons montré des séquences d’images d’objets présentées à une fréquence fixe et rapide (6 Hz), avec un visage présenté tous les 5 objets (1,2 Hz). Les réponses sélectives aux visages ont été identifiées objectivement (à la fréquence de stimulation) et quantifiées dans tout le VOTC. Bien que ces réponses aient été enregistrées de manière largement distribuée, nous avons identifié plusieurs régions dans les lesquelles les réponses les plus fortes se regroupent spatialement (en « clusters »). De plus, nous avons enregistré la plus forte réponse dans le gyrus fusiforme droit. Enfin, nous avons enregistré des réponses sélectives aux visages dans 3 régions distinctes du LTA. Dans 3 autres études, nous rapportons de très rares cas de stimulations électriques de régions sélectives aux visages, testant leur rôle critique dans la perception des visages. Nous rapportons un cas de déficit transitoire de la perception des visages après stimulation du gyrus occipital inférieur droit, la région sélective au visage la plus postérieure (Jonas et al., 2012, 2014) et un cas similaire après stimulation du LTA (Jonas et al., 2015). Dans l’ensemble, ces études montrent que : (1) les régions impliquées dans la perception des visages sont largement distribuées le long du VOTC et certaines sont marquées par un regroupement spatial de leurs réponses les plus fortes ; (2) plusieurs régions distinctes sont sélectives aux visages dans le LTA; (3) des régions spécifiques dans le VOTC postérieur et le LTA sont critiques pour la perception des visages. Ces études montrent l’intérêt des enregistrements intracérébraux pour la compréhension des mécanismes de perception visuelle / Visual perception of faces is a primary function of the human brain, critical for social interactions. The neural basis of face perception in humans has been investigated extensively for decades as a primary research goal, whose findings may serve as a rich model for understanding perceptual recognition. Structural imaging of individuals with face recognition impairment following brain damage point to a large territory of the human ventral occipito-temporal cortex (VOTC), from the occipital lobe to the anterior temporal lobe (ATL), with a right hemispheric advantage. Functional magnetic resonance imaging studies (fMRI) have reported face-selective responses (larger responses to faces than other visual objects) in circumscribed regions (clustered organization) of the posterior VOTC. However, they failed to report genuine responses in the ATL because of methodological artefacts. Intracranial electroencephalographic (iEEG) recordings performed in epileptic patients offer a unique opportunity to measure direct local neural activity with a very high signal-to-noise ratio. In contrast to fMRI studies, iEEG studies recorded face-selective responses in widely distributed regions of the VOTC without any evidence of a clustered organization. Despite decades of research, several outstanding questions are still unanswered: (1) what is the spatial organization of brain regions supporting face perception (clustered vs. distributed)?; (2) what are the neural basis of face perception in the ATL?; (3) which are the critical regions for face perception? To address these gaps in knowledge, we used human iEEG recordings and electrical intracerebral stimulations. In a first study (Jonas et al., in press), we combined iEEG recordings with the Fast Periodic Visual Stimulation (FPVS), a powerful approach providing objective and high signal-to-noise brain responses. FPVS is based on the simple principle: presenting visual stimuli at a fixed rate generates a periodic EEG response at exactly the same frequency. We use this approach to report a comprehensive map of face-selective responses across the VOTC in a large group of participants (N=28). They were presented with natural images of objects at a rapid fixed rate (6 images per second: 6 Hz), with face stimuli interleaved as every 5th stimulus (i.e., 1.2 Hz). Face-selective responses were objectively (i.e., exactly at the face stimulation frequency) identified and quantified throughout the whole VOTC. Although face-selective responses were widely distributed, specific regions displayed a clustered spatial organization of their most face-selective responses. Among these regions, the right fusiform gyrus showed the largest face-selective response. In addition, we recorded face-selective responses in 3 distinct regions of the ATL. In 3 others studies, we reported very rare cases of intracerebral electrical stimulation of face-selective brain regions, testing the critical role of these regions in face perception. We reported a case of transient inability to recognize faces following the stimulation of the right inferior occipital gyrus, the most posterior face-selective region (Jonas et al., 2012, 2014) and one similar case following the stimulation of the right ATL (Jonas et al., 2015). Overall, these studies show that: (1) face-selective responses are widely distributed but some specific regions displayed a clustered spatial organization of their most face-selective responses; (2) several distinct regions are face-selective in the ATL; (3) specific brain regions in the posterior VOTC and in the ATL are critical for face perception. These finding also illustrate the diagnostic value of intracerebral electrophysiological recordings in understanding visual recognition processes

Cette thèse aborde l'étude de la fonction cérébrale en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) à l'aide de deux séquences : l'IRM fonctionnelle (IRMf) BOLD et l'imagerie de perfusion par marquage de spins (ASL). Dans ce contexte, les analyses de groupe jouent un rôle important dans l'identification des dysfonctionnements globaux associés à une pathologie. D'autre part, les études individuelles, qui fournissent des conclusions au niveau d'un sujet unique, présentent un intérêt croissant. Dans ce travail, nous abordons à la fois les études de groupe et les analyses individuelles. Dans un premier temps, nous réalisons une analyse de groupe en IRMf BOLD en vue d'étudier la dysphasie chez l'enfant, une pathologie peu explorée en neuroimagerie. Nous mettons ainsi en évidence un fonctionnement et une latéralisation atypiques des aires langagières. Ensuite, nous nous concentrons sur les analyses individuelles. Nous proposons l'utilisation d'estimateurs robustes pour calculer les cartographies de débit sanguin cérébral en ASL. Ensuite, nous étudions la validité des hypothèses qui sous-tendent les analyses statistiques standard dans le contexte de l'ASL. Finalement, nous proposons une nouvelle méthode localement multivariée basée sur une approche a contrario. La validation de cette nouvelle approche est réalisée dans deux contextes applicatifs : la détection d'anomalies de perfusion en ASL et la détection de zones d'activation en IRMf BOLD. / This thesis deals with the analysis of brain function in Magnetic Resonance Imaging (MRI) using two sequences: BOLD functional MRI (fMRI) and Arterial Spin Labelling (ASL). In this context, group statistical analyses are of great importance in order to understand the general mechanisms underlying a pathology, but there is also an increasing interest towards patient-specific analyses that draw conclusions at the patient level. Both group and patient-specific analyses are studied in this thesis. We first introduce a group analysis in BOLD fMRI for the study of specific language impairment, a pathology that was very little investigated in neuroimaging. We outline atypical patterns of functional activity and lateralisation in language regions. Then, we move forward to patient-specific analysis. We propose the use of robust estimators to compute cerebral blood flow maps in ASL. Then, we analyse the validity of the assumptions underlying standard statistical analyses in the context of ASL. Finally, we propose a new locally multivariate statistical method based on an a contrario approach and apply it to the detection of atypical patterns of perfusion in ASL and to activation detection in BOLD functional MRI.

Durant les dernières décennies, l'IRM fonctionnelle a permis de cartographier les différentes fonctions cérébrales et, plus récemment, d'identifier les réseaux fonctionnels qui décrivent les interactions qui peuvent s'établir entre régions cérébrales, proches ou distantes, lors de l'exécution d'une tâche cognitive. Pour identifier ces réseaux, une stratégie récente repose sur une parcellisation préliminaire du cerveau en régions fonctionnellement homogènes, puis sur l'identification des réseaux fonctionnels significatifs depuis une mesure des interactions entre l'ensemble des régions. Ainsi, la première partie de cette thèse propose une nouvelle méthode de parcellisation du cerveau en régions fonctionnellement homogènes. La méthode proposée est exploratoire et multi-niveaux : elle fournit plusieurs niveaux de parcellisation, et nous avons montré que les régions définies par notre méthode se superposent de manière satisfaisante aux structures anatomiques du cortex. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons proposé une méthode originale d'identification des réseaux fonctionnels. L'approche développée permet la significativité des réseaux étant donné leur taille et le seuil utilisé pour leur détection. Une telle approche permet de détecter des réseaux de faible taille qui impliquent des liens très significatifs, et également des réseaux plus grands impliquant des liens moins significatifs. Enfin, nous avons développé une approche permettant de classer les réseaux obtenus, de manière à réaliser une étude de groupe. L'information disponible sur l'ensemble des sujets permet alors de définir des classes qui synthétisent les caractéristiques des réseaux les plus partagés au sein d'une population de sujets.