L'objectif de mon travail a été d'étudier les bases génétiques de deux maladies du mouvement, les mouvements miroirs congénitaux (CMM) et les dyskinésies paroxystiques kinésigéniques (PKD). Nous avons tout d'abord mis en évidence le deuxième gène impliqué dans les CMM, RAD51, et commencé à explorer quelques hypothèses physiopathologiques. Nous avons ensuite recueilli les ADN de 26 cas index de CMM isolés, et montré que près de 50% d'entre eux avaient un variant possiblement pathogène dans RAD51 ou dans le premier gène de CMM décrit, DCC. Nous avons ensuite écarté l'implication d'un troisième gène possiblement causal, DNAL4, dans 17 cas index. Enfin, nous avons collaboré avec une équipe néo-zélandaise et mis en évidence par séquençage de l'exome un nouveau gène, NTN1, codant pour le ligand de DCC, dans deux familles et un cas sporadique. En ce qui concerne les PKD, nous avons analysé le premier gène impliqué dans cette pathologie, PRRT2, dans une cohorte de 42 cas index. Nous avons ainsi montré que PRRT2 est un gène majeur de PKD dans la population européenne, impliqué dans 65% des cas typiques. Nous avons ensuite contribué à mettre en évidence l'implication de PRRT2 dans la migraine hémiplégique, et effectué une revue de la littérature montrant que les mutations de PRRT2 peuvent être responsables de phénotypes multiples de mouvements anormaux paroxystiques. Nous avons ensuite réalisé un séquençage d'exomes chez une famille et 10 trios, malheureusement sans résultat probant. Enfin, chez deux patients avec PKD atypiques, nous avons mis en évidence des mutations du gène ADCY5, récemment impliqué dans des formes complexes de dyskinésies paroxystiques. / The objective of my work was to study the genetic bases of two movement disorders, congenital mirror movements (CMM) and paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD). First we uncovered the second gene implicated in CMM, RAD51, and started to explore pathophysiological hypotheses. Then we collected DNA of 26 index cases of isolated CMM, and showed that almost 50% of them had a possibly pathogenic variant in RAD51 or in the first described gene of CMM, DCC. We subsequently ruled out the implication of a possible third gene, DNAL4, in 17 cases. Finally, we collaborated with a team from New Zealand to implicate a novel gene, NTN1, coding for the ligand of DCC, in two families and one sporadic case. Concerning PKD, we analyzed the first causative gene described, PRRT2, in a cohort of 42 index cases. We showed that PRRT2 is a major gene of PKD in the European population, involved in 65% of typical cases. We then contributed to show the implication of PRRT2 mutations in hemiplegic migraine, and conducted a review of the literature concluding that PRRT2 mutations can induce multiple types of paroxysmal disorders. We sequenced the exomes of one family and 10 trios negative for PRRT2, but were unable to uncover another causative gene. Finally, in two patients with atypical PKD, we found mutations in ADCY5, a gene recently implicated in complex forms of paroxysmal dyskinesia.

Apprendre de nouvelles habiletés motrices est fondamental à l'expérience humaine et à l'exécution des activités quotidiennes. L'apprentissage moteur peut être défini comme un ensemble de processus associés à la pratique ou à l'expérience menant à la capacité d'exécuter une nouvelle habileté motrice. À l'origine de ces mécanismes d'apprentissage, un contrôle moteur précis et une intégration sensorimotrice adéquate sont essentiels. De plus, la capacité d'identifier une séquence dans des évènements sériels et de reproduire avec précision la série de mouvements détectés est également importante en ce qui concerne l'apprentissage des séquences motrices présentes dans de nombreux comportements humains. Si l'un de ces processus élémentaires est compromis par une pathologie, on peut s'attendre à observer des difficultés à apprendre différentes habiletés motrices. Les études qui composent la présente thèse avaient pour objectif principal de caractériser les capacités d'apprentissage moteur dans deux populations cliniques présentant une anomalie sensorielle ou motrice avec la tâche de temps de réaction sérielle (TTRS). Dans l'article 1, les conséquences de la surdité sur l'apprentissage moteur ont été étudiées. Peu d'études ont examiné les capacités motrices chez les sourds profonds et ces quelques études ont suggéré la présence de déficits en dextérité manuelle et des retards dans la production de mouvements. Avant la publication de cet article, la capacité d'apprendre des séquences motrices complexes n'avait pas été explorée dans une population adulte sourde. L'apprentissage non-spécifique et spécifique à la séquence à la TTRS a été analysé en fonction des caractéristiques individuelles liées à la perte auditive. Les résultats ont révélé des différences significatives entre les groupes dans l'apprentissage spécifique à la séquence, les sujets sourds étant moins efficaces que les contrôles à acquérir les connaissances spécifiques à la séquence. Nous avons interprété les résultats à la lumière de la plasticité intermodale et de l'hypothèse d'échafaudage auditif. Dans l'article 2, l'apprentissage moteur, le transfert intermanuel d'une habileté motrice nouvellement acquise et la modulation du débordement moteur électrophysiologique (mouvements miroirs physiologiques; MMp) ont été évalués dans une grande famille de quatre générations avec des mutations du gène Deleted in Colorectal Cancer (DCC) et des mouvements miroirs congénitaux (MMC). Les MMC sont des contractions musculaires involontaires de l'autre côté du corps survenant lors d'un mouvement unilatéral volontaire. Ils ont été associés à une mutation dans le gène DCC, entraînant des voies cortico-spinales anormales et une inhibition interhémisphérique réduite (IIH). Comparativement aux membres de la famille sans MMC et aux contrôles sains non-apparentés, les MMp des individus avec MMC ont été significativement augmentés après l'exécution de la TTRS. L'apprentissage moteur et le transfert intermanuel ne différaient pas entre les groupes. Cependant, lorsque les participants avec la mutation DCC, avec ou sans MMC, étaient spécifiquement comparés aux participants sans la mutation DCC, l'apprentissage non-spécifique d'une séquence motrice était significativement réduit chez les personnes atteintes de la mutation DCC. Ces données suggèrent qu'une augmentation de l'activité miroir physiologique chez les patients atteints de MMC est associée à une réduction de l'IIH. De plus, les diminutions d'apprentissage moteur non-spécifique chez les porteurs de la mutation DCC pourraient être liés aux altérations de l'activité cérébelleuse et de la connectivité rapportées antérieurement. En résumé, les études comprises dans la présente thèse ont approfondi nos connaissances des capacités d'apprentissage moteur dans les contextes de déficits sensoriels ou moteurs. / Learning new motor skills is essential to the human experience and to the performance of everyday activities. Motor learning can be defined as a set of processes associated with practice or experience leading to the ability to skillfully perform a new motor skill. At the root of these learning mechanisms, precise motor control and adequate sensorimotor integration are critical. Additionally, the ability to identify a sequence in serial events and accurately reproduce the series of detected movements is also important with regards to learning motor sequences that are present in many human behaviors. If any of these fundamental processes are compromised by any pathology, one can expect to observe difficulties in learning different motor skills. The studies that compose the present thesis had as a main objective to characterize the motor learning abilities in two clinical populations presenting a sensory or motor abnormality with the serial reaction time task (SRTT). In article 1, the consequences of hearing impairment on motor learning were investigated. Few studies have examined motor capacities in the profoundly deaf and these studies have suggested the presence of deficits in manual dexterity and delays in movement production. Before the publication of this article, the ability to learn complex sequential motor patterns had not been explored in a deaf adult population. Non-specific and sequence-specific learning on the SRTT were analyzed in relation to individual features related to the hearing loss. The results revealed significant differences between groups in sequence-specific learning, with deaf subjects being less efficient than controls in acquiring sequence-specific knowledge. We interpreted the results in light of cross-modal plasticity and the auditory scaffolding hypothesis. In article 2, motor learning, intermanual transfer of a newly acquired motor skill and activity-dependent modulation of electrophysiological motor overflow (physiological mirror movements; pMM) were assessed in a large, four-generational family with a Deleted in Colorectal Cancer (DCC) gene mutation and congenital mirror movements (CMM). CMM are involuntary muscle contractions in the opposite side of the body occurring during voluntary unilateral movement. They have been associated with a frameshift mutation in the DCC gene, resulting in abnormal corticospinal tracts and reduced interhemispheric inhibition (IHI). Compared with family members without CMM and unrelated healthy controls, pMM were significantly increased in CMM individuals following execution of the SRTT. Motor learning and intermanual transfer did not differ between groups. However, when participants with the DCC mutation, with or without CMM, were compared with participants without the DCC mutation, non-specific learning of a motor sequence was significantly reduced in individuals with the DCC mutation. These data suggest that increased physiological mirroring in CMM patients is associated with reduced IHI. Furthermore, impairments in non-specific motor learning in DCC mutation carriers may be related to the reported alterations in cerebellar activity and connectivity. In summary, the studies comprised in the present thesis significantly increase our knowledge of motor learning abilities in the contexts of sensory or motor deficits.

L’exécution d’un mouvement purement unilatéral nécessite le recrutement d’un vaste réseau de régions corticales et sous-corticales, qu’il est possible de regrouper sous le terme de réseau de transformation non-miroir. Ce réseau doit contrer la tendance naturelle du cerveau à exécuter des mouvements de manière bilatérale et synchronisée, en miroir. Malgré l’efficacité de ce réseau, une activité miroir subtile est observée au niveau de la main qui doit demeurer inactive lors de mouvements unilatéraux chez l'humain en santé. Ce débordement moteur doit être inhibé grâce aux interactions interhémisphériques transitant par le corps calleux (CC), la plus grande commissure du cerveau servant de pont entre les hémisphères. Ainsi, la commande motrice peut être acheminée efficacement du cortex moteur primaire (M1) controlatéral à la main devant exécuter une l’action par l’entremise de la voie corticospianle (VCS). En plus du CC, le cortex prémoteur (CPM) joue un rôle important dans ce réseau puisque son interférence via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) entraîne une augmentation de l’activité miroir dans la main devant normalement demeurer inactive lors d’un mouvement unilatéral. Ainsi, toute modification dans ce réseau ou dans les processus interhémisphériques peut provoquer l’augmentation des mouvements miroirs (MM). À ce jour, aucune étude n’a tenté de moduler ces interactions pour réduire la présence de MM. Ainsi, les études cliniques et méthodologiques qui composent la présente thèse comportent deux objectifs principaux : (1) déterminer si la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SÉTcd) permet l'étude du réseau de transformation non-miroir, et si cette technique est en mesure de diminuer l’intensité des MM chez des individus en santé; (2) caractériser l'anatomie et le fonctionnement du cerveau dans deux populations d’individus porteurs de mutations génétiques affectant le développement de structures impliquées dans la latéralisation du mouvement, le CC et la VCS. L’article 1 décrit les assisses théoriques de la présente thèse grâce à une revue de la littérature portant sur les interactions interhémisphériques dans le mouvement unilatéral. L’article 2 suggère que la SÉTcd est un outil efficace dans l'étude du réseau de transformation non-miroir puisque le protocole de stimulation bilatérale a permis d’augmenter la présence et l’intensité des MM physiologiques (MMp) chez des individus en santé. Cependant, il n’a pas été possible de moduler à la baisse les MMp malgré différents protocoles de stimulation. Dans l’article 3, l'étude d’individus nés sans CC a mis en lumière une augmentation de l’épaisseur corticale au niveau des aires somatosensorielles (S1) et visuelles (V1) primaires, de même qu’au niveau de la représentation de la main dans M1. Ces différences demeurent toutefois légères considérant l’importance du CC. L’article 4 a démontré que les individus porteurs d’une mutation sur le gène DCC présentent un phénotype similaire à celui de porteurs d'une mutation sur le gène RAD51. Ces mutations affectent la migration de la VCS au niveau des pyramides. La VCS projette ainsi aux deux mains, causant des mouvements miroirs congénitaux (MMC). Cette pathologie est également accompagnée d’anomalies neurophysiologiques, telle qu’une inhibition interhémisphérique (IIH) réduite. En somme, les études composant cette thèse ont permis d’approfondir notre connaissance de certaines structures responsables de la latéralisation adéquate du mouvement, tout en décrivant de nouvelles méthodes pour en étudier le fonctionnement. / The execution of purely unilateral hand movements requires the recruitment of vast cortical and subcortical brain areas known as the non-mirroring network. This network counteracts the natural tendency of the brain, which tends to execute movements in a bilateral and synchronized manner. Despite the efficacy of the non-mirroring network in restricting motor output to contralateral limbs, subtle mirroring can be observed in the inactive hand of healthy individuals when performing a unilateral task. This motor overflow needs to be inhibited through interhemispheric projections coursing through the corpus callosum (CC), the biggest white matter tract of the brain. This mechanism makes it possible for motor commands originating from the primary motor cortex (M1) to reach the contralateral hand performing an action via the corticospinal tract (CST). It has been suggested that the premotor cortex (PMC) is an important component of the non-mirroring network since its interference with transcranial magnetic stimulation (TMS) enhances mirror activity in the inactive, mirror hand when a unilateral hand movement is performed. Indeed, modulation of parts of the non-mirroring network and interhemispheric projections can result in enhanced mirror movements (MM). It is not known whether specific interventions can decrease MM. The clinical and methodological studies that compose the present thesis have two main objectives: (1) Determine whether transcranial direct-current stimulation (tDCS) can be used to assess non-mirroring network function and reduce MM intensity in healthy individuals; (2) Characterize brain function and anatomy in two clinical populations presenting specific genetic mutations that affect the development of structures involved in the lateralization of movement (the CC and CST). Article 1 provides a theoretical basis for the present essay through a review of the literature pertaining to interhemispheric interactions in the production of unilateral movements. Article 2 shows that tDCS can be used to study the non-mirroring network since a bilateral stimulation protocol significantly increased the intensity of physiological MM (pMM) in healthy individuals. However, despite different stimulation protocols, it was not possible to reduce pMM. In article 3, anatomical MRIs performed in individuals born without a CC revealed increases in cortical thickness in primary somatosensory (S1) and visual (V1) cortex, as well as in the hand representation of M1. Taken together, however, the data suggest that anatomical differences between acallosal patients and healthy participants are relatively subtle considering the size and function of the CC. Article 4 showed that individuals presenting a mutation on the DCC gene display a phenotype similar to that of individuals presenting a mutation on the RAD51 gene. DCC mutations affect the crossing of the CST at the pyramidal level, resulting in a CST that projects to both hands simultaneously, causing congenital mirror movements (CMM). This pathological condition is accompanied by neurophysiological anomalies that include reduced interhemispheric inhibition (IHI). In summary, the studies comprised in the present thesis significantly increase our knowledge of the specific brain structures that enable the proper lateralization of movements. It also describes novel methods that can be used to investigate the non-mirroring network.