Les maladies cardiovasculaires représentent un enjeu majeur pour la santé humaine. D'après l'OMS, ce sont même la première cause de mortalité dans le monde. Ces maladies peuvent évoluer en insuffisance cardiaque (IC), c'est-à-dire en incapacité du cœur à fournir aux organes une quantité d'oxygène suffisante. Il n'existe pas de traitement curatif pour l'insuffisance cardiaque. Des traitements de plus en plus performants ont été développés pour prendre en charge les symptômes, améliorer la qualité de vie du patient et ralentir la progression de la pathologie. La Recherche s'oriente également vers des thérapies innovantes, comme stimuler la régénération des cardiomyocytes adultes ou encore la thérapie génique. Un biomarqueur est défini comme " une caractéristique mesurée de manière objective et évaluée comme un marqueur de processus biologiques, physiologiques, pathologiques ou de réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique ". Des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque sont déjà communément utilisés, en majorité sous leur forme circulante. De nombreuses études ont établi leur efficacité (diagnostic, pronostic, suivi thérapeutique) mais également leurs limitations (manque de spécificité, variabilité...). La recherche de nouveaux biomarqueurs a pour objectif de trouver des molécules performantes sans les limitations des biomarqueurs connus. Notre équipe possède plusieurs cohortes de patients, que nous avons-nous-même constitué en partenariat avec le service de cardiologie de l'hôpital universitaire Toulouse Rangueil ou grâce à des partenariats avec des équipes de recherche étrangères. Nous avons utilisé une approche de criblage sans à priori (protéome urinaire avec EC-SM) pour identifier de nouveaux biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque. Nous avons identifié une molécule d'intérêt, l'Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). J'ai étudié les capacités de diagnostic et de pronostic de cette molécule pour l'insuffisance cardiaque. J'ai également contribué à des essais cliniques avec des biomarqueurs déjà connus (Galectine-3 et sST2) avec l'objectif de répondre à des problématiques nouvelles. En parallèle, j'ai participé à une étude sur un modèle murin transgénique avec une surexpression cardiospécifique d'IGFBP2 afin de comprendre le(s) mécanisme(s) d'action de cette molécule et son rôle dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. J'ai par ailleurs participé à l'étude d'une molécule découverte par l'équipe, l'apolipoprotéine O (APOO) qui est régulée et participe aux mécanismes physiopathologiques mis en place dans le cœur en cas de stress tel que le diabète ou l'obésité. Les résultats ont montré une corrélation entre l'action de l'APOO et la régulation du métabolisme lipidique, de l'apoptose et de l'autophagie. Ces trois processus jouent un rôle dans le développement de l'insuffisance cardiaque, d'où l'hypothèse de considérer l'APOO comme un biomarqueur potentiel de l'IC. Nous souhaitons utiliser les cohortes de patients IC à notre disposition pour tester/valider la capacité de diagnostic ou pronostic de cette molécule. Nous souhaitons approfondir les études cliniques autour d'IGFBP2, en étudiant des sous-groupes de patients selon l'étiologie de l'insuffisance cardiaque par exemple. En mettant en place une étude prospective, nous pourrions déterminer l'intérêt d'un dosage en série d'IGFBP2 pour le suivi thérapeutique du patient IC. De nouveaux modèles d'étude pour la Recherche fondamentale (modèles murins, lignée de cardiomyocytes H9c2) nous permettront de comprendre le rôle physiopathologique d'IGFBP2. / Cardiovascular diseases are a major concern for human health. According to the health word organization (HWO), they are the first cause of mortality. They can progress into heart failure, which is the inability of the heart to supply enough oxygen quantity for all the organs. There is no cure for heart failure, treatments more and more performing are developed to take care of symptoms, improve quality of life and stop the progression of the disease. Research is heading toward innovative therapies, like stimulating cardiomyocytes regeneration or gene therapy. A biomarker is defined as "a characteristic measured objectively and evaluated as a marker of biological, physiological, pathological processes or therapeutic response". Heart failure biomarkers are commonly used, mainly under circulating form. Several studies established their efficiency (diagnostic, prognostic, therapeutic adjustment) and their limitations (limited specificity, variability...). Discovery of new biomarkers aims to find performing molecules without those limitations. Our team has access to several cohorts of heart failure patients, our cohort (IBLOMAVED) recruited with our partnership with the cardiology unit of Toulouse University hospital and other cohorts furnished by partner teams. We use a screening approach (urinary proteome with CE-MS) to discover new biomarkers for heart failure. We identified a potential target, Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). I studied diagnostic and prognostic capacity of IGFBP2 in our cohorts. I participated to clinical trials with known heart failure biomarkers (Galectin-3 and sST2) in order to respond to new problematics. I also worked with transgenic mice over expressing IGFBP2 in the heart to obtain data on the possible role of IGFBP2 in the physiopathology of heart failure. The study of the apolipoprotein O (APOO) is a major research topic of the team. APOO is up-regulated in the heart during obesity or diabetes and participates to physio pathological mechanisms taking place in the heart in response to stress. The results showed a correlation between APOO function and the regulation of lipid metabolism, apoptosis and autophagy. These processes are involved in the development of heart failure, which suggests that APOO is as a potential biomarker. We intend to test/validate the diagnostic or prognostic capacity of APOO in our cohorts. We will continue our clinical trials with IGFBP2, by example investigating the prognostic capacity according to the etiology of heart failure or to the treatments received by the patients. With a prospective study, we could validate the usefulness of serial measurements of IGFBP2 for therapeutic adjustment. Novel models for fundamental research (mice, cell lines) will be used to get more information about the physio pathological role of IGFBP2.

Le picot rayé Siganus lineatus dispose de nombreux atouts pour son aquaculture, motivant la société Aqualagon à entreprendre sa domestication en Nouvelle-Calédonie. Aujourd’hui, elle cherche à pérenniser sa production en supprimant les variabilités de l’élevage larvaire par une meilleure gestion de ses géniteurs, tout en faisant face à un manque de connaissance sur ce poisson. L’objectif de cette thèse a alors été d’acquérir des informations précises sur la biologie de S. lineatus en (1) déterminant les principaux paramètres régulant sa reproduction et (2) les caractéristiques trophiques selon son cycle de vie dans le contexte environnementale de la Nouvelle-Calédonie. / The golden-lined rabbitfish Siganus lineatus has many assets for its aquaculture, motivating the company Aqualagon to undertake domestication in New Caledonia. Today, Aqualagon seeks to perpetuate its production by eliminating the larval rearing variabilities through a better broodstock management, while facing a lack knowledge on this fish. The purpose of this thesis was then to acquire accurate information on the biology of S. lineatus by (1) determining the main parameters regulating its reproduction and (2) the trophic characteristics of its life cycle according to the environmental context of New Caledonia.

Le mélanome cutané est un cancer des cellules de la peau (mélanocytes) qui se situe, en France, au 11e rang des cancers les plus fréquents. Sa mortalité reste élevée lorsqu’il est diagnostiqué à un stade tardif. Ce cancer résulte de nombreux facteurs génétiques, environnementaux et des interactions entre ces facteurs. La susceptibilité génétique à ce cancer recouvre un large spectre de variabilité génétique, depuis des mutations rares conférant un risque élevé jusqu’à des variants fréquents conférant un risque modeste. C’est dans le cadre de l’identification de variants fréquents liés à l’apparition du mélanome et à son pronostic que se situe mon travail de thèse. À ce jour, les études d’associations pangénomiques du mélanome ont identifié des variants fréquents à effets relativement modestes qui expliquent seulement une part de la composante génétique. Les variants fonctionnels au sein des régions identifiées sont le plus souvent inconnus. Les études pangénomiques ont eu principalement recours à des analyses simple-marqueur qui peuvent manquer de puissance pour détecter des variants ayant un effet individuel faible ou interagissant avec d’autres variants. L’objectif principal de ce travail de thèse a été de proposer des stratégies d’analyse multi-marqueurs pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans le mélanome et pour caractériser des variants potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome associées au mélanome.Pour identifier de nouveaux gènes associés au risque de mélanome et à un facteur pronostique de ce cancer (l’indice de Breslow), nous avons proposé une stratégie d’analyse multi-marqueurs qui intègre une analyse de pathways biologiques basée sur la méthode GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) et une analyse d’interactions entre gènes au sein des pathways associés au mélanome. Ces analyses ont été menées dans deux études : l’étude française MELARISK et l’étude américaine du MD Anderson Cancer Center (MDACC), totalisant 2 980 cas et 3 823 témoins. Nous avons identifié une interaction entre les gènes, TERF1 et AFAP1L2, pour le risque de mélanome et une interaction entre les gènes, CDC42 et SCIN, pour l’indice de Breslow. Ces gènes sont particulièrement pertinents sur le plan biologique du fait de leur rôle dans la biologie des télomères pour la première paire de gènes et dans la dynamique des filaments d’actine pour la seconde paire. Afin d’identifier les variants potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome mises en évidence par études pangénomiques, nous avons proposé une stratégie de cartographie fine qui repose principalement sur une méthode de régression pénalisée (méthode HyperLasso) appliquée à tous les variants de la région étudiée. Par l’analyse de la région 16q24 qui contient le gène MC1R dont les variants fonctionnels sont connus, nous avons montré que cette stratégie était capable d’identifier ces variants parmi de nombreux variants associés au mélanome dans cette région. Nous avons contribué à identifier cinq nouvelles régions du génome associées au mélanome par méta-analyse d’études pangénomiques réalisées au niveau mondial (43 000 sujets) puis mené une étude de cartographie fine de toutes les régions associées au mélanome, en se basant sur la stratégie proposée et validée dans la région 16q24. Les stratégies d’analyses multi-marqueurs proposées dans le cadre de ce travail de thèse ont permis d’identifier de nouveaux gènes associés au risque de mélanome et à un facteur pronostique de ce cancer et de caractériser les variants génétiques potentiellement fonctionnels au sein des régions du génome identifiées par études pangénomiques. / Cutaneous melanoma is a skin cancer developed from melanocytes. It is the 11th most common cancers in France. Mortality due to melanoma remains high when diagnosed at a late stage. This cancer results from many genetic, environmental factors and interactions between these factors. The genetic susceptibility to melanoma covers a broad spectrum of genetic variation, from rare mutations conferring high risk to common variants conferring low risk. My thesis was conducted in the framework of low-risk variants associated with melanoma occurrence and prognosis. To date, genome-wide association studies (GWAS) of melanoma have identified common variants with relatively modest effects which only explain a part of the genetic component of this cancer. Functional variants at the identified loci are mostly unknown. GWASs have been mainly conducted using single-marker analysis which may be underpowered to detect variants with small effect or interacting with each other. The main objective of this thesis was to propose multi-marker analysis strategies to identify novel genes involved in melanoma and to characterize potentially functional variants in chromosomal regions found associated with melanoma. To identify new genes associated with melanoma risk and a prognostic factor for this cancer (Breslow thickness), we proposed a multi-marker analysis strategy which integrates pathway analysis based on the GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) method and gene-gene interaction analysis within melanoma-associated pathways. These analyses were conducted in two studies: the French MELARISK study and the North-American MD Anderson Cancer Center (MDACC) study, with a total of 2,980 cases and 3,823 controls. We identified gene-gene interactions between TERF1 and AFAP1L2 genes for melanoma risk and between CDC42 and SCIN genes for Breslow thickness. These genes are biologically relevant because of their role in telomere biology for the former gene pair and in actin dynamics for the latter pair. To identify potentially functional variants at loci identified by GWAS, we proposed a fine mapping strategy which is mainly based on a penalized regression approach (HyperLasso method) that can be applied to all variants of the region under study. By studying the 16q24 region which harbors the MC1R gene whose functional variants are known, we showed this strategy was able to identify those variants among many variants associated with melanoma in this region. We contributed to the identification of five novel regions associated with melanoma through a worldwide meta-analysis of melanoma GWASs (43,000 subjects) and conducted fine mapping of all melanoma-associated loci using the strategy we proposed and validated in the 16q24 region. The multi-marker strategies proposed in this work have allowed identifying new biologically relevant genes associated with risk of melanoma and a major melanoma prognostic factor and characterizing potentially functional genetic variants within regions identified by GWAS.