Ce travail présente l'étude de la modulation des canaux K[indice inférieur Ca] des muscles lisses des voies respiratoires par les EETs. Nous avons démontré que l'isomère 11,12-EET active directement les canaux K[indice inférieur Ca], sans l'implication d'une protéine G. Des concentrations de 0.9-3.0 [mu]M multiplient par 1.2-4 la probabilité d'ouverture des canaux K[indice inférieur Ca] sans affecter leur conductance. De plus, les effets du 11,12-EET sont présents lorsque la molécule exogène est ajoutée du côté extracellulaire (cis), et non du côté cytoplasmique (trans) du canal. Le précurseur du 11,12-EET, l'acide arachidonique, induit aussi une activation des canaux K[indice inférieur Ca], mais à des concentrations beaucoup plus élevées. Par contre, les platelet-activating factors (PAF) n'ont aucun effet direct sur le canal, même à des concentrations de 10 [mu]M. Le 11,12-EET n'induit pas une plus grande activation des canaux K[indice inférieur Ca] avec la présence de GTP du côté cytoplasmique, et donc l'hypothèse de la double activation de ces canaux par le 11,12-EET n'a pas été retenue. Finalement, le 11,12-EET induit une relaxation des muscles lisses des bronches de cobayes contractés avec le carbamylcholine, un agoniste muscarinique".--Résumé abrégé par UMI.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours des maladies cardiovasculaires (MCV), il peut se produire divers problèmes de santé, telle que l’insuffisance cardiaque ou encore l’HTA. Ces phénomènes se caractérisent, entre autres, par une augmentation de synthèse d’endotheline-1 (ET-1), un neuropeptide synthétisé par les cellules endothéliales ayant un effet vasoconstricteur sur les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Ainsi, la surexpression de ce vasopeptide, mène à terme, au maintien de l’HTA aggravée des sujets, précédée ou concomitante à l’athérosclérose ou à la resténose, cliniquement illustrées par une prolifération et une migration anormale des CMLV de la media vers l’intima des vaisseaux sanguins. Parallèlement, il a été observé que la protéine sirtuine-1 (Sirt-1), membre de la famille des protéines histones déacétylases (HDAC), présente des propriétés anti-athérosclérotiques par sa capacité d’atténuer la prolifération et la migration des CMLV. Des travaux récents ont aussi montré qu’au cours de l’HTA la protéine Sirt-1 est faiblement exprimée dans les CMLV. Son implication dans le développement des pathologies vasculaires semble apparente, mais des études demeurent nécessaires pour décrire son rôle exact dans la pathogenèse des MCV. Dans cette optique, l’objectif de cette étude a été d’observer la variation d’expression de Sirt-1 dans les CMLV, isolées de l’aorte ascendante de rat, en réponse à l’ET-1. On a remarqué qu’une heure de stimulation des CMLV avec l’ET-1 induit une diminution de l’expression de Sirt-1 via l’activation des récepteurs ETA. Ces résultats suggèrent que la capacité d’ET-1 à atténuer l’expression de Sirt-1 serait un éventuel mécanisme d’action avec des effets favorisant les MCV. / Cardiovascular diseases (CVD) are associated with several vascular dysfunctions such as heart failure and hypertension. These phenomena cause increased synthesis of endothelin-1 (ET-1), a neuropeptide, synthesized by endothelial cells which has vasoconstrictor action on vascular smooth muscle cells (VSMC). Overexpression of this vasopeptide leads eventually to hypertension (HTA). This usually happen after atherosclerosis or restenosis, leading to proliferation and migration of VSMC from media to intima. It was shown that during atherosclerosis, the protein sirtuin-1 (Sirt-1), a member of protein histone deacetylases (HDAC), has an anti-atherosclerotic effect due to its ability to diminish proliferation and migration of VSMC. It has also been observed that during hypertension, Sirt-1 was poorly expressed in VSMC. Its role in vascular pathophysiology remains sparsely studied, therefore it’s essential to explore it. In the present study we investigated the expression of Sirt-1 in VSMC isolated from the ascending aorta of rats, in response to ET-1 stimulation. We observed that Sirt-1 expression decreases after 1 hour of stimulation by ET-1 via ETA receptors. In summary, these results suggest that the ability of ET-1 to attenuate Sirt-1 expression in VSMC, may be a potential mechanism for promoting CVD.