Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8498_1.pdf: 3570931 bytes, checksum: e3376582cf8649e9ecaef3265031e70e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Endêmica em 21 países da América Latina, a doença de Chagas mata, todos os anos, mais pessoas na região do que qualquer outra doença parasitária, incluindo a malária. Desde a descoberta da Doença de Chagas, em 1909, pesquisadores têm se empenhado na busca por fármacos que possam ser realmente eficazes contra esta doença, promovendo a cura parasitológica tanto na fase aguda quanto na fase crônica. Todavia, passados mais de cem anos, este é um problema que ainda permanece sem uma solução adequada, visto que as duas principais drogas aplicadas na terapêutica, o Nifurtimox e o Benznidazol, foram introduzidas na clínica nas décadas de 60-70, sendo que o Nifurtimox atualmente não está disponível comercialmente no Brasil e na maioria dos países. Neste contexto, faz-se necessário a obtenção de novas substâncias com potencial atividade anti-T. cruzi. Os nitrocompostos, grupo de moléculas com amplo perfil farmacológico possuindo atividade antimicrobiana e antiparasitária, além de também terem sido descritos como potentes inibidores irreversíveis da Tripanotiona Redutase em condições anaeróbicas. Focando-se nessas características, neste trabalho sintetizamos uma série de sete derivados da nitrofurantoína, para esses derivados foram realizadas as análises das suas ações antimicrobiana, antitumoral além de antichagásica. Os mesmos foram sintetizados a partir da nitrofurantoína e de seu derivado nifurtoínol, através da N-alquilação regioseletiva e da eterificação desses compostos respectivamente, utilizando para isto haletos de alquila, tendo como base o carbonato de potássio e como solvente a dimetilformamida. A elucidação estrutural foi realizada através da análise dos dados espectroscópicos de RMN 1H, e IV. Com relação às atividades biológicas, os testes antimicrobianos foram realizados in vitro, frente aos microorganismos da coleção do Departamento de Antibióticos da UFPE, onde se mediram as ZMI, CMB e CMI. Os derivados demonstraram conservação da atividade antimicrobiana, tendo merecido destaque os derivados 6, 7 e 8, por possuírem atividade mais pronunciada que o protótipo Nitrofurantoína. Com relação à atividade antitumoral, as amostras foram submetidas a ensaios de citotoxicidade, realizados também no Departamento de Antibióticos da UFPE. As substâncias apresentaram um percentual de citotoxicidade variando de 67 a 78.6%, indicando que apresentam atividade moderada para o potencial citotóxico. Contudo, os derivados demonstraram certa conservação e até elevada atividade biológica em comparação com seu protótipo a nitrofurantoína, e podem ser considerados promissores protótipo não só para a doença de chagas, como também para o câncer e infecções bacterianas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8499_1.pdf: 3638686 bytes, checksum: 44c9f4962140108a2ea14ef10259d0be (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A Doença de Chagas, ou Tripanossomíase Americana, é a infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Apresenta uma fase aguda, que pode ser identificada ou não, com tendência à evolução para a forma crônica, caso não seja tratada precocemente com medicamento específico. Esta enfermidade ocorre principalmente na América Latina, a contaminação nessa região afeta 18 a 20 milhões de indivíduos. No Brasil e na maioria dos países, apenas o Benznidazol (Bdz) está disponível para o tratamento da doença de Chagas, e apesar de seu uso clínico, este fármaco apresenta efeitos colaterais severos, sendo ativo apenas na fase aguda da doença. Neste contexto, faz-se necessário a busca de novas substâncias com potencial atividade anti-T. cruzi. Derivados semicarbazônicos têm sido estudados quanto às suas propriedades antichagásica, antitumoral e antimicrobiana, dentre eles, os derivados da Nitrofurazona (5-nitro-2-furfurilidenosemicarbazona), um antimicrobiano de largo espectro de ação contra microorganismos Gram-positivos e Gram-negativos, como também potente ação para a forma aguda da doença de Chagas. Utilizando as boas propriedades destes compostos e buscando aperfeiçoá-las, aplicamos a técnica de modificação molecular, para obtenção de derivados mais potentes e menos tóxicos. Novos derivados semicarbazônicos foram sintetizados mediante a alquilação em meio aprótico, na posição N2 e N2,N4 da porção semicarbazona para aumentar sua lipofilia. Ao realizar esta reação com quantidades equimolares de semicarbazona e haletos de alquila são produzidos derivados N2-monoalquilados que foram os mais ativos da série quanto à atividade antimicrobiana em ensaio in vitro frente a microorganismos patogênicos quando comparados aos dialquilados nas posições N2,N4. Quanto à atividade antitumoral, semicarbazonas possuem histórico de potencial mutagênico, porém novos estudos têm demonstrado que esse potencial depende da dose empregada e do alvo específico. Diante disto, submetemos nossas moléculas a testes de inibição de crescimento frente às linhagens de células de carcinomas de cólon, mama e pulmão, e destes, o composto S04 mostrou-se mais promissor, com IC50=4,9 μg/ml. Para a avaliação antichagásica os derivados apresentaram atividade promissora para a cepa epimastigota, com destaque para a substância S02, que apresentou IC50=0.5μg/ml e citotoxicidade cerca de quatro vezes menor do que o Beznidazol. Desta forma, através deste estudo é evidenciado que estes derivados podem ser considerados promissores protótipos não apenas para a Doença de Chagas, como também para avanços na terapia antibacteriana e antineoplásica

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes the reaction parameters influence in the 3,5-dimethyl-1H-pyrazole N-alkylation under microwave irradiation. The experiments were performed in different conditions with the purpose of verified the influence of temperature, basic, pressure, solvent effect and ionic liquid effect as passive heating elements (PHEs). The used alkylant agents were 1-butyl bromide, 2-butyl bromide, 1-ethyl iodide, 1-ethyl bromide and 1-butyl chloride. The ionic liquids [BMIM][BF4], [EMIM][BF4], [OMIM][BF4] and [BPy][BF4] were applied as PHEs. Initially, it was possible verified which elevated temperatures (100 - 150°C) allows to perform the reaction in very short reaction times (2,5 - 10 min). In general, it was observed which the base need is related to low reaction temperatures and alkylant agents of low reactivity. In addition, enhanced conversions were obtained with the solvent polarity and/or internal pressure increase. When different ionic liquids were used as PHEs, no relevant conversion difference was observed to the studied reaction. / Este trabalho descreve a influência dos parâmetros reacionais sobre a N-alquilação de 3,5-dimetil-1H-pirazol assistida por irradiação de micro-ondas. Os experimentos foram conduzidos em diferentes condições a fim de verificar a influência da temperatura, base, pressão, efeito do solvente e efeito do líquido iônico como elemento passível de aquecimento (EPA). Como agentes alquilantes, foram utilizados 1-bromobutano, 2-bromobutano, 1-iodoetano, 1-bromoetano e 1-clorobutano. Os líquidos iônicos [BMIM][BF4], [EMIM][BF4], [OMIM][BF4] e [BPy][BF4] foram utilizados como EPAs. Através dos experimentos realizados, foi possível verificar que elevadas temperaturas (100 - 150°C) permitem a utilização de curtos tempos reacionais (2,5 - 10 min). De modo geral, foi observado que a necessidade de base está relacionada a baixas temperaturas reacionais e agentes alquilantes de baixa reatividade. Além disso, melhores conversões foram obtidas com o aumento da polaridade do solvente e/ou da pressão interna do vaso reacional. Quando diferentes líquidos iônicos foram utilizados como EPAs, não foram observadas diferenças significativas de conversão para a reação estudada.

Submitted by Fernanda Stuani Pereira null (ferstuani@hotmail.com) on 2016-06-22T22:22:49Z No. of bitstreams: 1 Tese-FERNANDA STUANI PEREIRA.pdf: 6105856 bytes, checksum: 653cf59956934017da496664aa74e886 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-06-24T17:11:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 pereira_fs_dr_prud.pdf: 6105856 bytes, checksum: 653cf59956934017da496664aa74e886 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-24T17:11:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 pereira_fs_dr_prud.pdf: 6105856 bytes, checksum: 653cf59956934017da496664aa74e886 (MD5) Previous issue date: 2016-06-09 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O presente trabalho descreve modificações estruturais feitas na cadeia lateral do polímero quitosana mediante a N-alquilação com diferentes aldeídos aromáticos, a qual originam bases de Schiff como produtos intermediários, seguido de uma redução com cianoborohidreto de sódio (NaBH3CN). Subsequentemente, reações de acoplamento entre o produto sintetizado N-benzil quitosana e diferentes sais de diazônio foram realizadas para produzir uma nova classe de compostos poli-azóicos a partir deste polímero. Diferentes materiais foram sintetizados para investigar a influencia de diferentes substituintes na complexação de metais e futuros estudos de eficiência biológica. Pela técnica de ressonância magnética nuclear de próton em solução, o grau de substituição dos poli-azo-compostos foi de 46 a 66%. Os compostos foram caracterizados por FT-IR e RMN de 13C no estado sólido e RMN de 15N em solução, que confirmaram a síntese dos derivados poliméricos. Também foi realizado um estudo da interação destes materiais sintetizados com os íons metálicos Cu(II) e Zn(II). Para a caracterização dos complexos, utilizou-se as técnicas de titulação complexométrica, FAAS, MEV, EDS, difratometria de raios X, EPR e TG/DTG. Por titulação complexométrica e FAAS, a quitosana pura mostrou maior capacidade em complexar/adsorver os metais do que seus derivados. A capacidade de adsorver íons Cu(II) foi maior do que íons Zn(II) para todos os compostos. Por MEV e EDS, observou-se que além do cobre coordenado pelos sítios reativos dos materiais, o sal sulfato de cobre foi adsorvido pela superfície polimérica dos mesmos. Assim, foram realizadas reações de complexação utilizando o sal CuCl2.2H2O e os resultados mostraram que esse comportamento não ocorre para este sal. Para os complexos utilizando o sal sulfato de zinco, praticamente não se observa o sal adsorvido na superfície polimérica, devido à baixa capacidade de complexação por esse metal. A difratometria de raios X mostrou uma redução da cristalinidade dos complexos de cobre e zinco formados pela quitosana e o derivado Q1Benzil devido a maior capacidade desses materiais em quelar íons metálicos. Para os complexos de Cu(II) e Zn(II) formados a partir do composto Azo-Anisidina, o índice de cristalinidade aumenta, o que pode estar associado a formação de diferentes ligações de coordenação nesse composto. A formação dos complexos também foi confirmada por espectroscopia Raman. Os espectros de EPR dos complexos de Cu(II) formados a partir do sal CuCl2.2H2O mostram a presença de uma estrutura hiperfina bem resolvida, da mesma forma que foi observado para o complexo Quitosana-CuSO4, na qual a grande maioria dos centros de cobre são monoméricos e provavelmente ligados aos polímeros. As curvas de TG/DTG mostraram que os derivados poliméricos degradam a temperaturas menores que o polímero não modificado, e os complexos com sulfato de cobre apresentaram perfis TG/DTG diferentes dos complexos sintetizados a partir do sal cloreto de cobre. Por fim, tanto a quitosana quanto seus derivados Q1Benzil, Q2Benzil e Q2Benzil utilizando a quitosana de baixo peso molecular se mostraram efetivos na síntese de carbonatos através da captura e fixação de CO2 por estes materiais poliméricos. / The present work describes structural modifications in the side chain of the polymer chitosan by N-alkylation with different aromatic aldehydes, which originates Schiff base as an intermediate, followed by reduction with sodium cyanoborohydride (NaBH3CN). Subsequently, coupling reactions between the synthesized product N-benzyl chitosan and various diazonium salts were carried out to produce a new class of poly-azo compounds from this polymer. Different materials were synthesized to investigate the influence of different substituents on metal chelation and future studies of their biological efficience. From nuclear magnetic resonance technique, the degree of substitution of the poly-azo compounds was between 46 and 66%. The compounds were characterized by FT-IR, 13C NMR in solid state and 15N NMR in solution, which confirmed the synthesis of the polymeric derivatives. The interaction of the synthesized materials with the metal ions Cu(II) and Zn(II) was also studied. For the characterization of such metal complexes, the techniques complexometric titration, FAAS, SEM, EDS, X-ray diffraction, EPR and TG/DTG were employed in this work. By complexometric titration and FAAS, pure chitosan showed greater capacity for complex/adsorb metals than its derivatives. The capacity of adsorbing Cu(II) ions was greater than Zn(II) ions for all compounds. The synthesized complexes were studied by various spectroscopic techniques. By SEM and EDS, it was observed that in addition of copper coordination, copper sulphate salt was adsorbed by the polymer surface. Thus, complexation reactions were carried out using the salt CuCl2.2H2O and the results showed that this behavior does not occur for this salt. For complexes using zinc sulfate salt, hardly observes this salt adsorbed on the polymeric surface due to the low capacity for complexing this metal. The X-ray diffraction showed a reduction of the crystallinity of copper and zinc complexes formed by chitosan and Q1Benzil derivative due to the greater ability of these materials to chelate metal ions. For the complexes of Cu(II) and Zn(II) formed from Azo-Anisidine compound, the crystallinity index increases, which can be associated with formation of different coordination bonds with the compound. The formation of the complex was also confirmed by Raman spectroscopy. EPR spectra of Cu(II) formed from the CuCl2.2H2O salt showed the presence of well resolved hyperfine structure in the same way as it was observed for chitosan-CuSO4, in which the majority of copper centers are monomeric and probably bound to the polymer. The TG/DTG curves showed that polymeric derivatives are less stable than the unmodified polymer, and complexes with copper sulfate had TG/DTG curves different from the complexes synthesized from copper chloride salt. Finally, chitosan and the derivatives Q1Benzil , Q2Benzil and Q2Benzil from low molecular weight chitosan were effective in the synthesis of carbonates through the capture and sequestration of CO2 by these polymeric materials. / FAPESP: 2012/13901-3