Das idiopathische Parkinsonsyndrom (auch Morbus Parkinson (MP)) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Definiert ist die Erkrankung durch die motorischen Symptome: einer Bradykinese zusammen mit einem Rigor und/oder Tremor. Pathogenetisch kommt es bei der Erkrankung zu einer Degeneration dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta, wodurch es letztlich zum Auftreten der parkinsontypischen motorischen Symptome kommt (S3-Leitlinie Parkinson 2016, Masuhr und Neumann 2007). Nach der weit verbreiteten Theorie von Braak und Kollegen beginnt die Erkrankung im dorsalen Kern des Nervus vagus (NV). Dort findet sich als erstes die parkinson-typische Proteinablagerung, das a-Synuclein (a-Syn) (Braak et al. 2003). Der NV stellt eine Verbindung zwischen dem enterischen und dem zentralen Nervensystem dar und innerviert alle parasympathischen Organe vom Halsbereich bis zur linken Kolonflexur. Laut der Theorie aszendiert das a-Syn aus dem enterischen Nerven-system über den NV und breitet sich im Verlauf der Erkrankung über den Hirnstamm und das Mittelhirn weiter nach kranial aus. Aufgrund der Tatsache, dass der NV in der frühen Pathogenese des MP einen gro-ßen Stellenwert hat, wäre eine in vivo Erfassung einer NV-Pathologie im Rahmen einer möglichen Früherkennung oder frühen Diagnosestellung wünschenswert. Eine Möglichkeit könnte in der Nervensonographie bestehen, mit der in vivo und nicht-invasiv Nerven erfasst und die Nervenquerschnittsfläche (cross-sectional area, CSA) berechnet werden können. Dies wurde auch schon für den NV gezeigt, aller-dings gibt es bis dato nur wenige Arbeiten mit zum Teil sehr großen Schwankungen bezüglich seiner CSA (López-Hernández und García-Escrivá 2014; Cartwright et al. 2008). Wir stellten die Hypothese auf, dass eine axonale Degeneration des NV zu einer Veränderung der CSA führt. Ziel dieser Arbeit war es, die Validität der Nervensonographie des NV zu untersu-chen und altersabhängige Referenzwerte an gesunden Probanden zu erstellen. Dafür wurden zunächst 60 gesunde Probanden sonographisch von zwei erfahrenen Neurologen mit Hilfe von zwei unterschiedlichen Ultraschallgeräten untersucht. Der NV wurde in Bezug zu anatomischen Landmarken dargestellt und seine CSA vermessen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden 35 MP-Patienten und eine gleichaltrige Kontroll-gruppe nervensonographisch untersucht. Beide Gruppen wurden neurologisch unter-sucht und parkinsonspezifische motorische Symptome mit Hilfe des motorischen Teils der Unified Parkinson Disease Rating Scale (MDS-UPDRS-III) erhoben. Zur Erfassung nicht-motorischer Symptome wurde ein Fragebogen (NMS) verwendet, zur Einschätzung kognitiver Fähigkeiten der Montreal Cognitive Assessment-Test (MoCA) durchgeführt. Es erfolgten zudem Korrelationsanalysen mit demographi-schen Faktoren (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht) genauso wie mit der Erkran-kungsschwere und -dauer. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS. Es ließ sich nachweisen, dass die CSA des linken NV signifikant kleiner als die des rechten war. Die wahrscheinlichste Ursache für diesen Größenunterschied stellt das unterschiedlich große Innervationsareal (rechts deutlich größer) der beiden asymmetrisch verlaufenden Nerven dar. Es konnte eine gute Geräteübereinstimmung nachgewiesen werden. Man kann also davon ausgehen, dass Messwerte unterschiedlicher Geräte gut vergleichbar sind. Darüber hinaus war die Übereinstimmung zwischen den beiden Ultraschall-Untersuchern ebenfalls als gut einzuschätzen. Daraus lässt sich schließen, dass Ergebnisse erfahrener Untersucher als vergleich-bar gewertet werden können. Im zweiten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei MP-Patienten sowohl die rechte als auch die linke CSA kleiner war als bei der Kontrollgruppe, wenngleich die Unterschiede klein und die Streuung groß waren. Bei den MP-Patienten ließ sich keine Korrelation zwischen der CSA und der Erkrankungsdauer oder -schwere nach-weisen, was vielleicht darin begründet ist, dass die Abnahme der CSA des NV bei Symptombeginn bereits „vollendet“ ist und sich deswegen mit zunehmender Erkran-kungsschwere nicht weiter messbar verändert. Diese Ergebnisse stehen grundsätz-lich in Einklang mit der Theorie von Braak, dass die Erkrankung enteral beginnt und der NV somit an der Pathogenese des MP beteiligt ist. Die CSA-Abnahme des NV wäre als Biomarker prinzipiell gut geeignet, da der NV sich sonographisch in vivo einfach auffinden und darstellen lässt. Jedoch reichen Sensitivität und Spezifität der NV-Sonographie nicht aus, um eine Diagnose aufgrund einer veränderten CSA zu untermauern, umgekehrt ist eine Erkrankung trotz normaler Fläche nicht auszuschließen. Auch wenn die sonographische Messung der CSA als Screening-Methode allein wahrscheinlich noch nicht ausreichend ist, so könnte sie gerade in Kombination mit parkinsontypischen motorischen und nicht-motorischen Frühsymptomen als nicht invasives, kostengünstiges und schnell durch-führbares Verfahren in Zukunft durchaus in Betracht gezogen werden und als Bio-marker fungieren.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung 2 Referat 3 Inhaltsverzeichnis 4 Abkürzungsverzeichnis 7 1. Einleitung 8 1.1. Parkinson-Syndrom 8 1.2. Morbus Parkinson 9 1.2.1. Epidemiologie und Ätiologie 9 1.2.2. Histologie und Erkrankungsausbreitung 11 1.2.3. Symptome 14 1.2.4. Diagnose 17 1.2.5. Therapie 18 1.3. N. vagus 19 1.4. Ultraschall 20 1.4.1. Grundlagen 20 1.4.2. Darstellung des N. vagus mittels Ultraschalls 21 2. Aufgabenstellung 22 3. Patienten und Methoden 23 3.1. Teil 1 23 3.1.1. Probandenkollektiv 23 3.1.2. Instrumente und Durchführung 23 3.2. Teil 2 25 3.2.1. Patientenkollektiv 25 3.2.2. Instrumente und Durchführung 25 3.3. Statistik 26 4. Ergebnisse 27 4.1. Ermittlung von Referenzwerten (Teil 1) 27 4.1.1. Querschnittsfläche des N. vagus 27 4.1.2. Untersucher- und Gerätevergleich 29 4.1.3. Lokalisation des N. vagus 30 4.2. Vergleich Parkinson-Patienten mit Probanden (Teil 2) 31 4.2.1. Demographische Daten 31 4.2.2. Reduktion der Querschnittsfläche des N. vagus 32 5. Diskussion 34 5.1. Teil 1 34 5.1.1. Lagebeziehung und Referenzwertbestimmung 34 5.1.2. Untersucher- und Gerätevergleich 36 5.1.3. Erstellung der Referenzwerte 37 5.1.4. Online-/Offline-Messung 38 5.2. Teil 2 40 5.2.1. Reduktion der Querschnittsfläche 40 5.2.2. Weitere Pathomechanismen 43 5.2.3. Korrelation mit Krankheitsstadien 45 5.2.4. Korrelation mit gastrointestinalen Symptomen 46 5.2.5. Klinische Relevanz 46 5.3. Limitation und Ausblick 47 6. Zusammenfassung 48 7. Literaturverzeichnis 51 8. Anhang 60 9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 62 10. Lebenslauf 63 11. Publikationen 64 12. Danksagung 65

Neste estudo foi utilizada a técnica da neurorrafia término-lateral para se observar a possibilidade do crescimento axonal, a partir de um nervo doador intacto (n. vago), para o interior de um enxerto nervoso autólogo (n. sural).Além disso, objetivou-se pesquisar a possibilidade da utilização de um nervo espinhal como enxerto para recuperar nervos cranianos. Os enxertos coletados dez semanas pós-operatório, foram processados para análises e observações em nível de microscopia óptica e eletrônica de transmissão. Realizou-se também a morfometría dos axônios em regeneração. Os dados histológicos e ultra-estruturais confirmaram a presença de axônios mielínicos e amielínicos nos segmentos nervosos fixados como enxertos. Os resultados da morfometría demonstraram média inferior em relação à área das fibras, área dos axônios, diâmetro das fibras, diâmetro dos axônios e espessura da bainha de mielina das fibras nervosas nos enxertos (n. sural) comparadas ao do nervo doador (n. vago). Em síntese, foi possível confirmar o brotamento colateral de axônios oriundos do nervo vago intacto para um segmento (enxerto) de nervo sural, por meio da técnica da neurorrafia término-lateral. / The end-to-side neurorrhaphy technique was used in order to study the possibility of nerve fiber growths from intact nerve (n. vagus) into a autologous nerve graft (n. suralis). Besides that, it was also studied the possible success by using a spinal nerve graft and a intact cranial nerve as donor. The grafts were harvested ten weeks post-surgical and submitted to the optical and electronic techniques. Also, morphometric data was obtained about regenerating fibers (diameter, tchicness, area) and compared to the normal donor nerve (n. vagus). It was observed myelinic and non-myelinic nerve fibers inside the graft in a very similar characteristic of the normal donor nerve. It was concluded that regeneraty nerve fibers with donor nerve characteristics (n. vagus) growth into the spinal nerve graft (n. suralis). In conclusion, using morphological criteria, the end-to-side neurorrhaphy techinique showed to be a good choice for peripheral nerve repair because it allows nerve regeneration in a good morphological pattern. Further studies are in progress to observe functional results by using spinal and cranial nerves as a subject models.

Neste estudo foi utilizada a técnica da neurorrafia término-lateral para se observar a possibilidade do crescimento axonal, a partir de um nervo doador intacto (n. vago), para o interior de um enxerto nervoso autólogo (n. sural).Além disso, objetivou-se pesquisar a possibilidade da utilização de um nervo espinhal como enxerto para recuperar nervos cranianos. Os enxertos coletados dez semanas pós-operatório, foram processados para análises e observações em nível de microscopia óptica e eletrônica de transmissão. Realizou-se também a morfometría dos axônios em regeneração. Os dados histológicos e ultra-estruturais confirmaram a presença de axônios mielínicos e amielínicos nos segmentos nervosos fixados como enxertos. Os resultados da morfometría demonstraram média inferior em relação à área das fibras, área dos axônios, diâmetro das fibras, diâmetro dos axônios e espessura da bainha de mielina das fibras nervosas nos enxertos (n. sural) comparadas ao do nervo doador (n. vago). Em síntese, foi possível confirmar o brotamento colateral de axônios oriundos do nervo vago intacto para um segmento (enxerto) de nervo sural, por meio da técnica da neurorrafia término-lateral. / The end-to-side neurorrhaphy technique was used in order to study the possibility of nerve fiber growths from intact nerve (n. vagus) into a autologous nerve graft (n. suralis). Besides that, it was also studied the possible success by using a spinal nerve graft and a intact cranial nerve as donor. The grafts were harvested ten weeks post-surgical and submitted to the optical and electronic techniques. Also, morphometric data was obtained about regenerating fibers (diameter, tchicness, area) and compared to the normal donor nerve (n. vagus). It was observed myelinic and non-myelinic nerve fibers inside the graft in a very similar characteristic of the normal donor nerve. It was concluded that regeneraty nerve fibers with donor nerve characteristics (n. vagus) growth into the spinal nerve graft (n. suralis). In conclusion, using morphological criteria, the end-to-side neurorrhaphy techinique showed to be a good choice for peripheral nerve repair because it allows nerve regeneration in a good morphological pattern. Further studies are in progress to observe functional results by using spinal and cranial nerves as a subject models.