Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2009. / Includes bibliographical references (p. 234-252) Also available in print.

Thesis (Ph. D.)--Case Western Reserve University, 2008. / [School of Medicine] Department of Bioethics. Includes bibliographical references.

Dissertation (Ph.D.)--Auburn University, 2005. / Abstract. Vita. Includes bibliographic references.

Thesis (M. Phil.)--University of Hong Kong, 1997. / Includes bibliographical references (leaf 157-187).

Thesis (PhD(Opvoedkundige Sielkunde))-Universiteit van Pretoria, 2008. / Includes bibliographical references.

Thesis (M.S.)--Boston University

A manipulação neonatal imprime alterações no desenvolvimento neuroendócrino, morfológico e comportamental de ratos. A área pré-óptica medial (MPOA) contém neurônios produtores do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) que estão intimamente relacionados com a reprodução. Os núcleos periventricular anteroventral (AVPV) e a amígdala medial póstero-dorsal (MePD) são áreas do sistema nervoso central (SNC) que apresentam receptores de estrógeno, portanto poderiam estar atuando no feedback das gonadotrofinas. O objetivo deste trabalho foi verificar os efeitos da manipulação neonatal sobre o volume do núcleo, a densidade de células, o diâmetro do corpo celular de neurônios e o número total estimado de neurônios da MePD e AVPV dos lados direito e esquerdo, em ratas aos 11 e 90 dias de idade. Na MPOA, foram avaliadas a densidade de células e o diâmetro do corpo celular de neurônios. A MPOA apresentou uma redução da densidade numérica de 50% em ratas manipuladas de 11 dias e 50% em ratas manipuladas aos 90 dias de idade. A manipulação neonatal provocou alterações nos parâmetros analisados nas três áreas estudadas, quando comparadas aos grupos não manipulados. Na MePD a redução foi 63% e de 47% respectivamente aos 11 e aos 90 dias de idade. No AVPV a redução foi de 44% e de 54% aos 11 e 90 dias de idade. As dimensões lineares do soma dos neurônios da MePD e MPOA apresentaram uma redução de tal forma que o diâmetro dos neurônios no grupo manipulado foi significativamente menor do que o grupo não manipulado. Mas as dimensões lineares dos neurônios do AVPV não apresentaram alterações significativas. A manipulação neonatal por uma causa ainda desconhecida induz a alterações estáveis na MPOA, MePD e AVPV. A diminuição do número de neurônios nessas estruturas pode explicar a redução da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) em ratas adultas, manipuladas no período neonatal.

Em ratos, um procedimento simples, como “manipular” os filhotes por alguns minutos durante as duas primeiras semanas de vida, pode marcar decisivamente o desenvolvimento do indivíduo. Assim, esse modelo experimental tem sido muito utilizado para se examinar os mecanismos pelos quais variações precoces do ambiente do animal podem afetar seu desenvolvimento. A manipulação neonatal tem como conseqüência, na vida adulta, uma série de alterações comportamentais e neuroendócrinas que se caracterizam basicamente por uma diminuição do medo. Por outro lado, esse procedimento também induz a uma diminuição da função reprodutiva tanto em machos quanto em fêmeas. No entanto, os mecanismos neurais afetados por essas intervenções no período neonatal são pouco conhecidos. Em filhotes de ratos, a identificação da mãe é vital para a sobrevivência. Esse reconhecimento ocorre devido ao aprendizado olfatório, que se dá por condicionamento, através do pareamento do cuidado maternal (estímulo tátil) com o cheiro da mãe. O estímulo tátil, realizado pela mãe, atua sobre o locus coeruleus promovendo um aumento na liberação de noradrenalina no bulbo olfatório, que vai resultar na fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatória. Os resultados apresentados nessa tese mostram que a manipulação neonatal repetida interfere com esse aprendizado olfatório, impedindo o reconhecimento do odor maternal. Esse efeito da manipulação neonatal é dependente de sexo, pois apenas as fêmeas foram afetadas. A manipulação neonatal interfere com a via noradrenalina/CREB, pois as ratas do grupo manipulação repetida aos 7 dias após o nascimento apresentam uma redução no conteúdo de noradrenalina no bulbo olfatório e um aumento no conteúdo de MHPG (metabólito da noradrenalina), indicando um aumento da atividade noradrenérgica no bulbo olfatório. Esse aumento pode interferir com a fosforilação do CREB, uma vez que os ratos manipulados não apresentam um aumento na fosforilação do CREB. Portanto, a ausência do reconhecimento da mãe, pelo filhote manipulado, provavelmente seja devido a um aumento da estimulação tátil que o filhote recebe o que, por sua vez, altera o sistema noradrenérgico, que está envolvido na regulação da fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatório no bulbo olfatório. Além de interferir na relação mãe-filhote, experiências no início da vida do indivíduo podem determinar o comportamento sexual do animal quando adulto, isto provavelmente ocorre porque os odores que são associados à infância, apresentam um valor na vida adulta, entretanto, o papel desse odor muda da infância (reconhecimento da mãe) para a vida adulta (reprodução). Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida reduz a motivação sexual tanto em machos quanto em fêmeas, evidenciado pelo teste de preferência sexual. O efeito da manipulação neonatal sobre a ausência de preferência sexual é dependente de sexo, pois em machos a experiência sexual foi capaz de reverter esse efeito, o que não aconteceu em fêmeas. Assim como a motivação sexual adequada, a regulação da secreção do hormônio liberador de gondadotrofinas (GnRH) também é essencial para o sucesso reprodutivo. O GnRH desempenha um papel crucial na receptividade sexual e na ovulação. O sistema noradrenérgico e o óxido nitrérgico apresentam um papel fundamental na regulação indireta da secreção do GnRH. Ratas manipuladas no período neonatal, quando adultas, apresentam um aumento do conteúdo de GnRH na área pré-óptica medial. Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida não altera o conteúdo de noradrenalina e MHPG na pré-óptica medial e hipotálamo médio basal. No entanto, o conteúdo de óxido nítrico no hipotálamo está reduzido nas ratas do grupo manipulação repetida, podendo ser uma das prováveis causa do aumento do conteúdo de GnRH na pré-óptica medial da rata manipulada no período neonatal, resultando na redução do pico de LH na tarde do proestro e conseqüentemente na redução da ovulação. Em conclusão, a manipulação no período neonatal interfere negativamente no estabelecimento de relações sociais como a relação mãe-filhote e a escolha do parceiro sexual.

A doença de Fabry é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência da enzima α-galactosidase A. Esta proteína é codificada por um gene localizado na região Xq21.33-Xq22, sendo uma doença lisossômica de depósito ligada ao cromossomo X. É uma doença rara, com freqüência estimada de 1 caso para 40.000 indivíduos masculinos. Os sinais clínicos são causados pelo acúmulo de glicoesfingolipídeos, predominantemente globotriaosilceramida. O acúmulo de globotriaosilceramida leva a complicações vasculares e insuficiência renal, entre outros sinais e sintomas. Apesar de ser uma doença ligada ao X, a doença de Fabry pode afetar mulheres e apresenta uma grande variabilidade na expressão clínica, o que dificulta o diagnóstico da doença e causa uma subestimativa da sua prevalência. Este estudo teve como objetivo principal avaliar a acurácia do ensaio enzimático da α- galactosidase A em amostras de sangue impregnado em papel filtro. Este método, que pode ser usado em triagens populacionais para a doença de Fabry, foi comparado com o método padrão de confirmação diagnóstica, a medida da atividade da α-galactosidase A em plasma. O objetivo secundário foi estimar através desse método a freqüência da doença de Fabry em pacientes brasileiros, do sexo masculino, que estavam recebendo hemodiálise. Para avaliar a acurácia do método, foram estudados 22 controles positivos e 124 controles negativos. Verificamos uma sensibilidade de 100%, especificidade de 90,3% (IC95%: 84,1 a 94,7%), valor preditivo positivo de 64,7% (IC95%: 48,6 a 80,2%) e valor preditivo negativo de 100%. No estudo de prevalência da doença de Fabry em pacientes em tratamento com hemodiálise, foram incluídos 1712 pacientes do sexo masculino, com confirmação do diagnóstico em três casos (freqüência de 0,18% - IC95% 0,05 a 0,48% - quase 100 vezes superior a estimada na população em geral). Concluímos que a medida da atividade da α-galactosidase A em amostra de sangue impregnado em papel filtro apresenta acurácia suficiente para ser utilizado na triagem de pacientes com suspeita de doença de Fabry, incluindo triagem de grupos de alto risco como é o caso dos pacientes em hemodiálise. / Fabry disease is an inborn error of metabolism caused by the deficiency of α- galactosidase A. This protein is encoded by a gene mapped on the Xq21.33-Xq22 region, being an X-linked lysosomal storage disorder. It is a rare disease, with an estimated incidence of 1 case in each 40.000 males. Clinical features are caused by the accumulation of a glycosphingolipids, predominantly globotriaosylceramide. The accumulation of globotriaosylceramide leads to vascular complications and renal insufficiency, among other signs and symptoms. Despite being X-linked, Fabry disease can affect women, and has a great variability in clinical expression, which brings difficulty to the diagnosis and leads to underestimates of its prevalence. This study had the main objective of establishing the accuracy of the assay of α- galactosidase A activity in dried blood filter paper samples. This method, which could be used in screening for Fabry disease, was compared to the standard diagnostic method, the assay of α-galactosidase A activity in plasma samples. The secondary objective was to estimate, with this method, the prevalence of Fabry disease in a sample of Brazilian males patients receiving hemodyalisis. To evaluate the accuracy of the method, it was studied 22 patients with Fabry disease and 124 controls without Fabry disease. On the accuracy studies we observed a sensitivity of 100%, specificity of 90.3% (CI95%: 84.1 to 94.7%), positive predictive value of 64.7% (CI95%: 48.6 to 80.2%) and negative predictive value of 100%. On the study of prevalence of Fabry disease in male patients in hemodyalisis, we found three affected cases among 1712 patients investigated. The prevalence on this group of patients was estimated as 0.18% (CI95%: 0.05 a 0.48%) – almost 100 times the expected in the general population. From these results, we conclude that the assay of α-galactosidase A activity in dried blood filter paper has enough accuracy to be used in the screening of Fabry disease, including the screening of high-risk groups patients as the ones on hemodyalisis.

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