O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tumor em freqüência e o segundo em mortalidade nos países desenvolvidos. No Brasil, está entre as seis neoplasias malignas mais encontradas e é a terceira em mortalidade. Dentre todos os casos de CCR, cerca de 85% são esporádicos. A avaliação de prognóstico se baseia atualmente apenas em parâmetros clínico-patológicos e morfológicos, uma vez que o valor de marcadores moleculares para o prognóstico ainda precisa ser melhor esclarecido. Mutações em genes de reparo de malpareamento de DNA (MMR) estão associadas principalmente com CCR hereditário, em especial na Sìndrome do Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso (HNPCC), podendo também ser observadas em alguns casos de CCR esporádico. Essas mutações em genes MMR (hMSH2 e hMLH1, principalmente) resultam em falha na correção dos erros de replicação, que como conseqüência geram instabilidade de microssatélites (IMS). A freqüência de IMS é maior que 90% no HNPCC e cerca de 15% em CCRs esporádicos. Tumores com IMS tendem a apresentar melhor prognóstico. Mutações no oncogene K-ras estão presentes em alta freqüência em CCRs e desempenham um papel importante na patogênese da doença, tendo também sido associadas ao prognóstico. Este trabalho avalia a prevalência e o valor prognóstico de um painel de cinco marcadores para análise de instabilidade de microssatélites e de mutações no códon 12 do gene K-ras em tumores de reto. Além disso, também faz uma análise populacional descritiva do perfil dos microssatélites BAT-25 e BAT-26 em duas amostras do Rio Grande do Sul: uma de indivíduos com ascendência africana e outra de doadores de sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). A freqüência de IMS-H nos tumores de reto foi de 7.3%, e a de IMS-L foi de 51.2%. A freqüência de mutação no códon 12 do gene K-ras foi de 26.8%. Estes resultados estão de acordo com o descrito na literatura para tumores colorretais esporádicos. Não houve correlação significativa entre os achados moleculares, e os dados clínicos e histopatológicos. Mutações no códon 12 do gene K-ras apresentaram associação com o aspecto da cromatina nuclear e com a circularidade do núcleo. Pacientes com tumores com alto grau de instabilidade (IMS-H) mostraram uma melhor sobrevida. Mutações no códon 12 do gene K-ras não apresentaram correlação significativa com o prognóstico. Os locos BAT-25 e BAT-26 são polimórficos na população do Rio Grande do Sul, o que torna necessária a análise comparativa entre tecido normal e tecido tumoral para detecção de IMS. Nossos resultados descrevem o perfil destes dois marcadores moleculares em carcinomas de reto na população do Rio Grande do Sul. Além de sugerirem tendências importantes do seu possível valor prognóstico. / Colorectal cancer is the third tumor in frequency and the second in mortality in developed countries. In Brazil, it is one of the six most common cancers and the third in mortality. Prognostic evaluation is currently based only on clinicopathological and morphological parameters, since the prognostic value of molecular markers requires further elucidation. Microsatellite instability (MSI), which is caused by mutations in mismatch repair genes, are found in more than 90% of tumors of HNPCC and in about 15% of sporadic CRC. Mutations in the oncogene K-ras are present in a high frequency in CRCs and play an important role in pathogenesis of the disease. In this study we evaluate the prevalence and prognostic value of mutations in codon 12 of K-ras gene and of a panel of five markers for MSI analysis in sporadic colorectal tumors. Besides we made a descriptive populational analysis of the BAT-25 and BAT-26 microsatellites profile in two samples from Rio Grande do Sul. We found a high-level instability (MSI-H) frequency of 7.3%. Low-level instability and stability were found in 51.2% and 41.5% of patients, respectively. MSI-H showed significant association with better overall survival. We found a frequency of K-ras codon 12 mutations of 26.8%. There was not significant association of K-ras mutation with clinicopathological variables. K-ras mutation showed significant association with two morphological features: aspect and roundness. BAT-25 and BAT-26 showed polymorphism in the studied samples, what requires the comparative analysis between normal and tumoral tissue to assess IMS status. Our results have described the profile of these two molecular markers in rectal carcinomas in our population. Furthermore, they suggest important tendencies of their possible prognostic value that need to be well elucidated in a larger sample.

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tumor em freqüência e o segundo em mortalidade nos países desenvolvidos. No Brasil, está entre as seis neoplasias malignas mais encontradas e é a terceira em mortalidade. Dentre todos os casos de CCR, cerca de 85% são esporádicos. A avaliação de prognóstico se baseia atualmente apenas em parâmetros clínico-patológicos e morfológicos, uma vez que o valor de marcadores moleculares para o prognóstico ainda precisa ser melhor esclarecido. Mutações em genes de reparo de malpareamento de DNA (MMR) estão associadas principalmente com CCR hereditário, em especial na Sìndrome do Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso (HNPCC), podendo também ser observadas em alguns casos de CCR esporádico. Essas mutações em genes MMR (hMSH2 e hMLH1, principalmente) resultam em falha na correção dos erros de replicação, que como conseqüência geram instabilidade de microssatélites (IMS). A freqüência de IMS é maior que 90% no HNPCC e cerca de 15% em CCRs esporádicos. Tumores com IMS tendem a apresentar melhor prognóstico. Mutações no oncogene K-ras estão presentes em alta freqüência em CCRs e desempenham um papel importante na patogênese da doença, tendo também sido associadas ao prognóstico. Este trabalho avalia a prevalência e o valor prognóstico de um painel de cinco marcadores para análise de instabilidade de microssatélites e de mutações no códon 12 do gene K-ras em tumores de reto. Além disso, também faz uma análise populacional descritiva do perfil dos microssatélites BAT-25 e BAT-26 em duas amostras do Rio Grande do Sul: uma de indivíduos com ascendência africana e outra de doadores de sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). A freqüência de IMS-H nos tumores de reto foi de 7.3%, e a de IMS-L foi de 51.2%. A freqüência de mutação no códon 12 do gene K-ras foi de 26.8%. Estes resultados estão de acordo com o descrito na literatura para tumores colorretais esporádicos. Não houve correlação significativa entre os achados moleculares, e os dados clínicos e histopatológicos. Mutações no códon 12 do gene K-ras apresentaram associação com o aspecto da cromatina nuclear e com a circularidade do núcleo. Pacientes com tumores com alto grau de instabilidade (IMS-H) mostraram uma melhor sobrevida. Mutações no códon 12 do gene K-ras não apresentaram correlação significativa com o prognóstico. Os locos BAT-25 e BAT-26 são polimórficos na população do Rio Grande do Sul, o que torna necessária a análise comparativa entre tecido normal e tecido tumoral para detecção de IMS. Nossos resultados descrevem o perfil destes dois marcadores moleculares em carcinomas de reto na população do Rio Grande do Sul. Além de sugerirem tendências importantes do seu possível valor prognóstico. / Colorectal cancer is the third tumor in frequency and the second in mortality in developed countries. In Brazil, it is one of the six most common cancers and the third in mortality. Prognostic evaluation is currently based only on clinicopathological and morphological parameters, since the prognostic value of molecular markers requires further elucidation. Microsatellite instability (MSI), which is caused by mutations in mismatch repair genes, are found in more than 90% of tumors of HNPCC and in about 15% of sporadic CRC. Mutations in the oncogene K-ras are present in a high frequency in CRCs and play an important role in pathogenesis of the disease. In this study we evaluate the prevalence and prognostic value of mutations in codon 12 of K-ras gene and of a panel of five markers for MSI analysis in sporadic colorectal tumors. Besides we made a descriptive populational analysis of the BAT-25 and BAT-26 microsatellites profile in two samples from Rio Grande do Sul. We found a high-level instability (MSI-H) frequency of 7.3%. Low-level instability and stability were found in 51.2% and 41.5% of patients, respectively. MSI-H showed significant association with better overall survival. We found a frequency of K-ras codon 12 mutations of 26.8%. There was not significant association of K-ras mutation with clinicopathological variables. K-ras mutation showed significant association with two morphological features: aspect and roundness. BAT-25 and BAT-26 showed polymorphism in the studied samples, what requires the comparative analysis between normal and tumoral tissue to assess IMS status. Our results have described the profile of these two molecular markers in rectal carcinomas in our population. Furthermore, they suggest important tendencies of their possible prognostic value that need to be well elucidated in a larger sample.

ANDRADE,Denise de Albuquerque. Ação da Euphorbia tirucalli L. na formação de focos de cripta aberrante na mucosa cólica induzida por azoximetano em ratos. 2007. 61 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-19T11:19:47Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_daandrade.pdf: 728395 bytes, checksum: e16f70903060ff72c158457cea752391 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-19T11:20:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_daandrade.pdf: 728395 bytes, checksum: e16f70903060ff72c158457cea752391 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-19T11:20:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_daandrade.pdf: 728395 bytes, checksum: e16f70903060ff72c158457cea752391 (MD5) Previous issue date: 2007 / Colorectal cancer is the fifth most frequently diagnosed malignancy in Brazil. The etiology may be related with inherited and life-style that can be modified. Aberrant crypt foci have been recognized as early preneoplastic lesions and being related with colorectal adenoma and precursors of cancer in humans. Undertanding the nature of early appearing lesions efforts to find effective agents in colorrectal cancer. The aim of this study was verify the potential chemopreventive of aqueous solution of the latex of Euphorbia tirucalli L. in aberrant crypt foci (ACF) in rats induced with azoxymethane (AOM). Thirty-two Wistar male rats were used, average weight 100g -200g (4 - 6 weeks). They were randomly divided into 04 groups of 08 animals each. Group 01 with rats induced with AOM and treated with aqueous extract of the latex of E. tirucalli L., group 02 with rats induced with AOM without treatment with aqueous extract of the latex of E. tirucalli L., group 03 with rats without AOM induction and treated with aqueous extract of the latex of E. tirucalli L. and group 04 with rats without induction with AOM and without treatment with aqueous extract of the latex of E. tirucalli L.. The animals of the groups 01 and 02 were injected intraperitoneallly (IP), with AOM once a weekly for 02 weeks at a dose level of 12 mg/kg body weight. One week before the beginning of the administration of the carcinogen, it was administered solution daily by intragastric gavage, respectively, aqueous extract of latex of E. tirucalli L. 400mg/Kg and physiologic solution to 0,9%. The groups 03 and 04 were not induced with AOM and they received daily solution by gavage, respectively, aqueous extract of the latex of E. tirucalli L. 400mg/Kg and physiologic solution to 0,9%. All groups continued receiving daily solutions by intragastric gavage until the day established for euthanasia. All animals were sacrificed by diethyl ether inhalation 15th week, after AOM initiation or sterile solution injected IP. The animals were evaluated concerning to the weight, clinical alteration, presence of adenomas or colic tumors, and the presence of ACF and the number of crypts for each focus (multiplicity) in agreement with colic location, defined area distal, medial and proximal. We verified in the present study that the aqueous extract of E. tirucalli L. (400mg/kg) presented a significant decrease of the global number of ACF group 01 compared to the group 02 (p<0,001). Additionally, the multiplicity in these groups showed significant decrease (p<0,0001) in the number of ACF with 5 crypts/focus in the whole large intestine. This study suggests the aqueous extract of E. tirucalli L. has potential chemopreventive against colon carcinogenesis with inhibition of the formation of ACF in rats induced with AOM . / A incidência e mortalidade por câncer colorretal apresentam tendência ao crescimento. O câncer colorretal é a quinta neoplasia mais incidente no Brasil. A etiologia está relacionada com hereditariedade e modificações no estilo de vida. A lesão pré-neoplásica mais precoce com presença de displasia é o foco de cripta aberrante, estando relacionada como lesão precursora de adenomas colorretais e câncer em humanos. Entender a natureza destas lesões contribui na pesquisa de agentes preventivos eficazes no câncer colorretal. O objetivo foi verificar o potencial quimiopreventivo da solução aquosa do látex de Euphorbia tirucalli L. quanto a formação de focos de cripta aberrante (FCA) em ratos induzidos com azoximetano (AOM). Foram usados 32 ratos da linhagem Wistar, machos, com peso médio estimado de 100g -200g (4 – 6 semanas). Foram distribuídos aleatoriamente em 04 grupos contendo 08 animais, denominados: GRUPO 01- grupo estudo com ratos induzidos com AOM e tratados com extrato aquoso do látex da E. tirucalli L..GRUPO 02 - grupo estudo controle com ratos induzidos com AOM sem tratamento com extrato aquoso do látex da E tirucalli L..GRUPO 03 - grupo estudo controle sem indução com AOM e tratados com extrato aquoso do látex da E. tirucalli L.. GRUPO 04 - grupo estudo controle sem indução com AOM e sem tratamento com extrato aquoso do látex da E. tirucalli L..Os animais dos Grupos 01 e 02 receberam injeção de AOM 12 mg/kg, intraperitoneal (IP), uma vez por semana, por 02 semanas. Uma semana antes do início da administração do carcinógeno, foi administrada diariamente solução por gavagem, respectivamente, de extrato aquoso do látex da E. tirucalli L. 400mg/Kg e solução fisiológica a 0,9% em uma administração diária. Os Grupos 03 e 04 não foram induzidos com AOM e receberam solução por gavagem, respectivamente, de extrato aquoso do látex da E. tirucalli L. 400mg/Kg e solução fisiológica a 0,9%. Todos os grupos continuaram recebendo a solução por gavagem diária até o dia estabelecido para eutanásia. Foram mortos na 15ª semana, após a indução com carcinógeno ou administração IP de solução estéril para injeção. Os animais foram avaliados quanto ao peso, alteração clínica, presença de adenomas ou tumores cólicos, e quanto à presença de FCA e o número de criptas por cada foco (multiplicidade) de acordo com a localização cólica, definidas região distal, medial e proximal. Verificamos no presente estudo que o extrato aquoso da E tirucalli L. (400mg/kg) apresentou uma diminuição significante do número total de FCA do grupo 01 em relação ao grupo 02 (p<0,001), adicionalmente a multiplicidade nestes grupos apresentou diferença significante (p<0,0001) quanto a presença de ≤ 5 criptas por foco em todo cólon examinado. Este estudo sugere que extrato aquoso de E. tirucalli L tem potencial quimiopreventivo em relação a carcinogênese cólica, inibindo a formação de FCA em ratos induzidos com AOM.

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tumor em freqüência e o segundo em mortalidade nos países desenvolvidos. No Brasil, está entre as seis neoplasias malignas mais encontradas e é a terceira em mortalidade. Dentre todos os casos de CCR, cerca de 85% são esporádicos. A avaliação de prognóstico se baseia atualmente apenas em parâmetros clínico-patológicos e morfológicos, uma vez que o valor de marcadores moleculares para o prognóstico ainda precisa ser melhor esclarecido. Mutações em genes de reparo de malpareamento de DNA (MMR) estão associadas principalmente com CCR hereditário, em especial na Sìndrome do Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso (HNPCC), podendo também ser observadas em alguns casos de CCR esporádico. Essas mutações em genes MMR (hMSH2 e hMLH1, principalmente) resultam em falha na correção dos erros de replicação, que como conseqüência geram instabilidade de microssatélites (IMS). A freqüência de IMS é maior que 90% no HNPCC e cerca de 15% em CCRs esporádicos. Tumores com IMS tendem a apresentar melhor prognóstico. Mutações no oncogene K-ras estão presentes em alta freqüência em CCRs e desempenham um papel importante na patogênese da doença, tendo também sido associadas ao prognóstico. Este trabalho avalia a prevalência e o valor prognóstico de um painel de cinco marcadores para análise de instabilidade de microssatélites e de mutações no códon 12 do gene K-ras em tumores de reto. Além disso, também faz uma análise populacional descritiva do perfil dos microssatélites BAT-25 e BAT-26 em duas amostras do Rio Grande do Sul: uma de indivíduos com ascendência africana e outra de doadores de sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). A freqüência de IMS-H nos tumores de reto foi de 7.3%, e a de IMS-L foi de 51.2%. A freqüência de mutação no códon 12 do gene K-ras foi de 26.8%. Estes resultados estão de acordo com o descrito na literatura para tumores colorretais esporádicos. Não houve correlação significativa entre os achados moleculares, e os dados clínicos e histopatológicos. Mutações no códon 12 do gene K-ras apresentaram associação com o aspecto da cromatina nuclear e com a circularidade do núcleo. Pacientes com tumores com alto grau de instabilidade (IMS-H) mostraram uma melhor sobrevida. Mutações no códon 12 do gene K-ras não apresentaram correlação significativa com o prognóstico. Os locos BAT-25 e BAT-26 são polimórficos na população do Rio Grande do Sul, o que torna necessária a análise comparativa entre tecido normal e tecido tumoral para detecção de IMS. Nossos resultados descrevem o perfil destes dois marcadores moleculares em carcinomas de reto na população do Rio Grande do Sul. Além de sugerirem tendências importantes do seu possível valor prognóstico. / Colorectal cancer is the third tumor in frequency and the second in mortality in developed countries. In Brazil, it is one of the six most common cancers and the third in mortality. Prognostic evaluation is currently based only on clinicopathological and morphological parameters, since the prognostic value of molecular markers requires further elucidation. Microsatellite instability (MSI), which is caused by mutations in mismatch repair genes, are found in more than 90% of tumors of HNPCC and in about 15% of sporadic CRC. Mutations in the oncogene K-ras are present in a high frequency in CRCs and play an important role in pathogenesis of the disease. In this study we evaluate the prevalence and prognostic value of mutations in codon 12 of K-ras gene and of a panel of five markers for MSI analysis in sporadic colorectal tumors. Besides we made a descriptive populational analysis of the BAT-25 and BAT-26 microsatellites profile in two samples from Rio Grande do Sul. We found a high-level instability (MSI-H) frequency of 7.3%. Low-level instability and stability were found in 51.2% and 41.5% of patients, respectively. MSI-H showed significant association with better overall survival. We found a frequency of K-ras codon 12 mutations of 26.8%. There was not significant association of K-ras mutation with clinicopathological variables. K-ras mutation showed significant association with two morphological features: aspect and roundness. BAT-25 and BAT-26 showed polymorphism in the studied samples, what requires the comparative analysis between normal and tumoral tissue to assess IMS status. Our results have described the profile of these two molecular markers in rectal carcinomas in our population. Furthermore, they suggest important tendencies of their possible prognostic value that need to be well elucidated in a larger sample.

O objetivo deste trabalho foi investigar os mecanismos de ação da combinação dos quimioterápicos bevacizumab e erlotinib em modelos de câncer coloretal in vitro e in vivo e o potencial antigenotóxico, antimutagênico e antiproliferativo do ditelureto de difenila in vitro, visando a aplicação destes agentes na terapia antitumoral. As combinações de bevacizumab com uma pequena molécula inibidora de EGFR, erlotinib, são significativamente mais ativas que o bevacizumab sozinho em modelos CRC independente da presença de KRAS mutado. Nossos resultados mostram que o tratamento com bevacizumab provocou níveis aumentados de VEGFR1, VEGFR2 e EGFR fosforilados ativos em todos modelos de celulares, bem como nas células endoteliais associadas ao tumor que são atenuadas na presença de erlotinib e que erlotinib regula a secreção de anfiregulina e TGF-alfa in vitro como in vivo independentemente do status KRAS e sensibilidade ao bevacizumab, aumentando assim a atividade antitumoral. Ditelureto de difenila (DTDF) é um composto orgânico de telúrio que demonstrou atividades antioxidantes interessantes, tanto in vitro como in vivo. No presente estudo, DTDF não foi citotóxico e genotóxico em concentrações variando de 0,01 a 0,1 μM. O pré-tratamento com DPDT por 2h nestas concentrações mostrou propriedades antioxidantes, antigenotóxicas e antimutagênicas contra peróxido de hidrogênio (H2O2), tert-butil hidroperóxido (t- BOOH), metil metanossulfonato (MMS) ou radiação ultravioleta (C) em células V79. Os nossos resultados demonstraram que as células tratadas com o DTDF nas concentrações de 0,01, 0,05 e 0,1 μmol não aumentaram os níveis de TBARS e produção de ROS. Entretanto, observou-se um aumento da intensidade dos ROS e na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) após o tratamento com o DTDF, sugerindo um efeito pró-oxidante desse composto. Além disso, DTDF mostrou propriedades antitumorais em várias linhagens celulares de câncer. Em conjunto, nossos resultados elucidam aspectos importantes do mecanismo de ação dos agentes bevacizumab, erlotinib e DTDF, destacando as atividades promissoras dessas drogas que, empregadas como agentes únicos ou em associação com quimioterápicos, podem contribuir para melhoramento dos protocolos de terapia antitumoral. / This study investigated the mechanisms of action of the combination of chemotherapeutics bevacizumab and erlotinib in colorectal cancer models in vitro and in vivo and the antigenotoxic, antimutagenic and anti-proliferative potential of diphenyl ditelluride, aiming the application of these agents in antitumor therapy. The combinations of bevacizumab with a small molecule EGFR-inhibitor, erlotinib, are significantly more active than bevacizumab alone in CRC models with different KRAS status and bevacizumab sensitivity. Our results show that bevacizumab treatment provoked increased levels of active, phosphorylated VEGFR1, VEGFR2 and EGFR in all tumor models as well as in the tumor-associated endothelial cells which is attenuated in the presence of erlotinib and that erlotinib down-regulates the secretion of amphiregulin and TGF-alpha in vitro as in vivo irrespective of KRAS status, increasing the antitumor activity. Diphenyl ditelluride (DPDT) is an organotellurium compound that demonstrated interesting antioxidant activities both in vitro and in vivo. In the present study, DPDT was not cytotoxic and genotoxic at concentrations ranging from 0.01 to 0.1 μM. The pre-treatment for 2h with DPDT showed antioxidant, antigenotoxic and antimutagenic properties against hydrogen peroxide (H2O2), t-butyl hydroperoxide (t-BOOH), methyl methanesulphonate (MMS) or ultraviolet (UV)C radiation in V79 cells. Our results demonstrated that DPDT-treated cells at concentrations of 0.01, 0.05 and 0.1 μmol did not change TBARS levels and ROS generation. However, the observed increased intensity of ROS foci and increased superoxide dismutase activity (SOD) following DPDT treatment suggest pro-oxidative effect of this compound. Furthermore, DPDT showed anticancer properties in several cancer cell lines. Taken together, our findings elucidate important aspects of the mechanism of action of the agents bevacizumab, erlotinib and DPDT, highlighting the promising activities of these drugs which, employed as single or in association, might contribute for the antitumor therapy.

O carcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, ficando atrás apenas do tumor de pulmão. No Brasil é a quarta neoplasia mais freqüente em homens e a segunda em mulheres na região sul. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos em biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Dentre eles, os fatores que regulam o ciclo celular, influenciam no crescimento e no mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. Os avanços da biologia molecular permitiram demonstrar a carcinogênese como uma série de alterações progressivas e particulares em cada neoplasia. Embora algumas alterações já estejam bem estabelecidas, outras ainda necessitam ser melhor avaliadas e ter assim sua importância determinada. Entre os muitos componentes desse ciclo tem-se destacado como objeto de interesse a proteína ciclooxigenase-2 (COX-2) por seu aparecimento freqüente nas neoplasias colorretais bem como pelos resultados promissores dos estudos com seus inibidores na profilaxia e tratamento das neoplasias colorretais. A ciclooxigenase é uma enzima fundamental na síntese de eicosanóides como as prostaglandinas PGE2 e PGD2 a partir do ácido araquidônico. Foi isolada pela primeira vez por Hemler em 1976. Trata-se de um homodímero (complexo formado por duas moléculas) que possui um peso molecular de 71 Kd. A expressão da COX-2 pode ocorrer em uma variedade de tipos celulares e tecidos especializados onde desempenha funções biológicas específicas, tais como reprodução, imunidade, fisiologia renal, reabsorção óssea e secreção pancreática. Freqüentemente encontrada em várias neoplasias, tem como prováveis formas de ação a formação de prostaglandinas e o estímulo das mesmas em mecanismos de angiogênese, crescimento celular, adesão e diferenciação. O objetivo deste estudo é avaliar a prevalência da proteína COX-2 nas neoplasias colorretais e sua relação com parâmetros patológicos prognósticos para o câncer colorretal. Foram avaliadas 65 lesões neoplásicas colorretais através de imunoistoquímica para a presença de COX-2. Também analisaram-se fatores patológicos prognósticos e estagiamento das lesões. A COX-2 expressou-se positivamente em 27% dos adenomas tubulares, 40% dos adenomas vilosos e 70% dos carcinomas. Diferença estatisticamente significante foi obtida na expressão da COX-2 entre adenomas e carcinomas, porém não houve significância nas demais variáveis estudadas. Concluiu-se que a expressão da COX-2 variou progressivamente com a progressão da lesão neoplásica, mas não influenciou os parâmetros patológicos de mau prognóstico. / the western world. Its occurrence varies worldwide, and in the USA colorectal cancer is the third most common manifestation of cancer among men and the second among women. In the south region of Brazil, colorectal cancer is ranked fourth among men and second among women as the most frequent neoplasia. Prognosis includes mainly the investigation of tumor histology, extent of invasion, and metastases. Several molecular biology studies have been recently conducted to identify novel prognostic parameters, including cell cycle regulating factors that modify growth and apoptosis. These parameters have shown great promise to therapeutic approach in colorectal carcinoma. Advancements in molecular biology have shown that carcinogenesis comprises a series of progressive, specific alterations for different neoplasias. Although some alterations have been steadily characterized, others are still demanding more research to determine their actual role. Among many elements involved in carcinogenic process, expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) has raised considerable interest due to the frequency of enzyme occurrence in colorectal neoplasias and the promising results obtained with COX-2 inhibitors in prophylaxis and treatment of the disease. COX-2 plays a fundamental role in the synthesis of eicosanoids as prostaglandins PGE2 and PGD2, starting from arachidonic acid. COX-2 is a 71-kD homodimer (a complex formed by two molecules), and was first isolated by Hemler in 1976. COX-2 is expressed in a variety of cell types and purpose-specific tissues, with particular biological functions such as reproduction, immunoresponse, kidney physiology, bone reabsorption and pancreatic secretion Often detected in various neoplasias, COX-2 is supposed to act by forming prostaglandins and by stimulating prostaglandin action in angiogenesis, cell growth, adhesion and differentiation. This study aimed at evaluating COX-2 prevalence in colorectal neoplasias, and to establish the relationship with pathologic prognostic parameters for colorectal cancer. Sixty-five neoplastic lesions were immunohistochemically evaluated for COX-2 expression according to lesion stages. COX-2 was positively expressed in 27% of the tubular adenomas, in 40% of the villous adenomas, and in 70% of the carcinomas analyzed. A statistically significant difference was observed for COX-2 expression between adenomas and carcinomas p=0.002, but no such significance was seen among the other variables investigated. COX-2 expression was therefore understood to vary progressively with the neoplasia stage, yet with no established influence on pathologic parameters for poor prognosis.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:06:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2005 / Introdução: A enzima Citocromo P450 é integrante de uma superfamília de proteínas organizadas em famílias, subfamílias e genes individuais com base na porcentagem de identidade entre as seqüências de aminoácidos. Essas enzimas desempenham o importante papel de metabolisar e detoxificar diversos compostos. A família do gene CYP1 é induzida pelo receptor aril hidrocarboneto hidroxilase (AHH) que acarretará na ativação dos hidrocarbonetos policíclico aromático (PAHs), presente em vários compostos resultando em um aumento da atividade da enzima. Foram descritos na literatura dois polimorfismos associados ao gene CYP1A1, transição T→C na região 3’ não codificadora, e uma outra transição de A → G (Ile462 Val, exon 7). Cada uma das alterações dão origem a sítios de restrição MspI . Somente o polimorfismo T→C recebe o nome da enzima MspI. Entretanto, apenas o polimorfismo. A→G demonstra ter associação com o aumento da inducibilidade do gene CYP1A1demonstrando um maior significância e de interesse para esse estudo. Objetivo: investigar a incidência do polimorfimo A → G (Ile462 Val, exon 7) e sua associação com câncer colorretal, correlacionando com alguns fatores de risco da doença . Casuística e Método: Foram selecionados 114 pacientes portadores de câncer colorretal e 114 indivíduos sem câncer que constituíram o grupo controle. Todos foram submetidos à entrevista e a coleta de sangue periférico para extração do DNA genômico. Investigamos a presença do polimorfismo do gene CYP1A1 utilizando técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR) e reação de genotipagem por técnica de RFLP. As amostras foram analisadas por meio de corrida eletroforética em gel de agarose e gel Low melting para a identificação da presença do polimorfismo . Resultados: No grupo caso, 64 eram do sexo masculino, 96 eram da etnia branca, 10 negros e 8 amarelos, 53 eram etilistas , 68 tabagistas, 59 tinham historia de câncer . Em relação ao polimorfismo estudado 14 eram homozigotos selvagem A/A, 97 heterozigoto A/G e 3 homozigotos mutados : No grupo controle, 61 eram do sexo XV XV masculino, 99 eram da etnia branca e 15 eram negros , 67 eram etilistas , 53 tabagistas, 40 tinham história de câncer . Em relação ao polimorfismo estudado 81 eram homozigotos selvagem A/A, 33 heterozigoto A/G. O tabagismo, historia familiar de câncer e a presença do alelo G foram mais freqüentes entre os indivíduos com câncer. Não observamos correlação entre a evolução da doença e freqüência dos alelos. Os pacientes de etnia amarela e estádio III tiveram maior índice de recorrência da doença. Conclusão: Para estudar a associação conjunta dos fatores estudados com a presença ou ausência da doença, verificou-se que a característica mais ligada à doença foi a presença do alelo G. Observou-se um aumento da proporção do alelo A/G e G/G em três vezes, no grupo de pacientes com câncer colorretal em relação ao grupo controle. Sugerindo que a enzima CYP1A1 possa ser um marcador de risco para a doença. O uso do tabaco e história familiar positiva foram mais freqüentes entre os doentes com câncer. Não foi encontrada correlação entre o polimorfismo e sexo, grau de diferenciação, estádio ou evolução da doença. / Introduction The enzyme Citocromo P450 is an integrant of a super family of proteins organized in families, subfamilies and individual genes based on the percentual of the identity of the amino acid sequences. These enzymes play an important role in the metabolization and detoxification of various compounds. The aril hydro-carbon hidroxilase (AHH) receptor induce the family of the gene CYP1 responsible for the activation of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), that are present in high concentration in cigarette smoke, polluted air and foods. Two polymorphisms of the gene CYP1A1 has been described, one on the transition T→C in the 3' noncoding region, and the other one in the A→ G transition (Ile462 Val, exon 7). Both the polymorphisms generate fragments that are digestion sites of MspI, but only the T→C polymorphism receives the name of MspI enzyme. Due to its high inducibility of the CYP1A1 gene polymorphism A→G had a bigger interest. AIM: to investigate the incidence of the polymorphism A→ G (Ile462 Val, éxon 7) in colorectal cancer patients and the correlation of this polymorphism and others risk factors. Patients and Method: 114 patients with colorectal cancer and 114 without cancer matched by age with the case group were included in the control group. All of the patients had been submitted to an interview and peripheral blood was drawn for DNA extraction. The presence of the polymorphism in the CYP1A1 gene was determined by a specific polymerase chain reaction (PCR) and RFLP technique. The samples had been analyzed agarosis electrophoresis gel and gel Low melting for the identification of the presence of the polymorphism. Results: In the case group 64 were male, being 96 white, 10 blacks and 8 yellows, 53 were etilists, 68 smokers, and 59 had family history of cancer. In the relation of the polymorphism studied 14 were wild homozygous A/A, 97 heterozygous A/G and 3 homozygous mutated G/G. In the control group 61 were male, 99 were white race and 15 black, 67 were etilists, 53 smokers, 40 had history of cancer, and 81 were wild homozygous A/A and 33 heterozygous A/G. The percentual of smokers, the familiar XVII XVII history of cancer and the presence of the allele G had been more frequent in the cancer group. The asiatics and stage III patients had higher index of recurrence of the disease. Conclusion: The presence of the G had been the most important aspect observed when the characteristics studied were correlated to the presence of cancer. The colorectal cancer group had a higher proportion of A/G or G/G alleles in 3 times. These results suggest that the CYP1A1 Val allele may be a marker of risk for the disease. The tabagism and positive history of cancer were also more frequent in the patients with cancer. There were not found any correlation among this polymorphism and sex, grade of differentiation, stage or evolution of the disease. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O carcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, ficando atrás apenas do tumor de pulmão. No Brasil é a quarta neoplasia mais freqüente em homens e a segunda em mulheres na região sul. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos em biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Dentre eles, os fatores que regulam o ciclo celular, influenciam no crescimento e no mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. Os avanços da biologia molecular permitiram demonstrar a carcinogênese como uma série de alterações progressivas e particulares em cada neoplasia. Embora algumas alterações já estejam bem estabelecidas, outras ainda necessitam ser melhor avaliadas e ter assim sua importância determinada. Entre os muitos componentes desse ciclo tem-se destacado como objeto de interesse a proteína ciclooxigenase-2 (COX-2) por seu aparecimento freqüente nas neoplasias colorretais bem como pelos resultados promissores dos estudos com seus inibidores na profilaxia e tratamento das neoplasias colorretais. A ciclooxigenase é uma enzima fundamental na síntese de eicosanóides como as prostaglandinas PGE2 e PGD2 a partir do ácido araquidônico. Foi isolada pela primeira vez por Hemler em 1976. Trata-se de um homodímero (complexo formado por duas moléculas) que possui um peso molecular de 71 Kd. A expressão da COX-2 pode ocorrer em uma variedade de tipos celulares e tecidos especializados onde desempenha funções biológicas específicas, tais como reprodução, imunidade, fisiologia renal, reabsorção óssea e secreção pancreática. Freqüentemente encontrada em várias neoplasias, tem como prováveis formas de ação a formação de prostaglandinas e o estímulo das mesmas em mecanismos de angiogênese, crescimento celular, adesão e diferenciação. O objetivo deste estudo é avaliar a prevalência da proteína COX-2 nas neoplasias colorretais e sua relação com parâmetros patológicos prognósticos para o câncer colorretal. Foram avaliadas 65 lesões neoplásicas colorretais através de imunoistoquímica para a presença de COX-2. Também analisaram-se fatores patológicos prognósticos e estagiamento das lesões. A COX-2 expressou-se positivamente em 27% dos adenomas tubulares, 40% dos adenomas vilosos e 70% dos carcinomas. Diferença estatisticamente significante foi obtida na expressão da COX-2 entre adenomas e carcinomas, porém não houve significância nas demais variáveis estudadas. Concluiu-se que a expressão da COX-2 variou progressivamente com a progressão da lesão neoplásica, mas não influenciou os parâmetros patológicos de mau prognóstico. / the western world. Its occurrence varies worldwide, and in the USA colorectal cancer is the third most common manifestation of cancer among men and the second among women. In the south region of Brazil, colorectal cancer is ranked fourth among men and second among women as the most frequent neoplasia. Prognosis includes mainly the investigation of tumor histology, extent of invasion, and metastases. Several molecular biology studies have been recently conducted to identify novel prognostic parameters, including cell cycle regulating factors that modify growth and apoptosis. These parameters have shown great promise to therapeutic approach in colorectal carcinoma. Advancements in molecular biology have shown that carcinogenesis comprises a series of progressive, specific alterations for different neoplasias. Although some alterations have been steadily characterized, others are still demanding more research to determine their actual role. Among many elements involved in carcinogenic process, expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) has raised considerable interest due to the frequency of enzyme occurrence in colorectal neoplasias and the promising results obtained with COX-2 inhibitors in prophylaxis and treatment of the disease. COX-2 plays a fundamental role in the synthesis of eicosanoids as prostaglandins PGE2 and PGD2, starting from arachidonic acid. COX-2 is a 71-kD homodimer (a complex formed by two molecules), and was first isolated by Hemler in 1976. COX-2 is expressed in a variety of cell types and purpose-specific tissues, with particular biological functions such as reproduction, immunoresponse, kidney physiology, bone reabsorption and pancreatic secretion Often detected in various neoplasias, COX-2 is supposed to act by forming prostaglandins and by stimulating prostaglandin action in angiogenesis, cell growth, adhesion and differentiation. This study aimed at evaluating COX-2 prevalence in colorectal neoplasias, and to establish the relationship with pathologic prognostic parameters for colorectal cancer. Sixty-five neoplastic lesions were immunohistochemically evaluated for COX-2 expression according to lesion stages. COX-2 was positively expressed in 27% of the tubular adenomas, in 40% of the villous adenomas, and in 70% of the carcinomas analyzed. A statistically significant difference was observed for COX-2 expression between adenomas and carcinomas p=0.002, but no such significance was seen among the other variables investigated. COX-2 expression was therefore understood to vary progressively with the neoplasia stage, yet with no established influence on pathologic parameters for poor prognosis.

OBJETIVO: Investigar a presença do papiloma vírus humano no adenocarcinoma de cólon e reto. MÉTODOS: Setenta e dois pacientes com adenocarcinoma de cólon e reto foram analisados. Foram coletadas duas amostras de cada paciente: uma amostra do tumor e outra de mucosa não neoplásica distante 15 cm do tumor. Como grupo de controle, também foram estudadas amostras de mucosa de quinze pacientes sem câncer colorretal. Os tecidos foram analisados por “auto nested” PCR usando o primer consensus GP5+/GP6+. Dois primers específicos para região E6 dos HPV 16 e HPV 18 também foram utilizados. RESULTADOS: O DNA do HPV foi detectado em tecidos de cólon e reto de 60 pacientes com câncer ( 83 por cento), enquanto que este não foi encontrado em nenhum dos pacientes controles sem tumor ( p<0,001). Em vinte e três pacientes, o DNA do HPV estava presente tanto no tecido tumoral como na mucosa não neoplásica adjacente. Em vinte e três pacientes o DNA do HPV foi encontrado apenas no tumor, enquanto que em quatorze, só foram encontrados nos tecidos normais coletados próximos ao tumor de cólon e reto. Em setenta e cinco por cento dos casos positivos foram identificados os HPV tipo 16 ou 18 por PCR com primers E6 específicos. Os achados positivos obtidos por PCR foram confirmados por seqüenciamento viral. CONCLUSÃO: O HPV está presente no cólon e reto da maioria dos pacientes com carcinoma de cólon e reto estudados, sugerindo que este vírus pode estar relacionado à patogênese do câncer colorretal. Serão necessários mais estudos para determinar o papel do HPV na carcinogênese colorretal.

MONTEIRO, Francisco Coracy Carneiro. Acurácia do ultrassom anorretal tridimensional na avaliação do tumor de reto médio e inferior em pacientes submetidos à quimioterapia e radioterapia neoadjuvantes. 2009. 61 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-19T16:15:54Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_fccmonteiro.pdf: 6952761 bytes, checksum: 709c34eaf16c3c71a9f5e8e2d0f418f5 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-19T16:18:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_fccmonteiro.pdf: 6952761 bytes, checksum: 709c34eaf16c3c71a9f5e8e2d0f418f5 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-19T16:18:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_dis_fccmonteiro.pdf: 6952761 bytes, checksum: 709c34eaf16c3c71a9f5e8e2d0f418f5 (MD5) Previous issue date: 2009 / O ultrassom anorretal tridimensional (US 3D) proporciona informações acuradas do tamanho do tumor e sua relação com os músculos do esfíncter anal. O objetivo deste estudo foi avaliar a acurácia do US 3D em predizer a resposta do câncer retal à quimioterapia e radioterapia, confrontando as imagens do US 3D com os achados histopatológicos. Trinta e dois pacientes (idade média de 59 anos), estadiados em T2 (n=3), T3 (n=23) e T4 (n=6), com metástase em linfonodos perirretais em 22 casos, foram submetidos à quimioterapia e radioterapia neoadjuvantes, seguidas de uma segunda avaliação com US 3D sete semanas depois. Os pacientes foram agrupados conforme a distância (cm) entre a borda distal do tumor e a borda proximal do esfíncter anal interno (EAI) (Grupo I, apresentando invasão do canal anal; Grupo II ≤ 2,0cm; Grupo III > 2,0 cm). Todos os pacientes foram operados e os achados histopatológicos foram confrontados com os resultados do US 3D pós-neoadjuvância. Cinco pacientes (16%) apresentaram regressão completa do tumor. Dezenove pacientes (59%) apresentaram regressão parcial do tumor. A distância ao EAI foi > 2,0cm em 11 pacientes (34%). Os 7 (22%) pacientes restantes não apresentaram regressão. O US 3D e os achados histopatológicos foram concordantes em 31 (97%) pacientes, com apenas um caso (3%) inconclusivo do US 3D pós-neoadjuvância. Comparando as imagens do US 3D com os achados histopatológicos de acordo com a distância entre a borda distal do tumor e a borda proximal do EAI, houve concordância em 100% dos pacientes. A regressão tumoral tornou possível a cirurgia com preservação do esfíncter em 16 pacientes (50%) (onze do Grupo III e cinco com regressão completa do tumor). O exame histopatológico revelou margens livres em todos os casos. O índice de concordância entre as metástases em linfonodos ao US 3D pós-neoadjuvância e as peças cirúrgicas foi substancial (87,5%). Concluiu-se que o US 3D pode auxiliar significativamente na seleção da abordagem cirúrgica após quimioterapia e radioterapia. Entretanto, uma maior amostra de pacientes é necessária para estabelecer parâmetros ultrassonográficos suficientemente acurados após quimioterapia e radioterapia