Der Atypische teratoid/rhabdoide Tumor (ATRT) und der primitive neuroektodermale Tumor (PNET) sind hochmaligne Tumorentitäten (WHO-Grad IV) des zentralen Nervensystems, die überwiegend im Kleinkindalter auftreten. Beide zeigen eine sehr heterogene morphologische Struktur und sind bisher nur mittels Histopathologie und Immunhistochemie voneinander zu differenzieren. Bisherige Untersuchungen ließen noch keine neuroradiologische Unterscheidbarkeit zwischen beiden Tumorentitäten erkennen. Die vorliegende Arbeit befasst sich anhand eines diesbezüglich einmalig großen Patientenkollektives (23 ATRT, 36 PNET) mit den spezifisichen morphologischen Kriterien des supratentoriellen (st) ATRT und PNET in der Magnetresonanztomographie (MRT). Die Patienten rekrutierten sich aus der multizentrischen Hirntumorstudie HIT 2000 (Teil des Kompetenznetzes der Hirntumorstudien der „Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie“). Retrospektiv wurden MRT-Bilder aus einem Zeitraum von 5 Jahren ausgewertet. Untersucht wurden T1- und T2-Wichtung, nativ und unter Kontrastmittelapplikation. Zur Abgrenzung beider Entitäten voneinander wurden verschiedene Kriterien herausgearbeitet. Dazu zählten zunächst die Darstellung in der nativen T1-Wichtung, die Schärfe der Tumorbegrenzung, das zeitgleiche Vorliegen von Zysten, Ödemen und Blutungen sowie die Ausprägung des Kontrastmittel-Enhancements. Als zentrales Ergebnis der Arbeit konnte ein markantes strukturelles Muster des Kontrastmittel-Enhancements herausgearbeitet werden, welches sich als charakteristisch für den stATRT erwies, während es nur bei einem sehr geringen Prozentsatz der stPNETs anzutreffen war. Hierbei handelt es sich um ein girlandenförmiges Band, welches den Tumor randständig um eine zentrale Nekrose herum auskleidet. Dieses als „ATRT-typisch“ bezeichnete Muster wiesen zehn der stATRTs (43,5%) und drei der stPNETs (8,3%) auf. Darüber hinaus konnte man bei fünf stATRTs (21,7%) Areale mit wie in der Girlande anzutreffenden vesikulären Strukturen aber ohne begleitende zentrale Tumornekrose beobachten. Nur ein stPNET (2,8%) wies ebenfalls vesikuläre Anteile ohne zentrale Nekrose auf. Es konnten somit charakteristische Muster identifiziert werden, welche auffällig häufig in Kontrastmittel-verstärkten T1-gewichteten MRT-Bildern des stATRT in Erscheinung treten, während sie bei stPNETs nur ausgesprochen selten vorzufinden sind. / Atypicial teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) and primitive neuroectodermal tumor (PNET) are highly malignant tumors (WHO grade IV) of the central nervous system, basically occurring in early childhood. Both show a very heterogeneous morphological structure and can be differentiated only by histopathology and immunohistochemistry, still not neuroradiologically. This study reports on the specific morphological criteria in magnetic resonance imaging (MRI) of supratentorial (st) ATRT and PNET, presenting a unique collective of 23 stATRT and 36 stPNET. Data was gathered from the multicentric study on brain tumors HIT2000 (part of a german network on brain tumors of the „Society for pediatric oncology and hematology"). MRI images (T1 and T2 weighted, native and contrast enhanced) over a period of 5 years have been evaluated retrospectively. Several criteria have been worked out to differentiate between both tumor entities. Among these especially the appearance of the tumor in T1 weighted images, tumor demarcation, coexistence of cysts, edema and hemorrhages and characteristics of contrast enhancement. As the central finding of this study a characteristic pattern of contrast enhancement of the tumor could be identified, found in many stATRT but only in few stPNET: around a central necrosis the solid part of the tumor was lined by a garland-like inhomogeneous band of contrast enhancement. This "ATRT-typical" pattern was found in ten stATRT (43,5%) and three stPNET (8,3%). Furthermore a pattern comparable to that of the garland, just without a central necrosis could be identified in five stATRT (21,7%) but only in one stPNET (2,8%). Thus characteristic patterns could be identified which seem to present remarkably often in contrast enhanced T1 weighted MRI images of supratentorial ATRT but only rarely in supratentorial PNET.

Background Transgenic mouse models are increasingly used to study the pathophysiology of human cardiovascular diseases. The aortic pulse wave velocity (PWV) is an indirect measure for vascular stiffness and a marker for cardiovascular risk. Results This work presents three MR-methods that allow the determination of the PWV in the descending murine aorta by analyzing blood flow waveforms, arterial distension waveforms, and a method that uses the combination of flow and distension waveforms. Systolic flow pulses were recorded with a temporal resolution of 1 ms applying phase velocity encoding. In a first step, the MR methods were validated by pressure waveform measurements on pulsatile elastic vessel phantoms. In a second step, the MR methods were applied to measure PWVs in a group of five eight-month-old apolipoprotein E deficient (ApoE(-/-)) mice and an age matched group of four C57Bl/6J mice. The ApoE(-/-) group had a higher mean PWV than the C57Bl/6J group. Depending on the measurement technique, the differences were or were not statistically significant. Conclusions The findings of this study demonstrate that high field MRI is applicable to non-invasively determine and distinguish PWVs in the arterial system of healthy and diseased groups of mice. / Hintergrund Transgene Mausmodelle werden zunehmend für Studien der Pathophysiologie humaner Kardiovaskulärer Erkrankungen herangezogen. Die aortale Pulswellengeschwindigkeit ist ein indirektes Maß für die Gefäßsteifigkeit und ein Messparameter für kardiovaskulares Risiko. Ergebnisse Diese Arbeit präsentiert drei MR-Methoden, welche die Bestimmung der Pulswellengeschwindigkeit in der absteigenden murinen Aorta durch die Analyse von Fluss- und Dehnungswellen und durch eine Kombination beider Techniken ermöglicht. Systoliche Flusspulse wurden durch Phasendifferenzbildgebung mit einer Zeitauflösung von 1 ms aufgenommen. In einem ersten Schritt wurden die MR-Methoden durch druckkathetermessungen an einem pulsatilen elastischen Gefäßphantom validiert. In einem zweiten Schritt wurden die MR-Methoden angewendet, um die Pulswellengeschwindigkeit in einer Gruppe aus fünf acht Monate alten atherosklerotischen und einer gleichalterigen Gruppe aus vier gesunden Mäusen zu messen. Die atherosklerotische Gruppe hatte eine höhere mittlere Pulswellengeschwindigkeit als die gesunden Tiere. Abhängig von der Messmethode waren die Unterschiede signifikannt, oder nicht signifikant. Schlussfolgerung Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen die Möglichkeit der Messung der arteriellen Pulswellengeschwindigkeit an Mäusen mittels Hochfeld-MRI und die Unterscheidbarkeit gesunder und atherosklerotischer Tiergruppen.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese verschiedener bimodaler 1H/19F-Kontrastmittel und deren Relaxivitäts-Messungen. Außerdem werden die Synthese und die Bestimmung der physikalischen Parameter eines 19F-Markers für die Fluorbildgebung beschrieben. Der erste Teil beschreibt die Synthese bimodaler 1H-/19F-Kontrastmittel für die MR-Bildgebung, die sowohl für einen besseren Kontrast bei der herkömmlichen Protonenbildgebung sorgen als auch in der 19F-MRT Verwendung finden sollten. Die dazu verwendeten Ligandsysteme basieren auf dem offenkettigen DTPA bzw. auf dem ringförmigen DO3A. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung eines 19F-Markers, der eine größtmögliche Anzahl an äquivalenten Fluoratomen besitzen und Verwendung in der 19F-MR-Bildgebung finden sollte. Aufgrund seiner Singleresonanz, der chemischen Verschiebung und seiner T1- und T2-Zeiten ist er besonders geeignet für den gemeinsamen Einsatz mit anderen Perfluorcarbonen / The present work deals with the synthesis of different bimodal 1H-/19F-contrast agents and the determination of their relaxivities. Furthermore, it describes the synthesis and characterization of a fluorine marker for 19F-MRI. The first part describes the synthesis of bimodal 1H-/19F-contrast agents for MR imaging, which provide both a better contrast for conventional proton imaging as well as a possible use in 19F-MRI. The ligand systems for these purposes are based on the open-chained DTPA and the cyclic DO3A, respectively. The second part of this work deals with the development of a 19F-marker, which has a maximized number of equivalent fluorine atoms. This marker is intended to be used in 19F-MR imaging. Because of the marker’s single resonance, its chemical shift, and its T1 and T2 times it is particularly suited for combined use with other perfluorocarbons.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese heptadentater Ligandsysteme für die Magnetresonanztomographie. Neben der Synthese von Gadolinium- und Mangankomplexen stand die Entwicklung makromolekularer Kontrastmittel auf Dendrimerbasis im Mittelpunkt dieser Arbeit. / This thesis deals with the synthesis of heptadentate ligand systems for magnetic resonance imaging. In addition to synthesizing gadolinium and manganese complexes, the development of macromolecular contrast agents based on dendrimers was the main goal of this work.

Vaccinia virus plays an important role in human medicine and molecular biology ever since the 18th century after E. Jenner discovered its value as a vaccination virus against smallpox. After the successful eradication of smallpox, vaccinia virus, apart from its use as a vaccine carrier, is today mainly used as a viral vector in molecular biology and increasingly in cancer therapy. The capability to specifically target and destroy cancer cells makes it a perfect agent for oncolytic virotherapy. Furthermore, the virus can easily be modified by inserting genes encoding therapeutic or diagnostic proteins to be expressed within the tumor. The emphasis in this study was the diagnosis of tumors using different vaccinia virus strains. Viruses with metal-accumulating capabilities for tumor detection via MRI technology were generated and tested for their usefulness in cell culture and in vivo. The virus strains GLV-1h131, GLV-1h132, and GLV-1h133 carry the gene encoding the two subunits of the iron storage protein ferritin under the control of three different promoters. GLV-1h110, GLV-1h111, and GLV-1h112 encode the bacterial iron storage protein bacterioferritin, whereas GLV-1h113 encodes the codon-optimized version of bacterioferritin for more efficient expression in human cells. GLV-1h22 contains the transferrin receptor gene, which plays an important role in iron uptake, and GLV-1h114 and GLV-1h115 contain the murine transferrin receptor gene. For possibly better iron uptake the virus strains GLV-1h154, GLV-1h155, GLV-1h156, and GLV-1h157 were generated, each with a version of a ferritin gene and a transferrin receptor gene. GLV-1h154 carries the genes that encode bacterioferritin and human transferrin receptor, GLV-1h155 the human ferritin H-chain gene and the human transferrin receptor gene. GLV-1h156 and GLV-1h157 infected cells both express the mouse transferrin receptor and bacterioferritin or human ferritin H-chain, respectively. The virus strains GLV-1h186 and GLV-1h187 were generated to contain a mutated form of the ferritin light chain, which was shown to result in iron overload and the wildtype light chain gene, respectively. The gene encoding the Divalent Metal Transporter 1, which is a major protein in the uptake of iron, was inserted in the virus strain GLV-1h102. The virus strain GLV-1h184 contains the magA gene of the magnetotactic bacterium Magnetospirillum magnetotacticum, which produces magnetic nanoparticles for orientation in the earth’s magnetic field. Initially the infection and replication capability of all the virus strains were analyzed and compared to that of the parental virus strain GLV-1h68, revealing that all the viruses were able to infect cells of the human cancer cell lines A549 and GI-101A. All constructs exhibited a course of infection comparable to that of GLV-1h68. Next, to investigate the expression of the foreign proteins in GI-101A and A549 cells with protein analytical methods, SDS-gelelectrophoresis, Western blots and ELISAs were performed. The proteins, which were expressed under the control of the strong promoters, could be detected using these methods. To be able to successfully detect the protein expression of MagA and DMT1, which were expressed under the control of the weak promoter, the more sensitive method RT-PCR was used to at least confirm the transcription of the inserted genes. The determination of the iron content in infected GI-101A and A549 cells showed that infection with all used virus strains led to iron accumulation in comparison to uninfected cells, even infection with the parental virus strain GLV-1h68. The synthetic phytochelatin EC20 was also shown to enhance the accumulation of different heavy metals in bacterial cultures. In vivo experiments with A549 tumor-bearing athymic nude mice revealed that 24 days post infection virus particles were found mainly in the tumor. The virus-mediated expression of recombinant proteins in the tumors was detected successfully by Western blot. Iron accumulation in tumor lysates was investigated by using the ferrozine assay and led to the result that GLV-1h68-infected tumors had the highest iron content. Histological stainings confirmed the finding that iron accumulation was not a direct result of the insertion of genes encoding iron-accumulating proteins in the virus genome. Furthermore virus-injected tumorous mice were analyzed using MRI technology. Two different measurements were performed, the first scan being done with a seven Tesla small animal scanner seven days post infection whereas the second scan was performed using a three Tesla human scanner 21 days after virus injection. Tumors of mice injected with the virus strains GLV-1h113 and GLV-1h184 were shown to exhibit shortened T2 and T2* relaxation times, which indicates enhanced iron accumulation. In conclusion, the experiments in this study suggest that the bacterioferritin-encoding virus strain GLV-1h113 and the magA-encoding virus strain GLV-1h184 are promising candidates to be used for cancer imaging after further analyzation and optimization. / Das Vaccinia Virus spielt in der Humanmedizin und Molekularbiologie eine wichtige Rolle seit E. Jenner im 18. Jahrhundert seinen Nutzen als Impfvirus entdeckt hat. Nach der erfolgreichen Ausrottung der Pocken, wird das Vaccinia Virus heutzutage neben der Anwendung als Impfstoffträger hauptsächlich als viraler Vektor in der Molekularbiologie und in zunehmendem Maße in der Krebstherapie verwendet. Die Fähigkeit Krebszellen gezielt zu zerstören, macht es zu einem perfekten Wirkstoff für die onkolytische Virotherapie. Des Weiteren kann das Virus durch das Inserieren von Genen, die für therapeutische oder diagnostische Proteine kodieren, und im Tumor exprimiert werden, modifiziert werden. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war die Tumordiagnose mit Hilfe verschiedener Vaccinia Virusstämme. Viren mit der Fähigkeit, Metalle anzureichern wurden zur Tumordetektion mittels Kernspintomographie hergestellt und auf ihre Nutzbarkeit in Zellkultur und in vivo getestet. Die Virusstämme GLV-1h132, GLV-1h132 und GLV-1h133 tragen das Gen, welches für die zwei Untereinheiten des Eisenspeicherproteins Ferritin kodieren unter der Kontrolle von drei verschiedenen Promotoren. GLV-1h110, GLV-1h111, und GLV-1h112 tragen das Gen, welches für das bakterielle Eisenspeicherprotein Bacterioferritin kodiert, wohingegen das inserierte Gen in GLV-1h113 für die codon-optimierte Version dieses Proteins kodiert, die eine effizientere Expression in humanen Zellen ermöglichen soll. GLV-1h22 beinhaltet das Transferrin-Rezeptor-Gen, welches eine wichtige Rolle in der Eisenaufnahme spielt, und GLV-1h114 und GLV-1h115 beinhalten das murine Transferrin-Rezeptor-Gen. Für eine möglicherweise bessere Eisenaufnahme wurden die Virusstämme GLV-1h154, GLV-1h155, GLV-1h156 und GLV-1h157 mit je einer Version eines Ferritin-Gens und eines Transferrin-Rezeptor-Gens generiert. GLV-1h154 trägt die Gene, die für Bacterioferritin und den humanen Transferrin Rezeptor kodieren, GLV-1h155 trägt die Gene für die humane Ferritin H-Untereinheit und den humanen Transferrin Rezeptor. Zellen, die mit GLV-1h156 und GLV-1h157 infiziert wurden, exprimierten den Maus-Transferrin-Rezeptor und Bacterioferritin beziehungsweise die humane Ferritin-H-Untereinheit. Die Virusstämme GLV-1h186 und GLV-1h187 wurden mit einer mutierten Form der leichten Untereinheit von Ferritin, für die eine Überladung mit Eisen gezeigt wurde, beziehungsweise mit der leichten Untereinheit des wildtypischen Gens ausgestattet. Das Gen, das für den Divalenten Metal Transporter 1 kodiert, welches ein bedeutendes Protein für die Aufnahme von Eisen darstellt, wurde in den Virusstamm GLV-1h102 inseriert. Der Virusstamm GLV-1h184 trägt das magA Gen des magnetotaktischen Bakteriums Magnetospirillum magnetotacticum, welches magnetische Nanopartikel zur Orientierung im Erdmagnetfeld produziert. Zunächst wurde die Infektions- und Replikationsfähigkeit aller Viren analysiert und mit der des Ausgangsstammes GLV-1h68 verglichen, was zeigte, dass alle Viren in der Lage waren humane Krebszellen der Zelllinien GI-101A und A549 zu infizieren. Alle Konstrukte zeigten einen vergleichbaren Infektionsverlauf zu GLV-1h68. Als nächstes, um die Expression der fremden Proteine in GI-101A und A549 Zellen zu untersuchen, wurden SDS-Gelelektrophorese, Western Blots und ELISAs durchgeführt. Die Proteine, welche unter der Kontrolle von starken Promotoren exprimiert wurden, konnten mit diesen Methoden detektiert werden. Um die Expression von MagA und DMT1 zu detektieren, welche unter der Kontrolle des schwachen Promotors exprimiert wurden, wurde die sensitivere Methode RT-PCR angewendet, mit der zumindest die Transkription der Gene nachgewiesen werden konnte. Die Bestimmung des Eisengehaltes in infizierten GI-101A und A549 Zellen zeigte, dass die Infektion mit allen Viren im Vergleich zu uninfizierten Zellen zu einer Eisenanreicherung führte, sogar die Infektion mit dem Ausgangsstamm GLV-1h68. Für das synthetische Phytochelatin EC20 wurde auch eine Anhäufung von verschiedenen Schwermetallen in Bakterienkulturen gezeigt. In vivo Experimente mit A549 tumor-tragenden athymischen Nacktmäusen ergaben, dass Viruspartikel 24 Tage nach der Infektion hauptsächlich im Tumor gefunden wurden. Die von den Viren vermittelte Expression der rekombinanten Proteine in den Tumoren wurde erfolgreich mit Hilfe von Western Blots detektiert. Die Eisenansammlung in Tumorlysaten wurde mit dem Ferrozine Assay untersucht und führte zu dem Ergebnis, dass Tumore, die mit GLV-1h68 infiziert wurden, den höchsten Eisengehalt vorwiesen. Histologische Färbungen bestätigten die Erkenntnis, dass die Eisenansammlung nicht ein direktes Resultat der Insertion von eisenansammelnden Genen in das Virusgenom war. Darüberhinaus wurden tumortragende Mäuse, denen Virus injiziert wurde, mittels Kernspintomographie analysiert. Zwei verschiedene Messungen wurden durchgeführt, wobei die erste Messung sieben Tage nach Virusinjektion mit einem sieben Tesla Kleintier-Scanner durchgeführt wurde und die zweite Messung mit einem humanen drei Tesla Scanner 21 Tage nach Virusinjektion. Tumore von Mäusen, die mit den Virusstämmen GLV-1h113 und GLV-1h184 injiziert wurden, zeigten verkürzte T2- und T2*-Relaxationszeiten, was auf eine verbesserte Eisenakkumulation hinweist. Zusammenfassend deuten die Experimente dieser Studie darauf hin, dass der Virusstamm GLV-1h113, welcher für Bacterioferritin kodiert, und der Virusstamm GLV-1h184, welcher für MagA kodiert, nach weiterer Untersuchung und Optimierung vielversprechende Kandidaten für die Krebs Bildgebung sind.

Hintergrund: Die Panikstörung ist eine die Lebensqualität beeinträchtigende psychische Störung, die unbehandelt einen chronischen Verlauf zeigt, jedoch sowohl durch Psychotherapie als auch Psychopharmakotherapie erfolgreich behandelt werden kann. Die der Panikstörung zugrundeliegenden neuronalen Schaltkreise werden in der von Gorman et al. (1989, 2000) veröffentlichten neuroanatomischen Hypothese beschrieben. In der stark an der Tierforschung angelehnten revidierten Version (2000) wird die Amygdala als Zentrum eines komplexen Furchtnetzwerks angesehen, deren Aktivität durch höhere kortikale Areale im präfrontalen Kortex moduliert wird. Trotz der Popularität der Hypothese sind deren Annahmen bislang kaum explizit überprüft worden. Ziel: Ziel der Untersuchung war es, die neuronale Verarbeitung emotionaler Reize in empirischen Experimenten genauer zu untersuchen, da die Datenlage in diesem Bereich noch gering und inkonsistent ist und Replikationsstudien fehlen. Außerdem sollte ein Überblick über die bereits veröffentlichten empirischen Studien gegeben werden, welche mit bildgebenden Verfahren Aussagen über die Beteiligung bestimmter neuronaler Strukturen bei der Panikstörung erlauben. Methoden: An den Standorten Würzburg und Hamburg wurden Patienten mit Panikstörung (n = 18/20) und gesunde Kontrollen (n = 27/23) mit zwei Paradigmen zur Verarbeitung emotionaler Reize (emotionaler Stroop-Test und Gesichterverarbeitung) mit der funktionellen Magnetresonanztomographie untersucht. Hierbei sollten insbesondere die in der neuroanatomischen Hypothese wichtigen Strukturen Amygdala und präfrontaler Kortex betrachtet werden. Bildgebende Studien, die Patienten mit Panikstörung untersuchten, wurden über eine Literaturrecherche ermittelt, in Untergruppen von Studien eingeteilt und bewertet. Ergebnisse: In beiden untersuchten Stichproben zeigten die Patienten im Vergleich zu den Kontrollen auf Reaktionszeitebene einen signifikanten emotionalen Stroop-Effekt mit verlängerten Antwortlatenzen für panikrelevante Wörter. In den funktionellen Daten zeigten sich keine Unterschiede in der Amygdalaaktivierung, jedoch zeigten die Patienten für den Kontrast ‚panikrelevante vs. neutrale Wörter‘ im Gruppenvergleich eine erhöhte Aktivierung in präfrontalen Arealen. Bei der Verarbeitung emotionaler Gesichter gab es kaum Unterschiede zwischen den Gruppen, ängstliche Gesichter lösten im Vergleich zu neutralen Gesichtern keine erhöhte Amygdalaaktivierung aus. Hinweise auf eine generelle Hypofrontalität ließen sich bei den Patienten – zumindest bei der Verarbeitung emotionaler Reize – in den angewandten Paradigmen nicht finden. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der experimentellen Untersuchung und des Literaturüberblicks zeigen, dass – trotz durchaus mit der neuroanatomischen Hypothese in Einklang stehender Befunde – Inkonsistenzen zu finden sind, die mit der aktuellen Hypothese nicht erklärt werden können. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im emotionalen Stroop-Test konnten bisher gefundene präfrontale Aktivierungsmuster replizieren, für die Amygdala gilt das nicht. Eine Erweiterung der Hypothese durch die Berücksichtigung neuer Aspekte könnte helfen, diese Befunde besser zu erklären und zu einem umfassenderen Bild der neuronalen Grundlagen der Störung beitragen. Modifikationen werden vorgeschlagen, die der Weiterentwicklung der Hypothese dienen könnten und bei der Planung zukünftiger Studien berücksichtigt werden sollten. Die vermutete prominente Rolle der Amygdala bei der Panikstörung ist nach wie vor nicht hinreichend untersucht und der modulierende Einfluss präfrontaler Strukturen sollte zukünftig insbesondere im direkten Zusammenspiel mit der Amygdala, z. B. im Rahmen psychotherapeutischer Interventionen, genauer analysiert werden. / Background: Panic disorder is a life quality impairing disorder that has a chronic course when being untreated, though it can be treated successfully by psychotherapy as well as psychopharmacological therapy. The underlying neural circuits of panic disorder are described in the neuroanatomical hypothesis as published by Gorman et al. (1989, 2000). In its revised version (2000), mainly derived from animal research, the amygdala is assumed to be the centre of a complex fear network that is modulated by higher cortical structures in the prefrontal cortex. Despite the popularity of the hypothesis, its assumptions have rarely been investigated explicitly. Objective: The present study aimed at investigating the processing of emotional stimuli in patients with panic disorder in empirical experiments, since the available data are scarce and inconsistent and replication studies are missing. Moreover, empirical studies published so far that give some indication of the specific structures involved in panic disorder were reviewed. Methods: In the two centres Würzburg and Hamburg, patients with panic disorder (n = 18/20) and healthy controls (n = 27/23) underwent two emotion-processing paradigms (emotional Stroop test, face processing) using functional magnetic resonance imaging. Especially the structures important for the neuroanatomical hypothesis, amygdala and prefrontal cortex, were focussed. Imaging studies investigating panic disorder were identified using literature search, classified into subgroups and evaluated. Results: In both samples, patients with panic disorder displayed a significant emotional Stroop effect in reaction time data with prolonged response latencies for panic-related words. The functional data did not indicate any apparent differences in amygdala activation. However, for the contrast ‘panic-related vs. neutral words’, panic disorder patients displayed increased relative activation in prefrontal cortical areas. Processing of emotional faces did hardly yield any differences; fearful faces did not elicit increased amygdala activation as compared with neutral faces. There was no evidence – at least in emotion stimuli processing – for the assumed general hypofrontality in panic disorder patients in the used paradigms. Conclusion: The results of the experimental investigation and the literature review show that – in spite of findings consistent with the neuroanatomical hypothesis – inconsistencies emerged that cannot be explained by the current neuroanatomical hypothesis. The results in the emotional Stroop test could replicate earlier findings of prefrontal activation, but not for the amygdala. An extension of the hypothesis considering new aspects may help to better explain the findings and add to a comprehensive picture of the disorder’s neural underpinnings. Modifications are proposed that may serve further developments of the hypothesis and should be considered in the planning of future studies. The assumed prominent role of the amygdala is still not investigated sufficiently and the modulating influence of prefrontal cortical structures, particularly in interplay with the amygdala, should be investigated in more detail, e. g., within the context of psychotherapeutic interventions.

In der vorliegenden prospektiven experimentellen Studie wurden jeweils 18 Probanden sowie Patienten, die unter einer genetisch gesicherten Friedrich-­Ataxie leiden, mit der Tissue-­Phase‐Mapping (TPM) Sequenz im MRT untersucht. Mit der erwähnten Sequenz ist es möglich, die Geschwindigkeit der Herzwandbewegung über einen Herzzyklus zeitlich hoch aufgelöst (13,8 ms) darzustellen. Es wurde in der Vergangenheit gezeigt, dass die Daten der TPM‐Messung reproduzierbar sowie mit denen aus einer Ultraschalluntersuchung gewonnenen Daten vergleichbar sind. Die Aufnahme erfolgt unter freier Atmung in Navigatortechnik. Dadurch ist diese Untersuchung auch bei Patienten möglich, die aufgrund Ihrer Erkrankung sonst nicht ausreichend lange die Luft anhalten könnten. Die Friedreich‐Ataxie ist die häufigste aller Ataxien in der Adoleszenzphase und wird autosomal-­rezessiv vererbt. Neben neurologischen Ausfällen kann es auch zu einer kardialen Beteiligung kommen. Dabei zeigt sich bei einem großen Teil der Patienten eine Kardiomyopathie mit asymmetrischer septaler Hypertrophie sowie einer dynamischen linksventrikulären Ausflussobstruktion. Die American Heart Association klassifiziert dieses Krankeitsbild als sekundäre Kardiomyopathie neuromuskulären Ursprungs. Es wurde in der Vergangenheit bereits gezeigt, dass es unter einer Therapie mit dem Medikament Idebenone zu einer Verbesserung der kardialen Funktion kommen kann. Im Zusammenhang mit einer groß angelegten, multizentrischen Phase III Studie (MICONOS-­Studie) kamen diese Patienten nach Würzburg für eine MRT-­Untersuchung. Im Rahmen dessen erfolgte dann auf freiwilliger Basis eine Untersuchung mit der TPM-­Sequenz. Diese Substudie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt und die Patienten wie auch Probanden haben selbst oder durch Erziehungsberechtigte der Untersuchung zugestimmt. Es konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass zum einen die Methode des Tissue-­Phase‐Mappings erfolgreich am Institut für Röntgendiagnostik des Universitätsklinikums Würzburg eingeführt werden konnte. Zum anderen, dass die Ergebnisse der herzgesunden Probanden mit anderen, in der Vergangenheit durchgeführten Studien, ähnlich und vergleichbar sind. Zudem konnten teilweise signifikante Unterschiede der systolischen wie auch der diastolischen Geschwindigkeiten zwischen Probanden und Patienten der MICONOS Studie in einigen ROIs bzw. global nachgewiesen werden. Dies bedeutet, dass das hier vorgestellte Verfahren in der Lage ist, Unterschiede in den Geschwindigkeiten der regionalen wie auch globalen Herzwandbewegung in allen drei Bewegungsachsen zwischen verschiedenen Kollektiven zu detektieren. Diese Differenzen können ein Frühzeichen für eine pathologische Herzmuskelerkrankung sein und somit helfen, dass frühzeitig eine entsprechende Therapie begonnen wird. Aufgrund der Ergebnisse dieser Dissertation werden weitere Studien folgen, die helfen werden, dass das Tissue-­Phase‐Mapping Verfahren Einzug in die klinische Routine erhalten wird. / In this study, we investigated 18 healthy volunteers as well as 18 patients suffering from Friedreich's Ataxia. The diagnosis of the disease was genetically confirmed. All subjects were examined using the Tissue-Phase-Mapping (TPM) sequence on MRI. This sequence delivers high spatial as well as high temporal (13,8 ms) resolution of local heart wall movements using navigator gated image acquisition in free-breathing. Firstly, we could show that this method could be successfully established at the "Institut für Röntgendiagnostik" of Würzburg for the first time with comparable results as in previous studies. Secondly, we found partly significant differences in local systolic and diastolic heart wall movements between volunteers and Friedreich's Ataxia patients. And lastly, we investigated, if there was a change in local heart wall velocities in Friedreich's patients in the course of time (7 month).

Die Aufgabenstellung dieser Arbeit bestand in der Entwicklung und Umsetzung von Verfahren, mit denen die Durchblutung des menschlichen Herzmuskels quantitativ bestimmt werden kann. Im Rahmen dieser Arbeit wurden dazu zwei Ansätze verfolgt, das kontrastmittelfreie Spin-Labeling Verfahren und die kontrastmittelgestützte First-Pass Messung / The goal of this dissertation was the developement and implementation of methods to quantify the microcirculation of the human heart. To this end, two approaches were investigated, a contrast agent free spin-labeling technique, and a contrast agent based First-Pass technique.

Neisseria meningitidis ist eine der führenden Ursachen von Morbidität und Mortalität sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Die Typisierung ist die Grundlage für die epidemiologische Überwachung der Erkrankung durch Meningokokken. Die Endonuklease NmeDI ist spezifisch für die klonalen Linien des ST-8 und ST-11 Komplex Meninkokken, die mit Erkrankungen der Serogruppe C assoziiert sind. Deshalb wurde für die rasche Identifizierung von Stämmen dieser Linien ein monoklonaler Antikörper entwickelt. Der Antikörper erkennt spezifisch die ST-8 und ST-11 Komplex Meningokokken in Western-Blot und Dot-Blot. Er wird mitlerweile routinemäßig im Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken zur Identifizierung der Linien ohne zusätzliche Anwendung der Multilokus Sequenz Typisierung (MLST) eingesetzt. / Neisseria meningitidis is a leading cause of morbidity and mortality in children and adolescents. Typing is essential for epidemiological surveillance of meningococcal disease. The endonuclease NmeDI is specific to the clonal lineages ST-8 and ST-11 complex associated with serogroup C disease. Therefore, a monoclonal antibody was developed for rapid identification of strains belonging to these lineages. The antibody specifically recognized ST-8 and ST-11 complex meningococci in Western blots and dot blots. It is now routinely used at the German National reference centre for meningococci for presumptive identification of the lineages without multilocus sequence typing.

This thesis investigated the potential of Compressed Sensing (CS) applied to Magnetic Resonance Imaging (MRI). CS is a novel image reconstruction method that emerged from the field of information theory. The framework of CS was first published in technical reports in 2004 by Candès and Donoho. Two years later, the theory of CS was published in a conference abstract and two papers. Candès and Donoho proved that it is possible, with overwhelming probability, to reconstruct a noise-free sparse signal from incomplete frequency samples (e.g., Fourier coefficients). Hereby, it is assumed a priori that the desired signal for reconstruction is sparse. A signal is considered “sparse“ when the number of non-zero elements is significantly smaller than the number of all elements. Sparsity is the most important foundation of CS. When an ideal noise-free signal with few non-zero elements is given, it should be understandably possible to obtain the relevant information from fewer Fourier coefficients than dictated by the Nyquist-Shannon criterion. The theory of CS is based on noise-free sparse signals. As soon as noise is introduced, no exact sparsity can be specified since all elements have signal intensities that are non-zero. However, with the addition of little or moderate noise, an approximate sparsity that can be exploited using the CS framework will still be given. The ability to reconstruct noisy undersampled sparse MRI data using CS has been extensively demonstrated. Although most MR datasets are not sparse in image space, they can be efficiently sparsified by a sparsifying transform. In this thesis, the data are either sparse in the image domain, after Discrete Gradient transformation, or after subtraction of a temporally averaged dataset from the data to be reconstructed (dynamic imaging). The aim of this thesis was to identify possible applications of CS to MRI. Two different algorithms were considered for reconstructing the undersampled sparse data with the CS concept. The Nonlinear Conjugate Gradient based technique with a relaxed data consistency constraint as suggested by Lustig et al. is termed Relaxed DC method. An alternative represents the Gradient or Steepest Descent algorithm with strict data consistency and is, therefore, termed the Strict DC method. Chapter 3 presents simulations illustrating which of these two reconstruction algorithms is best suited to recover undersampled sparse MR datasets. The results lead to the decision for the Strict DC method as reconstruction technique in this thesis. After these simulations, different applications and extensions of CS are demonstrated. Chapter 4 shows how CS benefits spectroscopic 19F imaging at 7 T, allowing a significant reduction of measurement times during in vivo experiments. Furthermore, it allows highly resolved spectroscopic 3D imaging in acceptable measurement times for in vivo applications. Chapter 5 introduces an extension of the Strict DC method called CS-CC (CS on Combined Coils), which allows efficient processing of sparse undersampled multi-coil data. It takes advantage of a concept named “Joint Sparsity“, which exploits the fact that all channels of a coil array detect the same sparse object weighted with the coil sensitivity profiles. The practical use of this new algorithm is demonstrated in dynamic radial cardiac imaging. Accurate reconstructions of cardiac motion in free breathing without ECG triggering were obtained for high undersampling factors. An Iterative GRAPPA algorithm is introduced in Chapter 6 that can recover undersampled data from arbitrary (Non-Cartesian) trajectories and works solely in the Cartesian plane. This characteristic makes the proposed Iterative GRAPPA computationally more efficient than SPIRiT. Iterative GRAPPA was developed in a preceding step to combine parallel imaging with CS. Optimal parameters for Iterative GRAPPA (e.g. number of iterations, GRAPPA kernel size) were determined in phantom experiments and verified by retrospectively undersampling and reconstructing a radial cardiac cine dataset. The synergistic combination of the coil-by-coil Strict DC CS method and Iterative GRAPPA called CS-GRAPPA is presented in Chapter 7. CS-GRAPPA allows accurate reconstruction of undersampled data from even higher acceleration factors than each individual method. It is a formulation equivalent to L1-SPIRiT but computationally more efficient. Additionally, a comparison with CS-CC is given. Interestingly, exploiting joint sparsity in CS-CC is slightly more efficient than the proposed CS-GRAPPA, a hybrid of parallel imaging and CS. The last chapter of this thesis concludes the findings presented in this dissertation. Future applications expected to benefit from CS are discussed and possible synergistic combinations with other existing MR methodologies for accelerated imaging are also contemplated. / In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welches Potential die Anwendung von Compressed Sensing (CS) in der Magnetresonanztomographie (MRT) hat. CS ist eine neue Bildrekonstruktionsmethode aus der Informationstheorie. Das Grundgerüst für CS wurde zuerst in zwei technischen Berichten von Candès und Donoho aus dem Jahr 2004 vorgestellt. Zwei Jahre später wurde die CS-Theorie in einem Konferenzbeitrag und zwei wissenschaftlichen Artikeln veröffentlicht. Candés und Donoho zeigten, dass es mit überwältigender Wahrscheinlichkeit möglich ist, ein rauschfreies sparses Signal aus unvollständig vorliegender Frequenzinformation zu rekonstruieren. Hierfür ist eine wichtige A-priori-Annahme, dass das gewünschte Signal, welches rekonstruiert werden soll, sparse sein soll. Man spricht von sparsen Signalen, falls die Anzahl der Elemente mit Intensität größer Null signifikant kleiner als die Anzahl aller Elemente ist. Die CS-Theorie basiert auf rauschfreien, sparsen Signalen. Sobald Rauschen auftritt, kann keine exakte Sparsity mehr bestimmt werden, da alle Elemente Signalintensitäten größer Null haben. Falls jedoch nur wenig oder moderates Rauschen hinzugefügt wird ist immer noch näherungsweise eine Sparsity gegeben, die mit Hilfe von CS ausgenutzt werden kann. Die meisten MR-Datensätze sind nicht-sparse im Bildraum, können allerdings durch eine sog. Sparsifizierungstransformation effektiv sparsifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit sind die Daten entweder im Bildraum sparse, nach einer Diskreten-Gradienten-Transformation oder nachdem bei dynamischen Daten ein zeitlich gemittelter Datensatz von den zu rekonstruierenden Daten abgezogen worden ist. Das Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Anwendungen für CS in der MRT zu identifizieren. Zwei unterschiedliche Algorithmen wurden untersucht, um unterabgetastete sparse Daten mit dem CS-Konzept zu rekonstruieren. Eine Technik, die auf einer Nichtlinearen Methode der Konjugierten Gradienten basiert und eine gelockerte Datenkonsistenzbedingung beinhaltet, wird als Relaxed DC-Methode bezeichnet. Eine Alternative stellt der Gradienten- oder Steilster-Abstieg-Algorithmus dar, der strikte Datenkonsistenz fordert und daher als Strict-DC-Methode bezeichnet wird. Kapitel 3 zeigt Simulationen, die darlegen, dass die Strict-DC-Methode am besten zur Datenrekonstruktion in dieser Arbeit geeignet ist. Kapitel 4 zeigt, in wie fern die spektroskopische 19F-Bildgebung bei 7 T von CS profitieren kann, indem CS eine signifikante Reduktion der Messzeiten bei in vivo Experimenten erlaubt. Desweiteren ermöglicht CS hochaufgelöste spektroskopische 3D-Bildgebung in akzeptablen Messzeiten für in vivo Anwendungen. Kapitel 5 führt eine Erweiterung der Strict-DC-Methode ein, die CS-CC genannt wird, welche eine effiziente Bearbeitung von sparsen unterabgetasteten Multi-Empfänger-Datensätzen erlaubt. Hierbei profitiert CS-CC von einem Konzept namens "Joint Sparsity", welches ausnutzt, dass alle Empfangskanäle eines Spulenarrays dasselbe sparse Objekt detektieren, jeweils gewichtet mit den entsprechenden Spulensensitivitätsprofilen. Der praktische Nutzen dieses neuen Algorithmus wird an einem dynamischen radialen Herzdatensatz verdeutlicht. Akkurate Rekonstruktionen der Herzbewegung in freier Atmung und ohne EKG-Trigger konnten bei hohen Unterabtastfaktoren erreicht werden. Ein Iterativer-GRAPPA-Algorithmus, der unterabgetastete Daten beliebiger (nicht-kartesischer) Trajektorien rekonstruieren kann und ausschließlich auf einem kartesischen Gitter arbeitet, wird in Kapitel 6 vorgestellt. Das vorgeschlagene Iterative GRAPPA ist vom Rechenaufwand her effizienter als SPIRiT und wurde als ein vorhergehender Schritt zur Kombination von Paralleler Bildgebung und Compressed Sensing entwickelt. Optimale Parameter für Iteratives GRAPPA (z.B. Anzahl an Iterationen, GRAPPA-Kern-Größe) wurden in Phantom-Experimenten bestimmt und mittels Rekonstruktionen an einem retrospektiv unterabgetasteten radialen Herzdatensatz verifiziert. Die synergetische Kombination der spulenweise angewendeten Strict-DC-Methode und Iterativem GRAPPA genannt CS-GRAPPA wird in Kapitel 7 präsentiert. CS-GRAPPA erlaubt akkurate Rekonstruktionen unterabgetasteter Daten von höheren Beschleunigungsfaktoren, als mit den jeweiligen Einzelmethoden möglich gewesen wäre. Die Formulierung ist äquivalent zu L1-SPIRiT, allerdings vom Rechenaufwand effizienter. Es wurde zusätzlich ein Vergleich zu CS-CC durchgeführt. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass das Ausnutzen der Joint Sparsity in CS-CC etwas effizienter ist als das vorgeschlagene CS-GRAPPA, das ein Hybrid aus Compressed Sensing und Paralleler Bildgebung ist. Im abschließenden Kapitel dieser Dissertation werden die Ergebnisse zusammengefasst und Schlussfolgerungen daraus gezogen. Zukünftige Anwendungen werden diskutiert, die von CS profitieren und mögliche synergetische Kombinationen mit anderen existierenden MR-Methoden für beschleunigte Bildgebung werden angesprochen.