Made available in DSpace on 2014-06-12T15:54:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4876_1.pdf: 1446824 bytes, checksum: 2c56dfcfe34afa54f04eab6c25c7de81 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Nanopartículas são carreadores coloidais poliméricos utilizados como sistemas de liberação controlada de fármacos e podem agir como um veículo carreador de fármaco capaz de atingir tecidos ou células tumorais, enquanto protege a inativação prematura do princípio ativo durante o seu transporte. O ácido fumarprotocetrárico (FPA), uma depsidona β-orcinol, é considerado um metabólito secundário biologicamente ativo da espécie de líquens Cladonia verticillaris, pois as atividades antibacteriana, antimicobacteriana e antitumoral têm sido atribuídas a este ácido. As microemulsões são potentes sistemas carreadores de fármacos para as administrações oral, tópica e parenteral, pois oferecem várias vantagens, tais como: formação espontânea, estabilidade termodinâmica, melhoramento da solubilização e biodisponibilidade do fármaco. O objetivo deste trabalho baseia-se na investigação das atividades citotóxica, tóxica e antitumoral de nanocápsulas de copolímero de ácido lático e glicólico (PLGA-50/50), contendo o ácido fumarprotocetrárico. As nanocápsulas, obtidas pelo método de deposição interfacial de copolímero pré-formado, foram preparadas sem (FPA-NC) e com o sistema de microemulsão O/A (FPA-NC/ME), como fase oleosa interna. Os parâmetros físico-químicos e de estabilidade destas preparações também foram analisados, tais como: alterações de pH; doseamento químico e determinação da taxa de encapsulação. O perfil cinético de liberação in vitro, foi obtido pelo método de diálise direta. Os ensaios de citotoxicidade do FPA livre e encapsulado foram realizados frente às linhagens celulares, NCI-H 292 e HEp-2, cultivadas em meio MEM (Meio Mínimo Essencial). A atividade antitumoral foi avaliada frente ao tumor sólido Sarcoma 180, em camundongos Swiss, sendo a inibição tumoral calculada pela comparação dos pesos médios dos tumores dos grupos tratado e controle, respectivamente. Os ensaios de toxicidade in vivo do FPA em suas formas, livre e encapsulada, foram averiguados durante 8 semanas, após o tratamento diário, utilizando a dose de 11 mg.Kg-1. Ao término do tratamento, os animais foram sacrificados e os órgãos (baço, fígado e rins) foram dissecados e submetidos às análises histopatológicas. As formulações FPA-NC/ME apresentaram uma considerável estabilidade em comparação com as formulações obtidas sem este sistema, ou seja, permaneceram estáveis após os ensaios de estabilidade acelerada. Quanto ao estudo do pH, ao longo do tempo (60 dias), não foi evidenciada variação significativa em ambas formulações estudadas, FPA-NC (7,37 a 6,65) e FPA-NC/ME (7,43 a 6,88), porém apresentaram taxas de encapsulação distintas do princípio ativo, ou seja, 49,5% e 86,2%, respectivamente. O perfil cinético de liberação in vitro do FPA a partir das nanocápsulas/microemulsão (NC/ME) exibiu uma liberação máxima de 40,8% nas primeiras 4 horas, considerando-se 86,2% da concentração teórica do FPA encapsulado. A viabilidade das células NCI-H 292 tratadas com FPA, NC e FPA-NC foram observadas até a concentração de 50 μg.mL-1, todavia as células tratadas com FPA/ME apresentaram na concentração de 6,25 μg.mL-1(25% de viabilidade celular) uma elevada citotoxicidade. Entretanto, as células tratadas com o sistema FPA-NC/ME apresentaram uma redução do efeito citotóxico, permitindo a determinação da IC50 a 12,5 μg.mL-1. Em relação as células HEp-2, a viabilidade celular foi preservada após o tratamento com FPA, NC e FPA-NC até a concentração de 50 μg.mL-1, sendo que as células tratadas com FPA/ME apresentaram toxicidade a 6,25 μg.mL-1 (~35% viabilidade celular). Contrariamente, o sistema FPA-NC/ME apresentou uma redução do efeito citotóxico. Estes resultados demonstram que o FPA livre e nanoencapsulado, sem o sistema de microemulsão O/A, não apresentaram ação citotóxica sobre as linhagens celulares estudadas, NCI-H 292 e HEp-2. O perfil de toxicidade in vivo foi analisado, através da análise histopatológica dos órgãos baço, fígado e rins tratados com o FPA e FPA-NC/ME. O aspecto morfológico das células esplênicas manteve-se inalterado, após o tratamento do FPA em suas formas livre e encapsulada, porém o fígado e os rins demonstraram lesões significativas, tais como: necrose nos hepatócitos e uma glomerulonefrite mesangioproliferativa, respectivamente. No estudo da atividade antitumoral evidenciou-se que a quimioterapia realizada, durante 7 dias, com FPA-NC apresentou uma inibição tumoral de 61,4%, quando comparado com a sua forma livre (58,9%), frente ao Sarcoma 180. Alterações histopatológicas nos tecidos, esplênico, hepático e renal não foram evidenciadas, após o tratamento com o FPA em suas formas livre e encapsulada, quando comparadas ao grupo controle. Estes resultados indicam que a nanoencapsulação continua sendo uma alternativa para a aplicação terapêutica de fármacos com ação anticancerígena, tanto para a obtenção de uma melhor eficácia terapêutica quanto para a minimização dos efeitos tóxicos

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-17T11:25:27Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao_CarlosGiulianiBau.pdf: 1353900 bytes, checksum: 97f6ca9357595d662e670288c56e4552 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-17T11:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_CarlosGiulianiBau.pdf: 1353900 bytes, checksum: 97f6ca9357595d662e670288c56e4552 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-03-30 / Microarrays are instruments for measurement and analysis of several genes simultaneously, one of its uses is the verification of distinguishing gene expression in diseases. This work aims to verify the distinction between the expression of proteins in glioblastoma, using the data collected from the Gene Expression Omnibus database, because this cancer is characterized as of high incidence and it’s difficult to treat. After computational statistical analysis, it was found that the genes TNIP2, TOLLIP, IKBKB, PSMF1, RASGRF2, NEFL, DNM1, CDC42, YES1, C1S and PAK1, are differentially expressed in the pathways of the immune system, however, only the genes TNIP2, TOLLIP, IKBKB, are part of the NF-KB pathway, known to fight inflammation. The expectation of this work, and it´s future studies, hope to demonstrate different expressed genes in the immune system and thus help to better understand the development of the disease and its treatment, by nanoencapsulation of temozolimoda, a drug used along with radiotherapy. / Microarranjos são instrumentos para leituras e análise de vários genes simultaneamente, sendo uma de suas utilizações a verificação da distinção de expressão de genes em doenças. A partir disso, este trabalho busca verificar a distinção de expressão entre as proteínas de glioblastoma, por meio de dados recolhidos do banco de dados Gene Expression Omnibus, por caracterizar-se como um câncer de grande incidência e difícil tratamento. Na análise estatística computacional realizada, constatou-se que os genes TNIP2, TOLLIP, IKBKB, PSMF1, RASGRF2, NEFL, DNM1, CDC42, YES1, C1S e PAK1, encontram-se diferencialmente expressos nas vias do sistema imunológico, porém, somente os genes TNIP2, TOLLIP, IKBKB, fazem parte da via NF-KB, conhecida no combate à inflamação. Espera-se com esse trabalho, além de aprimorá-lo em estudos futuros, complementar os estudos nesta área, pois sua análise poderá demonstrar diferentes genes expressos nas vias do sistema imunológico, podendo, assim, auxiliar na melhor compreensão no desenvolvimento da doença, bem como, seu tratamento, por meio da nanoencapsulação do temozolimoda, medicamento utilizado juntamente com radioterapia.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In last years, selenium organic compounds of selenium have been targets of interest in organic synthesis because of their synthetic application and their pharmacological properties. Diphenyl diselenide (PhSe)2 is an organic compound of selenium that has several pharmacological effects; however the poor water-solubility and low oral bioavailability can be a limit for its clinical utility. Polymeric nanoparticles has been an impotant model to carry drugs with advantages such as increase bioavailability, targeting to specific sites and the possibility of encapsulation of lipophilic compounds quite efficiently. In view of the quest for developing a system to control drug release and improve its oral bioavailability, this study aims to prepare nanospheres and nanocapsules of (PhSe)2 by the interfacial deposition method of preformed polymer cores using different oils (miglyol, canola oil and omega-3) as the oil core. The nanocapsules will be characterized by measuring the pH, mean particle size, polydispersity index, zeta potential, rate of association and determination of (PhSe)2. By adjusting the process parameters, the results of the optimized formulation showed a size distribution with a polydispersity index of up to 0.2, an average diameter of less than 330 nm, zeta potential was greater at -16 mV, and encapsulation rate efficiency of 99.9 % found for all formulations developed. The biological tests performed in mice with the nanocapsules of (PhSe)2 containing canola oil as the oil core, showed increased bioavailability of the (PhSe)2 compared with the (PhSe)2 free, showing a proeminent influence of nanoparticle systems for biological properties of organochalcogenium compounds. / Nos últimos anos, os compostos orgânicos de selênio têm sido alvos de interesse em síntese orgânica em virtude da descoberta de suas aplicações sintéticas e de suas propriedades farmacológicas. O disseleneto de difenila (PhSe)2 é um composto orgânico de selênio que apresenta diversos efeitos farmacológicos descritos, porém a pouca solubilidade em água e baixa biodisponibilidade oral podem ser um limite para seu uso clínico. Nanopartículas poliméricas vem sendo um importante modelo para o carreamento de fármacos, apresentando vantagens como maior biodisponibilidade, direcionamento a sítios específicos e possibilidade de encapsulamento de compostos lipofílicos de maneira bastante eficiente. Tendo em vista a busca pelo desenvolvimento de um sistema de controle da liberação de fármacos, este trabalho teve como objetivo preparar nanoesferas e nanocápsulas de (PhSe)2 através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado utilizando diferentes óleos (miglyol, óleo de canola e ômega-3) como como núcleo oleoso. As nanocápsulas foram caracterizadas através da medida do pH, tamanho médio de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, taxa de associação e doseamento do (PhSe)2. Os resultados das formulações desenvolvidas apresentaram uma distribuição do tamanho de partícula com um índice de polidispersão de até 0,2; diâmetro médio inferior a 330 nm; o potencial zeta foi superior a -16 mV, onde a taxa de encapsulamento encontrada foi de 99,9% para todas as formulações desenvolvidas. Os ensaios biológicos feitos em camundongos com as nanocápsulas de (PhSe)2 contendo óleo de canola como núcleo oleoso mostraram maior biodisponibilidade das nanocápsulas de (PhSe)2 em comparação com o (PhSe)2 livre, mostrando uma proeminente influencia dos sistemas nanoparticulados nas propriedades biológicas de compostos organocalcogênio.