Les nanoparticules (NPs) d’oxyde de fer susceptibles de présenter un comportement superparamagnétique ont connu ces dernières années un intérêt considérable en vue de leur application en nanomédecine. Leurs propriétés magnétiques et biocompatibilités permettent notamment leur utilisation à des fins de diagnostic (IRM, imagerie optique et nucléaire…) et aussi de thérapie (hyperthermie, nano vectorisation…). L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’influence des paramètres de synthèse sur les propriétés finales des NPs d’oxyde de fer magnétique dopé au zinc. Cette étude avait plus particulièrement pour but l’optimisation des méthodes de synthèse qui sont la coprécipitation et la décomposition thermique. A ce sujet, la caractérisation des NPs par diverses techniques a permis notamment d’étudier les liens entre la taille, la forme, la composition chimique d’une part, et les propriétés magnétiques des NPs d’autre part. Dans un deuxième temps, la fonctionnalisation des NPs qui est une étape indispensable pour assurer leurs biocompatibilités a été réalisée, elle était suivie par des mesures d’hyperthermie magnétique. / The superparamagnetic iron oxide nanoparticles (NPs) are a class of nanomaterials with a high interest in the nanomedicine field. Their magnetic properties and biocompatibility recommend them as potential candidates for diagnostics purposes (MRI, optical or nuclear Imaging ...) and therapy (hyperthermia, nanovectorization...). The aim of this thesis was to study the influence of the synthesis parameters on the final properties of magnetic zinc doped iron oxide nanoparticles. Two synthesis methods were considered, the co-precipitation and the thermal decomposition. The characterization of the obtained nanoparticles by complementary techniques allowed us to propose a consistent relationship between the size, shape and chemical composition on the one hand, and the magnetic properties of the nanoparticles on the other hand. The functionalization of NPs, that is a crucial step for ensuring their biocompatibility and use in magnetic hyperthermia, was also realised and the hyperthermia properties were measured on some typical nanoparticles.

Bien que de nombreux progrès aient été réalisés dans le traitement du cancer, de nouvelles approches sont nécessaires afin de minimiser les effets secondaires délétères et d’augmenter le taux de survie des patients. Aujourd’hui de nombreux espoirs reposent sur l’utilisation de nanoparticules (NPs) d’oxyde de fer fonctionnalisées permettant de combiner, en un seul nano-objet, le diagnostic (agent de contraste en IRM) et la thérapie par hyperthermie magnétique (i.e. « theranostic »). Dans ce contexte, la stratégie développée est la synthèse de NPs à propriétés magnétiques optimisées par le contrôle de leurs taille, forme et composition, leur biofonctionnalisation et la validation de leurs propriétés théranostiques. Une démarche d’ingénierie des NPs a été mise en place allant de la synthèse du précurseur de fer et de l’étude fine de sa décomposition en passant par l’étude in situ de la formation des NPs jusqu'à leur fonctionnalisation et la détermination de leurs propriétés theranostiques. / Despite numerous advances in cancer treatment, new approaches are necessary in order to minimize the deleterious side effects and to increase patient’s survivals rate. Nowadays, many hopes rely on functionalized iron oxide nanoparticles (NPs) that combine, in a single nano-objects, diagnosis (MRI contrast agent) and magnetic hyperthermia therapy (i.e. “theranostic”). In this context, the strategy is to develop the synthesis of optimized magnetic properties NPs through the control of their size, shape, composition, biofunctionalization and the validation of their theranostic properties. A process of NPs engineering has been developed starting at the iron precursor synthesis and the fine study of its decomposition passing through the in situ formation of the NPs to their functionalization and the determination of their theranostic properties.

Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde, 7,6 millions de décès en 2008. Bien que de nombreux progrès ont été réalisés dans le traitement du cancer, de nouvelles approches sont nécessaires afin de minimiser les effets secondaires délétères et d'augmenter le taux de survie. Par conséquent, l'avenir de la nanomédecine réside dans le développement de nano-plateformes multifonctionnelles. Il ne fait aucun doute que les hybrides organique / inorganique à base de dendrons représentent des outils très avancés, capables de cibler spécifiquement et d'être suivis par imagerie en même temps. Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse sont non seulement la conception de nano-objets magnétiques dendronisés biocompatibles permettant à la fois le diagnostic par imagerie à résonance magnétique (IRM) ainsi que par imagerie optique (IO) mais également la validation in vitro et in vivo des propriétés de ces nano-objets et la démonstration de leur efficacité pour le ciblage spécifique de tumeurs. / Cancer is a worldwide leading cause of death, 7.6 million deaths in 2008 with 13% mortality. Although much progress has been made in early cancer diagnosis and treatment, new approaches are needed to minimize the deleterious side effects while increasing survival rate. Therefore, the future of Nanomedicine relies in the development of multifunctional nano-platforms that combine therapeutic components, multimodal imaging and active targeting. Organic/inorganic dendrimer-based hybrids are very advanced tools, especially for targeting a specific cell type or a particular organ and for being followed by imaging techniques at the same time.In this context, the objective of this thesis is not only the design of multifunctional magnetic dendronized nano-objects, but also their in vitro and in vivo validation and assessment of their active targeting effectiveness.

Plusieurs études menées chez le petit animal ont montré que l'IRM réhaussé avec les nanoparticules d'oxyde de fer (USPIO) permettait de détecter la neuroinflammation. Cependant, à notre connaissance, aucune équipe n'avait à ce jour étudié le potentiel de cette approche pour le suivi d'un traitement anti-inflammatoire. Dans ce contexte, nous avons démontré la faisabilité de cette approche pour monitorer les effets de la minocycline suite à une ischémie cérébrale chez la souris. L'IRM est une technique très sensible pour la détection du fer, mais la localisation précise des USPIO tout comme leur quantification est difficile. Nous avons donc proposé de compléter l'approche IRM par une technique inédite à notre connaissance dans le domaine de l'imagerie cérébrale des USPIO : la tomographie par rayonnement Synchrotron. Nous présentons ici les tous premiers résultats montrant la faisabilité de l'approche, ainsi qu'une étude comparée de la sensibilité, des deux techniques pour la détection des USPIO dans le cerveau. Dans la première partioe de notre travail , nous apportons nos résultats concernant la biotransformation des USPIOs dans la rate de la souris dans les 40 premiers jours suivant leur injection intraveineuse obtenus en microscopie électronique par transmission (MET). / Several studies on small animals have shown that MRI enhanced with nanoparticles of iron oxide (USPIO) is able to detect the neuroinflammation. However, to our knowledge, no team had yet investigated the potential of this approach for monitoring an anti-inflammatory treatment. In this context, we have demonstrated the feasibility of this approach to monitor the effects of minocycline after cerebral ischemia in mice. MRI is a very sensitive technique for the detection of iron, but the precise location of USPIO as well as their quantification is difficult. We therefore propsed to complete the MRI approach by a new technique to our knowledge in the field of USPIO imaging in the brain : Synchrotron radiation tomography. We here present the first results showing the feasibility of this approach and a comparative study of the sensitivity of two techniques used for the detection of USPIO in the brain. In the last part of our work, we report our results on the biotransformation of USPIOs in the spleen of the mouse during the first 40 days after intravenous injection obtained by transmission electron microscopy (TEM).