Contexte : La compréhension de la parole dans le silence est dépendante des mécanismes de codage de l’enveloppe temporelle du signal sonore. Une anomalie du codage (d’origine infectieuse, immunitaire, génétique, tumorale, ou environnementale) entraine irrémédiablement une diminution des performances audiométriques vocales. Les méthodes d’exploration fonctionnelle de la cochlée (potentiels d’action composite du nerf auditif, potentiel évoqués auditifs précoces) utilisent des stimuli sonores simples (clics, bouffées tonales) pour détecter une anomalie de codage des indices temporels. Le but de cette étude était de développer une méthode électrophysiologique capable de mesurer les réponses du nerf auditif à des stimuli modulés en amplitude.Matériel et méthodes : La réponse électrophysiologique du nerf auditif a été mesurée à l’aide d’une électrode placée sur la niche de la fenêtre ronde de la cochlée de gerbilles et de rats vieillissants. Les stimuli acoustiques consistaient en des bandes de bruit de 20 secondes modulées sinusoïdalement en amplitude et centrées sur 4, 8 et 16 kHz. Nous avons étudié le niveau, la profondeur de modulation, la fréquence de modulation et la fréquence porteuse.Résultats : Notre étude sur le modèle de perte sélective neuronale (ouabain) montre que l’analyse des potentiels globaux cochléaires permet de détecter une perte de fibres à basse activité spontanée dans le nerf auditif, résultat important car indétectable (« surdités cachées ») actuellement avec les tests utilisés en routine en clinique (EcoG et PEA) (Batrel, Huet, Hasselmann et al, Plos One 2017). Ensuite, en combinant le stimulus de cette étude avec une fonction sinusoïdale, nous avons développé et validé une méthode pour évaluer la qualité de codage de l’enveloppe par le nerf auditif. Nous avons appliqué cette méthode sur un modèle de vieillissement (rat Sprague-Dawley). Nos résultats suggèrent que le viellissement entraine une modifcation du phénotype des fibres du nerf auditif sans pertes de fibres associées (article Occelli, Hasselmann et al, soumis à eNeuro). Conclusion : Notre travail démontre qu’il est indispensable d’élargir le nombre de techniques d’exploration fonctionnelle de la cochlée car les tests utilisés en routine en clinique ne permettent pas de déceler des déficits subtils d’encodage dans le nerf auditif. La mesure de l’activité soutenue des fibres permet de détecter la perte sélective des neurones à basse activité spontanée, indétectable avec les méthodes classiques. Le changement de phénotype des fibres observé au cours du vieillissement du rat Sprague-Dawley est détectable avec notre méthode alors qu’il ne l’est pas avec le potentiel d’action composite du nerf auditif. / Background: Speech intelligibility in quiet is critically dependent on the temporal envelope of a sound signal. An abnormal coding of this temporal cue (due to infectious, immune, genetic, tumoral or environmental of origin) implies a decrease of speech recognition scores. The current proxy to probe deafness in clinical framework (Compound Action Potential of the auditory nerve, auditory brainstem responses) uses simplistic stimuli (clicks, tone bursts) to detect a such abnormal coding of the temporal cues. The aim of this study was to develop a new electrophysiology method in murins able to measure the auditory nerve responses to amplitude-modulation stimuli.Material and methods: The electrophysiology response of the auditory nerve was recorded using an electrode implanted onto the round window niche on normal-hearing gerbil cochlea and aging rat cochlea. The acoustical stimuli consisted of 20 seconds sinusoidally amplitude-modulated noise-band centered on 4, 8 and 16 kHz. We have studied varying sound level, the modulation depth, the modulation frequency and the carrier frequency.Results: Our study on the selective fiber loss ouabain model show the mass potentials recorded at the round window enable the detection of low spontaneous rate fibers in gerbil auditory nerve. This result is important because the current clinical used tests aren’t enough sensitive to detect a such coding impairment (CAP, ABR) (Batrel, Huet, Hasselmann et al., 2017). Then we combined the stimulus of this previous study with a sinusoidal function to develop a new method to assess the envelope coding by the auditory nerve. We validated this new method. Last, we used our method on an aging model (Sprague-Dawley rat). Our results suggest aging leads to a phenotype change of auditory nerve fibers without associated fiber loss (article Occelli, Hasselmann et al, submitted to eNeuro).Conclusion: Our study shows it’s indispensable to expand the number of tools to probe the cochlea because the current clinical used tests aren’t enough sensitive to detect subtle deficits of encoding in the auditory nerve. The recording of the fiber sustained activity enable to detect the selective loss of low-spontaneous rate neurons. A such loss is undetectable with classical clinical tools. The phenotype change of fibers we observed in aging Sprague-Dawley rats is detectable with our method whereas it’s not using the compound action potential of the auditory nerve.

L'implant cochléaire est une prothèse neurale implantée visant à restituer une sensation auditive chez des personnes souffrant de surdité neurosensorielle sévère à profonde. Si les performances en reconnaissance de la parole sont relativement bonnes dans le silence, elles chutent dramatiquement dans des environnements sonores complexes. L'une des principales limites de l'appareil vient du fait que chaque électrode stimule une large portion de la cochlée. Ainsi lorsque plusieurs électrodes sont activées les champs électriques produits interfèrent ce qui détériore la transmissions des informations sonores. Plusieurs modes de stimulation ont été proposés pour remédier à ce problème mais les améliorations en termes de reconnaissance de la parole restent limités. Dans ce projet, nous cherchons tout d'abord à expliquer via une simulateur acoustique, les résultats décevants obtenus avec le mode de stimulation bipolaire. Dans un deuxième temps nous tentons de mieux comprendre le comportement électrique de l'oreille interne implantée afin d'optimiser la stimulation multipolaire phased array (van den Honert et Kelsall 2007). Pour obtenir une stimulation efficace il faut par ailleurs s'assurer de l'état de la population neuronale à stimuler. Dans ce projet nous essayons donc de mieux comprendre l'interface électrode-neurones et d'identifier un possible corrélat psychophysique de l'état des neurones. Enfin nous discutons la possibilité de créer une stimulation optimale focalisée directement au niveau des neurones. / The cochlear implant is a neural prosthesis designed to restore an auditory sensation to people suffering from severe to profound sensorineural deafness. While satisfying speech recognition can be achieved in silence, their performance dramatically drop in more complex environments. One main limitations of the present device is due to the fact that each electrode stimulates a wide portion of the cochlea. As a result, when several electrodes are activated, the electrical field produced by different electrodes overlap which distorts the transmission of sound information. Several alternative stimulation modes have been proposed to overcome this issue but the benefit in terms of speech recognition remained limited. In this project, we first used an acoustic simulator of the cochlear implant to explain the desappointing results obtained with the bipolar stimuilation mode. We then try to better understand the electrical behavior of the implanted cochlea in order to optimize the multipolar phased array stimulation strategy ( van den Honert and Kelsall 2007). To achieve an efficient stimulation of the neural population it is necessary to determine the distribution of neural survival. In this project we aim to better understand the electrode-neuron interface and identify a possible psychophysical correlate of neural survival. Finally, we discuss the main results and the possibility to design an optimal stimulation strategy to achieve a spatially-focussed electrical field at the level of the nerve fibers.

Contexte : Les difficultés de compréhension de la parole dans le bruit représente la principale plainte des personnes malentendantes. Cependant, peu d’études se sont intéressées aux mécanismes d’encodage des sons en environnement bruyant. Ce faisant, nos travaux ont portés sur les stratégies d’encodage des sons dans le nerf auditif dans environnements calme et bruyant en combinant des techniques électrophysiologiques et comportementales chez la gerbille.Matériel et méthodes : L’enregistrement unitaire de fibres du nerf auditif a été réalisé en réponse à des bouffées tonales présentées dans un environnement silencieux ou en présence d’une bruit de fond continu large bande. Les seuils audiométriques comportementaux ont été mesurés dans les mêmes conditions acoustiques, par une approche basée sur l’inhibition du reflex acoustique de sursaut.Résultats : Les données unitaires montrent que la cochlée utilise 2 stratégies d’encodage complémentaires. Pour des sons de basse fréquence (<3,6 kHz), la réponse en verrouillage de phase des fibres de l’apex assure un encodage fiable et robuste du seuil auditif. Pour des sons plus aigus (>3,6 kHz), la cochlée utilise une stratégie basée sur le taux de décharge ce qui requiert une plus grande diversité fonctionnelle de fibres dans la partie basale de la cochlée. Les seuils auditifs comportementaux obtenus dans les mêmes conditions de bruit se superposent parfaitement au seuil d’activation des fibres validant ainsi les résultats unitaires.Conclusion : Ce travail met en évidence le rôle capital de l’encodage en verrouillage de phase chez des espèces qui vocalisent au-dessous de 3 kHz, particulièrement en environnement bruyant. Par contre, l’encodage de fréquences plus aiguës repose sur le taux de décharge. Ce résultat met l’accent sur la difficulté d’extrapoler des résultats obtenus sur des modèles murins qui communique dans les hautes fréquences (> à 4 kHz) à l’homme dont le langage se situe entre 0,3 et 3 kHz. / Background: While hearing problems in noisy environments are the main complaints of hearing-impaired people, only few studies focused on cochlear encoding mechanisms in such environments. By combining electrophysiological experiments with behavioral ones, we studied the sound encoding strategies used by the cochlea in a noisy background.Material and methods: Single unit recordings of gerbil auditory nerve were performed in response to tone bursts, presented at characteristic frequencies, in a quiet environment and in the presence of a continuous broadband noise. The behavioral audiogram was measured in the same conditions, with a method based on the inhibition of the acoustic startle response.Results: Single unit data shows that the cochlea used 2 complementary strategies to encode sound. For low frequency sounds (<3.6 kHz), the phase-locked response from the apical fibers ensure a reliable and robust encoding of the auditory threshold. For high frequencies sounds, basal fibers use a strategy based on the discharge rate, which requires a larger heterogeneity of fibers at the base of the cochlea. The behavioral audiogram measured in the same noise condition overlaps perfectly with the fibers’ threshold. This result validates our predictions made from the single fiber recordings.Conclusion: This work highlights the major role of the phase locked neuronal response for animal species that vocalize below 3 kHz (as human), especially in noisy backgrounds. At the opposite, high frequency sound encoding is based on rate information. This result emphasizes the difficulty to transpose results from murine model which communicate in the high frequencies (> 4 kHz) to human whose language is between 0.3 and 3 kHz.

Contexte: La réponse synchrone des fibres auditives, évaluée à partir de l'onde I des potentiels d'action évoqués auditifs (PEA), ou à partir du potentiel d'action composite (PAC) du nerf auditif, est l'élément clé du dépistage des neuropathies auditives. De récentes études ont toutefois montré que le seuil et l'amplitude de cette réponse pouvaient être absolument normaux malgré une perte importante de fibres du nerf auditif. Dans ce travail de thèse, nous proposons une nouvelle méthode d'exploration fonctionnelle, potentiellement applicable à l'homme, rendant mieux compte du nombre et de l'intégrité des fibres du nerf auditif. Cette méthode a été évaluée à l'aide d'un modèle pharmacologique de neuropathie physiologiquement pertinent.Matériel et méthodes: Chez des gerbilles, une perte sélective de fibres auditives a été induite par application d'une faible concentration d'ouabaïne dans la niche de la fenêtre ronde de la cochlée. Cette neuropathie a ensuite été caractérisée par des comptages de synapses (immunohistochimie/imagerie confocale 3D) et l'enregistrement de l'activité unitaire de fibres du nerf auditif. Les PAC et l'activité soutenue du nerf ont été enregistrés 6 jours après l'application d'ouabaïne, à l'aide d'une électrode de recueil disposée dans la niche de la fenêtre ronde. Résultats: L'application d'ouabaïne induit une perte spécifique des fibres à basse activité spontanée (AS<0,5 potentiel d'action/sec) comme observé au cours du vieillissement et après une surexposition sonore. La disparition de cette population de fibres est indétectable à l'aide du PAC car leur réponse unitaire est à la fois retardée et désynchronisée. Par contre, l'amplitude de la réponse soutenue du nerf se révèle être un bien meilleur indicateur de la perte des fibres à basse activité spontanée. Pour aller plus loin, nous avons mis au point une méthode qui permet d'observer l'activité synchrone et soutenue du nerf auditif dans une même réponse. Cette approche rend compte des trois mécanismes de fusion vésiculaire (libération rapide, lente et soutenue) de la première synapse auditive.Conclusion: L'analyse de la réponse soutenue du nerf auditif est une approche fiable pour déterminer le nombre et le phénotype fonctionnel des fibres qui composent le nerf auditif. Cette méthode, applicable à l'homme, devrait améliorer le dépistage des neuropathies, avec une meilleure différenciation des atteintes d'origine synaptique et/ou neuronale.Mots clés: Cochlée, nerf auditif, potentiel d'action composite, activité soutenue du nerf auditif, enregistrement unitaires, ouabaïne, neuropathie / Background: The synchronous activation of the auditory nerve fibers (ANFs), is commonly studied through the compound action potential (CAP), or the auditory brainstem responses (ABR), to probe deafness in experimental and clinical settings. Recent studies have shown that substantial ANF loss can coexist with normal hearing threshold, and even unchanged CAP amplitude, making the detection of auditory neuropathies difficult. In this study, we took advantage of the round window neural noise (RWNN) to probe ANF loss in a physiologically-relevant model of neuropathy.Material and methods: ANF loss was induced by the application of ouabain onto the round window niche. CAP and RWNN of the gerbil's cochlea were recorded through an electrode placed onto the round window niche, 6 days after the ouabain application. Afferent synapse counts and single-unit recordings were carried-out to determine the degree and the nature of ANF loss, respectively. Results: Application of a low ouabain-dose into the gerbil RW niche elicits a specific degeneration of low spontaneous rate (SR) fibers, as shown by single-unit recordings. Simultaneous recordings (CAP/single-unit) demonstrate that low-SR fibers have a weak contribution to the CAP amplitude because of their delayed and broad first spike latency distribution. However, the RWNN amplitude decreases with the degree of synaptic loss. The RWNN method is therefore more sensitive than CAP to detect low-SR fiber loss, most probably because it reflects the sustained discharge rate of ANFs. Based on these data, we proposed a far-field method (Peri-stimulus time response-PSTR) to assess the fast, slow, and sustain vesicular release at the first auditory synapse.Conclusion: The round window neural noise is a faithful proxy to probe the degree and the SR-based nature of fiber loss. This method could be translated into the clinic to probe hidden hearing loss and orient the practitioner toward synaptopathy and/or neuropathy.Key words: Cochlea, auditory nerve, compound action potential, round window neural noise, single fiber recording, ouabain-induced neuropathy