Thesis (Doctoral)--Bayerischen Ludwig-Maximilians-Universität zu München, 1934.

Thesis (Doctoral)--Bayerischen Ludwig-Maximilians-Universität zu München, 1934.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1965. / Typescript (photocopy). Includes bibliographical references (leaves 46-53). Also issued in print.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1965. / Typescript (photocopy). eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references (leaves 46-53).

Thesis (M.F.A.)--Rochester Institute of Technology, 1993. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves [94]-[95]).

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T11:16:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 230474.pdf: 4422213 bytes, checksum: 9abcd48db6cadb7f837b7dbc995a9802 (MD5) / Este estudo avaliou as respostas nociceptivas evocadas por estímulos de diferentes modalidades em ratos submetidos à constrição do nervo infraorbital, um modelo de dor neuropática orofacial, bem como a participação das endotelinas e de seus receptores. A constrição do nervo infraorbital induziu hipernocicepção térmica (ao frio e ao calor) unilateral entre 2 e 12 dias, hipernocicepção mecânica bilateral a partir do 12º dia e potencializou a fase II da resposta à formalina (1%) 12, 20 e 40 dias após a cirurgia. A desnervação neonatal com capsaicina aboliu a hipernocicepção ao frio e ao calor por 6 e 8 dias, respectivamente, e reduziu em 60% a fase II da resposta à formalina. A hipernocicepção térmica foi resistente ao tratamento com AINEs (indometacina, 4 mg/kg e celecoxibe, 10 mg/kg), mas reduzida pelo tratamento com dexametasona (0,5 mg/kg), anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina e gabapentina, 3 a 30 mg/kg), cloridrato de morfina (2,5 mg/kg) ou de lidocaína (10 mg/kg). A hipernocicepção mecânica só foi modificada por estes dois últimos tratamentos. A injeção de ET-1 (10 pmol) no lábio superior de ratos não operados induziu hipernocicepção mecânica e térmica. Nestes animais, receptores ETA e ETB são expressos no gânglio do trigêmeo, e a expressão dos mesmos é aumentada 15 dias, mas não 4 dias, após a constrição do nervo infraorbital. Em gânglios de animais não operados, receptores ETA foram identificados em fibras A e C, enquanto que receptores ETB foram detectados em fibras C e células da glia. Em gânglios de animais constritos, a presença destas fibras é menos evidente, de modo que a expressão de ambos receptores é menos nítida. No entanto, a expressão de receptores ETA em fibras A, bem como de receptores ETB em células da glia permanece bastante clara. A hipernocicepção térmica foi reduzida por antagonistas de receptores ETA (atrasentan, 10 mg/kg; BQ-123, 3 a 30 nmol), ETB (A-192621, 20 mg/kg; BQ-788, 3 a 30 nmol), ou de ambos (bosentan, 10 mg/kg). Em contraste, a hipernocicepção a estímulos químicos e mecânicos envolveu a ativação de receptores ETA e ETB, respectivamente. Estes resultados sugerem que as endotelinas são importantes mediadores da hipernocicepção orofacial e que receptores ETA e ETB podem constituir alvos terapêuticos potencialmente relevantes para o controle da dor neuropática trigeminal.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T08:45:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294650.pdf: 4219542 bytes, checksum: f2bfd3e0593f35d82be595d1d83f81be (MD5) / Embora pouco prevalente entre a população, a neuralgia do trigêmeo é uma das condições mais dolorosas. Ela é caracterizada por ataques paroxísticos e recorrentes de dor lancinante e súbita, do tipo choque, limitada a um ou mais ramos do nervo trigêmeo. Atualmente, a droga de primeira escolha para o tratamento da neuralgia trigeminal é a carbamazepina, seguida pela oxcarbazepina e gabapentina. Neste trabalho, padronizamos com sucesso o modelo de neuralgia do trigêmeo induzida pela constrição do nervo infraorbital (CNIO) em camundongos Swiss e C57Bl/6. A participação dos receptores B1 e B2 para cininas foi avaliada frente à hiperalgesia orofacial térmica e mecânica desenvolvida em ambas as linhagens. O tratamento pela via intraperitoneal (i.p.) dos animais no 5o dia com os antagonistas para os receptores B1 (DALBK, 0,1-3 µmol/kg) ou B2 HOE-140 (0,01-1 µmol/kg), foi eficaz em reduzir significativamente a hiperalgesia térmica e mecânica. Quando testados na fase tardia da hiperalgesia térmica ao frio (25o dia), DALBK (1 µmol/kg, i.p.) ou HOE-140 (0,1-1 µmol/kg, i.p.) mostraram-se novamente efetivos em reduzir de maneira significativa a resposta hiperalgésica. Os mesmos tratamentos não foram eficazes na fase tardia da hiperalgesia térmica ao calor (17º dia). Já na fase tardia da hiperalgesia mecânica (36o dia), somente a DALBK (0,1-1 µmol/kg, i.p.) mostrou-se efetiva em reduzir significativamente a resposta. Animais C57Bl/6 que possuem deleção gênica para um dos ou ambos os receptores B1 e B2 para cininas não desenvolveram hiperalgesia térmica ou mecânica em resposta à CNIO. Neste trabalho demonstramos também que a hiperalgesia orofacial ao calor induzida pela dinorfina A administrada pela via subaracnóide (1-17, 15 nmol/sítio) foi reduzida pelo pós tratamento com DALBK (1 e 3 µmol/kg, i.p.), mas não com HOE-140. Corroborando esses resultados, o tratamento dos animais com o antissoro anti-dinorfina A reduziu significativamente a hiperalgesia térmica ao calor induzida pela CNIO por até 2 horas após a sua administração. Em conjunto, estes resultados demonstram a participação dos receptores B1 e B2 para cininas nas alterações da reatividade nociceptiva ocorridas após a CNIO, e sugerem que a dinorfina A possa atuar preferencialmente via receptor B1 para cininas, contribuindo dessa forma para a manutenção da neuralgia do trigêmeo. / Despite its low prevalence among the population, trigeminal neuralgia constitutes one of the most painful conditions known. It is characterized by recurrent paroxysmal attacks of sudden, excruciating shock-like pain, usually limited to one or more branches of the trigeminal nerve. Currently, the drug of first choice for treatment of trigeminal neuralgia is carbamazepine, followed by oxcarbazepine and gabapentin. The current study standardizes the model of trigeminal neuralgia induced by constriction of the infraorbital nerve (CION) in Swiss and C57Bl/6 mice. The possible participation of mechanisms operated by kinin B1 and B2 receptors in the maintenance of thermal and mechanical hyperalgesia induced by CNIO in both species was also assessed. Treatment of the animals on the fifth day after CION surgery with (Des- Arg9,Leu8)-Bradykinin (DALBK, B1 receptor antagonist, 0.1-3 µmol/kg, i.p.) or HOE-140 (B2 receptor antagonist, 0.01-1 .mol/kg, i.p) effectively reduced thermal (heat and cold) and mechanical hyperalgesia. When the antagonists were tested against late phase hyperalgesia to orofacial stimulation with cold (25th day), DALBK (1 µmol/kg, i.p.) and HOE-140 (0.1-1 µmol/kg, i.p.) were also effective in reducing these hyperalgesic responses, but late-phase mechanical hyperalgesia (36th day) was transiently reduced by DALBK (0.1-1 µmol/kg, i.p.), but unaffected by HOE-140. The same treatment was not effective in the end phase heat (17º day). Knockout mice for kinin B1, B2 or both receptors did not develop heat or mechanical hyperalgesia in response to CION. The study also demonstrated that subaracnoid dynorphin A (1-17) administration (15 nmol) induces orofacial heat hyperalgesia which is sensitive to attenuation by post-treatment with DALBK (1 and 3 µmol/kg, i.p.). Corroborating these results, treatment of the animals with antiserum anti-dynorphin A reduced CION-induced heat hyperalgesia for up to two hours. Taken together, these results demonstrate the participation of B1 and B2 receptors for kinin in orofacial sensory nociceptive changes induced by CION and that the dynorphin A, overexpressed in neuronal injury, can stimulate kinin receptors for the maintenance of trigeminal neuralgia.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:08:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335757.pdf: 25943865 bytes, checksum: bbf71affc4e951f1446d038d41355bd6 (MD5) Previous issue date: 2015 / Este estudo avaliou a habilidade da endotelina-1 (ET-1) em promover hiperalgesia orofacial ao calor em camundongos e a participação dos receptores ETA e ETB nesta resposta, através da técnica de injeção intraganglionar (i.g.), via forame infraorbital, no gânglio do trigêmeo (GT). Também foi avaliada a participação dos receptores de endotelinas localizados em células do GT na hiperalgesia orofacial ao calor em camundongos submetidos à constrição do nervo infraorbital (CNIO). A injeção i.g. de ET-1 (1 e 3 pmol) induziu hiperalgesia ao calor por até 4 horas após a administração. Esta resposta foi reduzida pela co-injeção i.g. do peptídeo junto com um antagonista peptídico seletivo de receptores ETA (BQ-123; 0,5 nmol) ou ETB (BQ-788; 0,5 nmol) por até 2 e 3 horas após a injeção, respectivamente. As respostas hiperalgésicas promovidas pela administração i.g. de ET-1 (3 pmol) também foram reduzidas pela co-injeção i.g. do peptídeo com um antagonista seletivo de receptores NMDA para glutamato (D-AP5; 24 nmol) ou de receptores para interleucina-1?, IL-1ra (300 ng). A CNIO induziu hiperalgesia orofacial ao estímulo de calor entre 2 e 10 dias após a cirurgia. As respostas hiperalgésicas promovidas por CNIO no 5o dia após a cirurgia foram reduzidas pela injeção i.g. de BQ-123 ou BQ-788 (0,5 nmol, cada) no GT. O pré-tratamento sistêmico por via oral (v.o.) com o antagonista não peptídico dual de receptores ETA e ETB para endotelinas, bosentan (100 mg/kg) impediu o desenvolvimento da hiperalgesia ao calor no 5o dia após a cirurgia. Da mesma forma, os tratamentos repetidos com bosentan (100 mg/kg; v.o.) nos dia 5, 6 e 7 após CNIO reduziram a hiperalgesia ao calor entre o 6o e 9o dia após a cirurgia. A CNIO também induziu o aumento na expressão de GFP por células satélites gliais do GT no 5o e 10o dia após a cirurgia, porém, esta alteração não foi modificada pela administração i.g. de BQ-788 (0,5 nmol) no 5o dia após a cirurgia ou pelos tratamentos repetidos com bosentan (100 mg/kg; v.o.). Estes resultados demonstram que os receptores ETA e, principalmente, os ETB presentes em células do GT estão envolvidos nos mecanismos nociceptivos operados por ET-1 no sistema trigeminal e reforçam o fato de que as endotelinas são alvos potencialmente relevantes para o controle da dor neuropática orofacial causada pela neuralgia do trigêmeo.<br> / Abstract : The present study aimed to investigate the ability of endothelin-1 (ET-1) to evoke orofacial heat hyperalgesia when injected into the mouse trigeminal ganglion (TRG) and the roles of ETA and ETB receptors in this response Furthermore, we sought to characterize the role of the endothelin receptorsexpressed in TRG cells in modulating the thermal hyperalgesia induced by the constriction of the infraorbital nerve (CION) in mice. The intraganglionar (i.g.) injection of ET-1 (1 or3 pmol) into TRG induced heat hyperalgesic responses up to 4 hours after the administration and these responses were reduced by the i.g. co-injection of the peptide together with the peptidic selective antagonist of endothelin ETA (BQ-123; 0.5 nmol) or ETB receptors (BQ-788; 0.5 nmol) up to 2 and 3 hours after the injection, respectively. The hyperalgesic responses induced by the ET-1 (3 pmol) injection were also modulated by the i.g. co-injection with the selective NMDA glutamate receptor antagonist (D-AP5; 24 nmol) or the selective interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra (300 ng). The CION induced orofacial heat hyperalgesic responses from day 2 up to day 10 after surgery. The heat hyperalgesia induced by CION on day 5 after the surgery was reduced by the i.g. injection of BQ-123 or BQ-788 (0.5 nmol each) into the TRG. Oral treatment with the dual non-peptidic endothelin receptor antagonist, bosentan (100 mg/kg) on day 5 after CION surgery inhibited the heat hyperalgesia. Similary, the repeated oral treatment with bosentan (100 mg/kg) on days 5, 6, and 7 after surgery, reduced the heat hyperalgesic respose induced by CION from day 6 up to day 9. CION also increased the GFAP expression on satellite glial cells (SGC) of the TRG on days 5 and 10 after the surgery, indicating the enhanced SGC activation, which was not modified by the i.g. injection of BQ-788 (0.5 nmol) on day 5 after CION or by the repeated systemic treatments with bosentan (100 mg/kg). These findings demonstrate that ETA and ETB receptors expressed in TRG cells are related to the nociceptive mechanisms operated by ET-1 in the trigeminal system and confirm previous studies that suggest that the endothelin system represents a therapeutic target for the control of trigeminal neuralgia.

Resumo

Resumo