Farewell lecture Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam. / rede In verkorte vorm uitgesproken bij het afscheid als hoogleraar in de neurochirurgie aan het Erasmus MC, faculteit van de Erasmus Universiteit Rotterdam.

Thèse d'exercice : Médecine. Anesthésie, réanimation chirurgicale : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 88-93 [50 réf.].

Thèse doctorat : Médecine. Génie biologique et médical : Rennes 1 : 2006. / Bibliogr. p.187-202.

Habilitation à diriger des recherches : Sciences médicales : Faculté de médecine, Rennes 1 : 2005. / Bibliogr. p. 154.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 102-105. Publié aussi en version électronique.

Bei der häufigsten Form prämaturer Kraniosynostosen, der isolierten Sagittalnahtsynostose, wird das Gesundheitsrisiko durch intrakranielle Drucksteigerung als sehr gering eingeschätzt. Ziel der vorliegenden Studie war es, an einem größeren Kollektiv das individuelle Risiko einer Hirndrucksteigerung durch mangelhaftes Schädelwachstum (=Kraniostenose) zu bestimmen. Der erhöhte Druck wurde dabei identifiziert durch Stauungspapillen oder durch direkte Messung. In einer Längsschnittstudie wurden Augenhintergrundsbefunde von 200 Patienten ausgewertet, die der Würzburger kraniofazialen Arbeitsgruppe mit der klinischen Diagnose „isolierte Sagittalnahtsynostose“ vorgestellt worden waren. Die bei acht Patienten durchgeführten direkten Druckmessungen wurden ebenfalls ausgewertet. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mindestens einmal in zwei Jahren, in 76% der Fälle entsprechend einer vorgegebenen Empfehlung zweimal jährlich ophthalmoskopisch untersucht. Zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung waren die Kinder durchschnittlich 14 Monate, bei der letzten Untersuchung durchschnittlich sieben Jahre alt. Die Beobachtungsdauer lag zwischen 19 Monaten und 18 Jahren. Während der Beobachtungszeit entwickelten zehn Patienten eine sichere Hirndrucksteigerung nach der genannten Definition, drei von 71 nicht operierten Patienten und sieben von 129 operativ behandelten Kindern. Daraus errechnete sich ein kumulatives individuelles Risiko von knapp sechs Prozent im Spontanverlauf und knapp sieben Prozent nach vorangegangener Operation. Diese Zahlen waren aber durch diagnostische Irrtümer beeinflusst. Denn bei sechs der 200 Patienten musste die Diagnose im Verlauf zugunsten verschiedener Syndrome und Stoffwechselstörungen korrigiert werden. Drei dieser Patienten hatten Stauungspapillen entwickelt. Nach entsprechender Bereinigung des Studienkolletivs lag das individuelle Risiko einer Hirndrucksteigerung für nicht operierte Patienten mit isolierter Sagittalnahtsynostose bei drei Prozent, für operierte Patienten bei sechs Prozent. Bei zwei Patienten wurde die Hirndrucksteigerung durch direkte Messung nachgewiesen, während der Augenhintergrund unauffällig erschien – ein Hinweis auf die relativ geringe Sensitivität des ophthalmoskopischen Befundes. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich die Empfehlung regelmäßiger Funduskontrollen bei der isolierten Sagittalnahtsynostose, die unbedingt auch nach einer Operation der Synostose bis mindestens zum achten, besser bis zum 10. bis 12. Lebensjahr fortgesetzt werden sollten. Untersuchungsintervalle von sechs Monaten stellen dabei einen vertretbaren Kompromiss zwischen Untersuchungsaufwand und diagnostischer Sicherheit dar. Denn alle Patienten mit Stauungspapillen wurden rechtzeitig therapiert, keiner von ihnen erlitt bleibende Funktionseinbußen der Sehnerven. Wegen der geringen Sensitivität der Ophthalmoskopie wurden in einem zweiten Teil der Arbeit Röntgenaufnahmen der Patienten auf radiologische Hirndruckzeichen ausgewertet. Das Schädelinnenrelief wurde beurteilt und in Anlehnung an die Literatur in drei Intensitätsgrade eingeteilt. Deutlich und generalisiert verstärkte Impressiones digitatae im Sinne eines Wolkenschädels wurden als mögliche Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks registriert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurde sowohl bei operierten als auch bei nicht operierten Patienten eine kumulative Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Wolkenschädels von etwa 35% ermittelt, bei allerdings hoher statistischer Un¬genauigkeit. Insgesamt wurde bei 20% der nicht operierten und bei 15% der operierten Patienten ein Wolkenschädel registriert. In Zusammenschau mit den Ergebnissen des ersten Teils der Arbeit stützen diese Zahlen die Annahme, dass eine intrakranielle Drucksteigerung häufiger auftritt als funduskopisch nachgewiesen. Bei deutlich verstärktem Schädelinnenrelief im Röntgenbild sollte daher die Indikation zur invasiven Druckmessung großzügiger gestellt werden. Als überraschendes und bisher nicht beschriebenes Ergebnis ließ sich ein Übergreifen der Synostose auf weitere Nähte kumulativ bei 20% der operierten, nicht aber bei unoperierten Patienten nachweisen. Diese Beobachtung steht im Einklang mit der größeren Häufigkeit von Stauungspapillen im postoperativen Verlauf. Denkbar ist also eine negative Beeinflussung der Nahtphysiologie durch die Operation. / For the most common form of craniosynostosis, the isolated sagittal synostosis, health risk due to elevated intracranial pressure (ICP) is assessed to be very low. Aim of the present study was to identify the individual risk of elevated intracranial pressure due to deficient growth of the skull (craniostenosis) by means of a larger collective. Elevated pressure was identified by papilledema or direct measurement. In a longitudinal study, fundus examinations of 200 patients, presented to the craniofacial workgroup of Wuerzburg with the clinical diagnosis of isolated sagittal synostosis, were evaluated retrospectively. The direct pressure measurements of 8 patients were also evaluated. Every patient included into the study had ophthalmological examinations at least every two years, in 76% of the cases twice a year according to our recommendation. The first examination was done at age of 14 months, the last one at 7 years in average. The observation period was between 19 months and 18 years. During the observation 10 patients developed an assured elevation of ICP according to the named definition, 3 of 71 not operated children and 7 of 129 operated children. Thus the calculated individual cumulative risk was just under 6% in the spontaneous course and just under 7% after operation. These numbers were influenced by diagnostic errors, as in 6 of the 200 cases the diagnosis of isolated synostosis had to be corrected to different syndromes or metabolism disorders. 3 of these patients developed papilledema. After correction of the collective the individual cumulative risk of elevated ICP was 3% in unoperated and 6% in operated children. In 2 of the patients the elevation of ICP was proved by direct measurement, while the fundus examinations were normal, an indication for the relatively low sensitivity of ophthalmoscopic findings. The present data recommend continuous examinations of the fundus in isolated sagittal synostosis, which should be continued at least until the 8th, better until the 10th to 12th year of life. Time interval of examination of 6 months is a compromise between effort an safeness. All patients with papilledema had been treated in time and none of the children suffered from persistent impairment of visual function. Because of the low sensitivity of the ophtalmoscopy, skull x-rays of the patients have been evaluated on radiological signs of elevated ICP in a second part of the study. Clear alterations of the cranial radiographs in form of beaten copper markings have been registrated as a sign of elevated ICP. At the end of the observation time the cumulative probability of the appearance of beaten copper markings was about 35% for operated as well as for unoperated children, with a high statistical uncertainty. All in all 20% of unoperated and 15% of operated patients had beaten copper markings. In synopsis with the findings of the first part of the study these numbers support the assumption that elevated ICP occurs more often than proved by fundus examinations. Therefore invasive measurement of ICP should be indicated easier when clear alteration of skull radiograph occurs. As a surprising and not yet published result, we proved an overlap of the synostosis on further sutures in cumulative 20% of the operated, but in none of the unoperated children. This observance is consistent with the higher number of papilledema in operated children. There might be a negative influence of suture physiology through the operation.

Ausgehend von der Hypothese, dass die in dieser Arbeit eingesetzten Substanzen Natriumnitroprussid, Magnesium und Clazosentan aus pathophysiologischen Überlegungen dem in der Frühphase nach SAB auftretenden Perfusionsdefizit entgegenwirken und neuroprotektive Wirkung entfalten können, hat diese Arbeit das Ziel verfolgt, konkrete Therapieansätze zu entwickeln, die für die Behandlung der frühen Durchblutungsstörung nach einer SAB geeignet sein könnten. Ebenso sollte das neuroprotektive Potenzial dieser Substanzen, bei denen es sich um klinisch bereits getestete Medikamente handelt, evaluiert werden. Hierzu wurden drei Versuchsreihen unternommen, die folgende Ergebnisse erbrachten: Die Gabe des NO-Donators Natriumnitroprussid erwies sich als die zerebrale Perfusion in der Frühphase nach SAB signifikant steigernd. Damit einhergehend zeigte sich eine signifikante Reduktion der neuronalen Schädigung im Hippocampus. Insgesamt legt diese Arbeit also das therapeutische Potential dieser Substanz für die Frühphase nach SAB nahe. Für Magnesium konnte im Rahmen dieser Arbeit kein perfusionssteigernder Effekt festgestellt werden. Die hier erhobenen Daten weisen allerdings auf ein mögliches neuroprotektives Potential dieser Substanz hin, sodass weitere Studien größeren Umfangs angestrebt werden sollten, um eine neuroprotektive Wirkung verifizieren zu können. Von dem ETA-Antagonisten Clazosentan wurden drei Dosierungen auf ihr neuroprotektives und perfusionssteigerndes Potential hin getestet. Hinsichtlich des perfusionssteigernden Effektes erwies sich die Maximaldosis zwar als deutlich überlegen, verfehlte jedoch zu den Zeitpunkten 120, 150 und 180 Minuten nach SAB knapp das Signifikanzniveau. Ein neuroprotektives Potential kann auf Grundlage einer knappen Signifikanz in der H&E-Färbung vermutet, aber nicht sicher konstatiert, werden. Das Ziel dieses größer angelegten Projekts ist die Entwicklung einer Kombinationstherapie aus unterschiedlichen Methoden und Medikamenten. Basierend auf den hier vorgestellten Ergebnissen kommen von den in dieser Arbeit untersuchten Substanzen insbesondere der NO-Donator Natriumnitroprussid, aber auch der ETA-Antagonist Clazosentan in Frage. Als mögliche Kombinationspartner könnten Prostazyklin-Agonisten oder Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt werden. Daneben sind die Anwendung einer moderaten Hypothermie sowie die Gabe hyperonkotischer Lösungen therapeutische Ansätze, die im weiteren Verlauf dieses Projekts untersucht werden. / Based upon the hypothesis that the substances used in this work can counteract the early perfusion deficit after subarachnoid hemorrhage and have neuroprotective potential this work was conducted to develop concrete therapeutic options for the early period of subarachoid hemorrhage. Additionaly, this work aimed at investigating the neuroprotective potential of the three substances sodium nitroprusside, magnesium and Clazosentan. To summarize it we found the following: First, intravenous sodium nitroprusside (SNP) increased the early perfusion deficit in rats after subarachnoid hemorrrhage. Matching this result, we found significantly less injured hippocampal neurons in the SNP treated group. So, an immediate therapy with SNP potentially has therapeutic effect in patients suffering from subarachnoid hemorrhage. Second, we did not find a beneficial effect on the perfusion deficit early after experimental subarachnoid hemorrhage in the animals treated with magnesium. Still, this work showed a potential neuroprotective effect for the substance. So, further investigations are necessary to make sure this result is reliable. Third, we included three groups treated with Clazosentan using different doses. All in all, the group treated with the maximal dose of 10 μg showed the best result according to the early perfusion deficit. Still, we cannot state a significantly improved perfusion compared to the placebo treated animals. It also might have neuroprotective potential but based upon our results we cannot make sure. All in all, since the pathophysiology after subarachnoid hemorrhage is very complex any substance immediately given to patients suffering from a subarachnoid hemorrhage should be given in combination with at least one other substance which has not the same mechanism of action.

La totalité des services français de neurochirurgie est aujourd'hui équipée de systèmes de neuronavigation. Ces systèmes de chirurgie guidée par l'image permettent le lien direct entre le patient, en salle d'opération, et ses images pré opératoires ; c'est-à-dire que le neurochirurgien, en salle d'opération et à tout instant, connaît, à partir d'un point désigné sur le patient par un outil, le point correspondant dans ses images d'IRM ou de Scanner X. Ceci est possible grâce à des localisateurs tridimensionnels et des logiciels de recalage d'images. Les bénéfices de tels systèmes pour le patient ont déjà été montrés. Ils rendent notamment la chirurgie plus sûre et moins invasive.<br />Il est important de considérer le concept de chirurgie guidée par l'image comme un processus qui ne se réduit pas à la seule étape de réalisation du geste chirurgical. Depuis près d'une dizaine d'années, il existe un consensus sur l'importance de l'étape de préparation pour anticiper la réalisation du geste. Ce processus peut aussi inclure des étapes de choix de la stratégie chirurgicale, de simulation ou de répétition du geste et de suivi post opératoire du patient. Chaque étape de ce processus se fonde sur des observations liées au patient, comme ses images pré opératoires, sur des connaissances génériques explicites, comme des livres ou des atlas numériques d'anatomie, et sur des connaissances implicites résultant de l'expérience du chirurgien. Malgré cela, dans les systèmes actuels de chirurgie guidée par l'image, la seule information explicite utilisée est, le plus souvent, réduite à une simple imagerie anatomique. Alors que si l'on introduisait dans ces systèmes les images multimodales du patient, on prendrait mieux en compte la complexité anatomique, physiologique et métabolique des structures cérébrales. Sans compter que dans ces systèmes, la préparation de la procédure chirurgicale se réduit principalement à la définition de la cible et d'une trajectoire d'accès rectiligne. Si l'on considérait la procédure comme une succession d'étapes et d'actions, on permettrait au neurochirurgien de mieux préparer et, donc, de mieux réaliser son geste. Son savoir-faire implicite pourrait être explicité. Enfin, ces systèmes ne tiennent pas compte des déformations anatomiques intra opératoires dues, notamment, au geste chirurgical. Ainsi, les images pré opératoires du patient deviennent rapidement obsolètes et ne correspondent plus à la réalité anatomique du patient.<br />Il existe donc un fossé entre la chirurgie telle qu'elle est vue par ces systèmes et la réalité chirurgicale. C'est ce fossé que je cherche à combler.<br />Mes travaux de recherche se situent dans le domaine du génie biologique et médical. Ils incluent des aspects liés au traitement d'images et à l'informatique médicale. Le domaine d'application est la neurochirurgie. Les méthodes mises en oeuvre dans les travaux que je présenterai s'appuient sur un concept de coopération entre observations et connaissances. Ainsi, sur l'aspect observations, je présenterai l'introduction d'images multimodales du patient, dans le processus chirurgical, qu'elles soient pré ou intra opératoires. Sur l'aspect connaissances, je présenterai une démarche qui permet de formaliser certaines connaissances relatives à la neurochirurgie.<br />La méthodologie de recherche que j'ai utilisée suit une approche itérative, où l'application clinique est centrale. A partir des connaissances médicales, les spécifications d'un nouveau projet sont définies. Ces spécifications entraînent le développement de nouvelles méthodes et leur implémentation par le biais d'un prototype d'application. Ce prototype permet, grâce à<br />une utilisation pré clinique, d'évaluer ces méthodes. Cette implémentation et cette phase d'utilisation autorisent aussi un retour vers la méthode, pour vérifier la pertinence des choix réalisés et pour contribuer à son amélioration. Enfin, cette boucle permet une validation des connaissances initiales et un possible enrichissement de celles-ci. Les objectifs de mes recherches sont donc, à la fois, l'élaboration de nouveaux systèmes d'intérêt thérapeutique et la génération de nouvelles connaissances chirurgicales.<br />Ce document aborde trois domaines principaux : la neurochirurgie guidée par l'image, la neurochirurgie guidée par l'information et la validation des outils de traitement d'images médicales en chirurgie guidée par l'image. Pour chacun de ces domaines, je présenterai le contexte et l'état de l'art, les contributions personnelles apportées au domaine et ses perspectives d'évolution.<br />Dans le premier chapitre, je présenterai comment l'imagerie médicale peut assister la chirurgie. Pour cela, j'introduirai les méthodes de traitement d'images, plus particulièrement le recalage et la fusion d'images médicales. Ces dernières sont incontournables en neurochirurgie guidée par l'image, le principe même de ce type de chirurgie étant cette mise en correspondance géométrique entre repère des images et repère du patient. Puis, je présenterai le principe du processus chirurgical assisté par l'image, en décrivant les différentes étapes mises en jeu dans un tel processus. Je présenterai mes contributions : 1) l'introduction du concept de neuronavigation multimodale et multi informationnelle, et 2) l'introduction du concept de virtualité augmentée, en complément aux approches de réalité augmentée.<br />Dans le deuxième chapitre, je présenterai le concept récent de chirurgie guidée par l'information, qui s'appuie sur une formalisation du processus chirurgical et des connaissances associées. Nous verrons que ce processus peut être étudié selon différents angles, chaque angle d'étude correspondant à un objectif applicatif précis. Je présenterai une méthodologie complète permettant supervision et apprentissage par : 1) la prise en compte, dans le processus de chirurgie guidée par l'image multimodale, de certaines connaissances implicites du chirurgien, notamment liées à son expertise chirurgicale, en les rendant explicites, et 2) la génération de connaissances sur la chirurgie.<br />Les deux premiers chapitres démontrent comment il peut être intéressant de faire coopérer images et connaissances. Dans le troisième chapitre, nous proposerons d'appliquer ce concept de coopération entre observations et connaissances au contexte des déformations anatomiques intra opératoires. Nous montrerons la complexité de ce phénomène, et de ses causes, et les limites des méthodes présentées dans la littérature. Nous décrirons succinctement comment ce concept pourra être appliqué dans le cadre d'un projet de recherche qui débute.<br />Dans le quatrième chapitre, j'insisterai sur l'importance de la validation des outils de traitement d'images en chirurgie guidée par l'image. J'introduirai la terminologie et la méthodologie liées à la validation principalement technique des outils de traitement d'images, en soulignant le besoin de standardisation. Je présenterai mes contributions au domaine : la définition d'une méthodologie standardisée pour la validation des méthodes de recalage d'images médicales, basée sur la comparaison avec une référence.<br />Je terminerai, dans le cinquième chapitre, par une ébauche de description des évolutions à court et à long terme de la chirurgie, s'inspirant des réflexions et résultats des chapitres précédents.

Thèse d'exercice : Médecine. Anesthésie-réanimation : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Erlangen, Nürnberg, University, Thesis (doctoral), 1999.