Ausgehend von der Hypothese, dass die in dieser Arbeit eingesetzten Substanzen Natriumnitroprussid, Magnesium und Clazosentan aus pathophysiologischen Überlegungen dem in der Frühphase nach SAB auftretenden Perfusionsdefizit entgegenwirken und neuroprotektive Wirkung entfalten können, hat diese Arbeit das Ziel verfolgt, konkrete Therapieansätze zu entwickeln, die für die Behandlung der frühen Durchblutungsstörung nach einer SAB geeignet sein könnten. Ebenso sollte das neuroprotektive Potenzial dieser Substanzen, bei denen es sich um klinisch bereits getestete Medikamente handelt, evaluiert werden. Hierzu wurden drei Versuchsreihen unternommen, die folgende Ergebnisse erbrachten: Die Gabe des NO-Donators Natriumnitroprussid erwies sich als die zerebrale Perfusion in der Frühphase nach SAB signifikant steigernd. Damit einhergehend zeigte sich eine signifikante Reduktion der neuronalen Schädigung im Hippocampus. Insgesamt legt diese Arbeit also das therapeutische Potential dieser Substanz für die Frühphase nach SAB nahe. Für Magnesium konnte im Rahmen dieser Arbeit kein perfusionssteigernder Effekt festgestellt werden. Die hier erhobenen Daten weisen allerdings auf ein mögliches neuroprotektives Potential dieser Substanz hin, sodass weitere Studien größeren Umfangs angestrebt werden sollten, um eine neuroprotektive Wirkung verifizieren zu können. Von dem ETA-Antagonisten Clazosentan wurden drei Dosierungen auf ihr neuroprotektives und perfusionssteigerndes Potential hin getestet. Hinsichtlich des perfusionssteigernden Effektes erwies sich die Maximaldosis zwar als deutlich überlegen, verfehlte jedoch zu den Zeitpunkten 120, 150 und 180 Minuten nach SAB knapp das Signifikanzniveau. Ein neuroprotektives Potential kann auf Grundlage einer knappen Signifikanz in der H&E-Färbung vermutet, aber nicht sicher konstatiert, werden. Das Ziel dieses größer angelegten Projekts ist die Entwicklung einer Kombinationstherapie aus unterschiedlichen Methoden und Medikamenten. Basierend auf den hier vorgestellten Ergebnissen kommen von den in dieser Arbeit untersuchten Substanzen insbesondere der NO-Donator Natriumnitroprussid, aber auch der ETA-Antagonist Clazosentan in Frage. Als mögliche Kombinationspartner könnten Prostazyklin-Agonisten oder Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt werden. Daneben sind die Anwendung einer moderaten Hypothermie sowie die Gabe hyperonkotischer Lösungen therapeutische Ansätze, die im weiteren Verlauf dieses Projekts untersucht werden. / Based upon the hypothesis that the substances used in this work can counteract the early perfusion deficit after subarachnoid hemorrhage and have neuroprotective potential this work was conducted to develop concrete therapeutic options for the early period of subarachoid hemorrhage. Additionaly, this work aimed at investigating the neuroprotective potential of the three substances sodium nitroprusside, magnesium and Clazosentan. To summarize it we found the following: First, intravenous sodium nitroprusside (SNP) increased the early perfusion deficit in rats after subarachnoid hemorrrhage. Matching this result, we found significantly less injured hippocampal neurons in the SNP treated group. So, an immediate therapy with SNP potentially has therapeutic effect in patients suffering from subarachnoid hemorrhage. Second, we did not find a beneficial effect on the perfusion deficit early after experimental subarachnoid hemorrhage in the animals treated with magnesium. Still, this work showed a potential neuroprotective effect for the substance. So, further investigations are necessary to make sure this result is reliable. Third, we included three groups treated with Clazosentan using different doses. All in all, the group treated with the maximal dose of 10 μg showed the best result according to the early perfusion deficit. Still, we cannot state a significantly improved perfusion compared to the placebo treated animals. It also might have neuroprotective potential but based upon our results we cannot make sure. All in all, since the pathophysiology after subarachnoid hemorrhage is very complex any substance immediately given to patients suffering from a subarachnoid hemorrhage should be given in combination with at least one other substance which has not the same mechanism of action.

Thèse (M. Sc.)--Université Laval, 2006. / Titre de l'écran-titre (visionné le 28 mars 2007). Bibliogr.

Etude des signaux électrophysiologiques intra-cérébraux et imagerie de sources électriques appliquées aux interactions entre les épilepsies et la cognition

Diss. med. Bern.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [76]-82. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Konstanz, Univ., Diss., 2003.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Glycogen storage disease type II (GSDII) is an autosomal recessive lysosomal storage disorder caused by acid alpha-1,4-glucosidase (GAA) deficiency. This study aimed to provide an in-depth description of a late-onset GSDII (LO-GSDII) cohort (n=36) and assess potential genotype-phenotype correlation. We performed a clinical record-based study, some patients (n= 19) were also followed prospectively. Phenotypes were highly variable. We focused our clinical assessment onrespiratory failure, as it is the most frequent cause of death in LO-GSDII. In addition to standard spirometric measures, in a subgroup of patients (n = 10) we utilized a new tool, optoelectronic plethysmography (OEP), to investigate the pathophysiology of respiratory muscle impairment.The GAA gene was sequenced in every patient, and pathogenic mutations were identified inall of them. Almost all (35/36) patients carried the same mutation on one allele, IVS1-32-13T>G, which was in compound heterozygosity with a variety of other GAA mutations. To investigate genotype-phenotype correlation, we divided the patient cohort in two groups, according to the severity of the mutation on the second allele. The respiratory function study focused on diaphragmatic weakness. According to the change in forced vital capacity in supine position (ΔFVC), we defined patients with ΔFVC>25% ashaving diaphragmatic weakness (DW) and those with ΔFVC<25% as without diaphragmatic weakness (noDW). We measured pulmonary function and chest wall volumes using OEP inboth groups. We found a good correlation between the supine abdominal contribution to tidal volume (%VAB) and ΔFVC. Patients showed reduced chest wall and abdominal inspiratory capacity and low abdominal expiratory reserve volume. In terms of genotype-phenotype correlation, we counted more subjects in the group with severe second mutations (n=21) who had severe motor disability and respiratory dysfunction. However, this finding remains preliminary because differences were not significant, likely because of small sample size. Finally, in two smaller substudies, we investigated the occurrence of urinary and fecal incontinence in LO-GSDII, and reported a possibly non-fortuitous association of LO-GSDII and hydromyelia in two individuals. Overall, this work 1) provided new insight into genotype-phenotype correlation in GSDII, suggesting that it is of complex nature; 2) refined the analysis of respiratory muscle impairment and showed the utility of OEP for respiratory assessment in this neuromuscular disorder, and possibly in others as well; 3) indicated some so far little studied phenotypic features of LO-GSD-II that deserve further investigation. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le trouble de l'hyperphagie boulimique (THB) est un trouble de l'alimentation défini de manière autonome dans la 5e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) en mai 2013. Le THB est caractérisé par des épisodes d'ingestion d'une quantité anormalement élevée de nourriture dans une courte période de temps sans comportements compensatoires tels que des vomissements auto-induits. La prévalence du THB a augmenté très rapidement en raison de la grande disponibilité d'aliments riches en calories et du stress croissant dans la vie moderne. Malheureusement, l'étiologie du THB est encore mal comprise et les traitements cliniques actuels du THB sont principalement limités à la thérapie cognitive comportementale, dont le pronostic est également assez limité. Afin d'étudier le THB, notre laboratoire a précédemment développé un modèle de THB chez le rat en utilisant une combinaison de stress causé par des chocs électriques aux pattes et d'un accès intermittent d'une heure à une solution de sucrose à 10%. Dans notre modèle de rat THB, les rats sujets à la frénésie alimentaire (BEP; de l'anglais binge-eating prone) ont consommé plus de sucrose que les rats résistants à la frénésie alimentaire (BER, de l'anglais binge-eating resistant) à la fois dans des conditions normales et ces rats ont augmenté davantage leur consommation après avoir vécu le stress. Nous avons également observé une alimentation compulsive dans les rats BEP avec notre test modifié de boîte claire / sombre. Une alimentation compulsive est la caractéristique la plus obstinée du THB. Mon projet de thèse se concentre sur l'observation de l'alimentation compulsive dans le modèle de THB chez le rat avec un test concurrentiel, dans lequel les comportements d'alimentation et d'immobilité ont été surveillés en présence d'un stimulus auditif conditionné de manière aversive. Les rats BEP ont montré une consommation persistante élevée de sucrose et ont montré une réponse inhibée à la peur induite en situation stressante en comparaison aux rats BER, indiquant respectivement un déficit de dévaluation de l'appétence et une réponse anxiolytique plus forte au sucrose. Après l'observation de l'alimentation compulsive dans nos rats BEP, nous avons analysé les activités cérébrales de ces rats avec l'hybridation in situ de l'ARNm c-fos. Nous avons trouvé que, dans les rats BEP, le sucrose réduisait l'activité c-fos du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, tout en augmentant l'activité dans la zone hypothalamique latérale face au stimulus conditionné aversif. La résistance à la dévaluation de l'appétence de la nourriture pourrait être le résultat d'un recrutement atténué de la réponse iii du cortex préfrontal médian et d'une réponse persistante du noyau accumbens à la consommation de sucrose. Ces résultats suggèrent que le système de récompense a pris le dessus sur les systèmes homéostatiques et répondant au stress. Étonnamment, l'apport de sucrose sous la peur conditionnée n'a pas inhibé l'activité de l'amygdale centrale, mais l'a plutôt activée à la place. Cette étude a exploré le mécanisme de l'alimentation compulsive dans un modèle de THB et a fourni certaines cibles cérébrales, telles que le noyau accumbens, pour de futures recherches thérapeutiques / The binge eating disorder (BED) is an eating disorder that was defined in the 5th edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) in May 2013. The BED is characterized by episodes of ingestion of abnormally large amounts of food in a short period of time without compensative behaviors such as self-induced vomiting. The prevalence of the BED is on the rise due to the availability of high-calorie food and the stressors of modern life. Unfortunately, the etiology of the BED is still poorly understood, and current clinical treatments of the BED are mostly limited to cognitive behavioral therapy, of which the prognosis is also quite limited. In order to study the BED, our lab previously developed a rat model of the BED with combination of foot-shock stress and intermittent 1 h access to a 10% sucrose solution. In our BED rat model, the binge-like eating prone rats (BEPs) consumed more sucrose than the binge-like eating resistant rats (BERs) in normal conditions and consumed more sucrose in response to stress. We also observed compulsive eating in the BEPs with our modified light/dark box test. Compulsive eating is the most obstinate feature of the BED. My PhD project focuses on the observation of compulsive eating in the BED rat model with a conflicting test, in which the feeding and freezing behaviors were monitored in the presence of an aversively conditioned auditory stimulus. The BEPs showed persistently high sucrose intake and inhibited fear response under stress when comparted with BERs, respectively indicating a deficiency in palatability devaluation and stronger anxiolytic response to sucrose. After the observation of compulsive eating in the BEPs, we further analyzed the brain activities of the BEPs and BERs by analyzing the expression of c-fos mRNA using in situ hybridization. In the BEPs, we found that sucrose reduced c-fos expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) in response to an aversively conditioned stimulus (CS), but enhanced activities in the lateral hypothalamic area (LHA) in response to the CS. The resistance to devaluating the palatable food could be a result of attenuated recruitment of the medial prefrontal cortex (mPFC) and persistent nucleus accumbens (Acb) response to the sucrose intake. These findings suggest that the rewarding system overrode the homeostatic and the stress-responding systems. Surprisingly, the sucrose intake under fear conditions did not inhibit the activity of the central amygdala, but further activated it instead. Current study explored the mechanism of compulsive eating in the BED, and suggests that the mPFC and Acb should be examined for further therapeutic.

Introduction. La négligence spatiale unilatérale est un syndrome neurologique fréquent après un accident vasculaire cérébral, caractérisé par une diminution partielle ou totale de la capacité à porter son attention, explorer ou initier des mouvements vers une partie de l’espace. Bien que plusieurs tests permettent de mesurer le biais attentionnel résultant de ce déficit, la plupart présentent un certain nombre de limites tels qu’un manque de sensibilité ou des effets d’apprentissage, limitant leur utilité clinique. Objectif. L’objectif du projet était de développer et décrire un nouveau test de mesure du biais attentionnel visuo-spatial créé à partir d’une version simplifiée et adaptée d’une illusion optique (illusion de la ballerine). Méthode. Dans une première expérience, la perception spontanée de 15 sujets sans trouble neurologique a été étudiée à cette nouvelle illusion, ainsi que l’influence du mode de présentation. Dans une deuxième expérience, les performances au test développé à partir de l’illusion de 15 sujets sans trouble neurologique ont été mesurées. Le score des participants, l’influence de la latéralisation des stimuli, ainsi que l’influence de la main utilisée pour répondre sur les performances ont également été étudiés. Résultats. Les résultats de la première expérience montrent que les persévérations perceptives observées avec la nouvelle illusion sont influencées par le mode de présentation. Par ailleurs, les résultats de l’expérience 2, suggèrent que ces persévérations perceptives peuvent être manipulées grâce à l’utilisation d’une version non bistable du stimulus lorsque présenté simultanément ou quelques secondes avant. Cette manipulation permet de créer un test de biais attentionnel visuo-spatial. Les performances des sujets à ce nouveau test ne montrent aucun effet de la latéralisation des stimuli (côté de présentation à l’écran), ni de la main utilisée pour répondre. Conclusion. De nouvelles études sont nécessaires afin d’explorer davantage la pertinence de ce test comme outil de mesure de la négligence spatiale unilatérale.