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Investigation de l'implication des neurones GABAergiques exprimant la parvalbumine dans les déficits cognitifs associés aux délétions du gène Cacna1aLupien-Meilleur, Alexis 02 1900 (has links)
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La sécrétion de la protéine tau : mécanisme de propagation de la pathologie de tau dans la maladie d’AlzheimerMohamed, Nguyen-Vi 04 1900 (has links)
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Cell culture models of Chorea Acanthocytosis and their evaluationGlaß, Hannes 29 May 2018 (has links) (PDF)
Chorea Acanthocytosis (ChAc) is an autosomal recessive inherited disease caused by loss- of-function mutation in the VPS13A gene which encodes CHOREIN protein. This study used induced pluripotent stem cells (iPSCs) as well as neural progenitor cells (NPCs) to generate medium spiny neurons (MSN) as well as midbrain dopaminergic neurons (mDAN).
The first objective of this thesis was to generate and characterize a stem cell based disease model of ChAc. The second objective was to establish two different differentiation protocols that yield different neuronal sub types that are affected in ChAc, and compare whether they harbor similar phenotypes and whether the faster protocol can be used to model the disease accurately.
The generated iPSCs were characterized using AP staining as an early marker for reprogramming, qPCR for analysis of residual expression of exogenous transcription factors, immunocytochemistry (ICC) for staining of pluripotency markers as well as markers for mesoderm, ectoderm and endoderm formation upon three germ layer formation. Karyotyping was conducted to exclude aberrant clones. Western blot using CHOREIN antibody revealed that the cell lines retained their disease identity.
There were no differences observed between wild type and ChAc lines in stem cell and neuron populations in either protocol. qPCR analysis, investigating the expression of previously described markers for characterization, revealed no significant clustering between wild type and ChAc lines in either protocol. A disturbed ratio of globular and filamentous actin is causative for the aberrant shape of ChAc erythrocytes. Investigation of the ratio in mature neurons revealed a significant reduction of this ratio in MSN but no difference in mDAN cultures. When the ratio of cytosolic and filamentous tubulin and the acetylation of tubulin were investigated, no differences were found between wild type and ChAc lines.
Mature neurons of both differentiation protocols were subjected to treatment with the proteotoxic stress inducer L-canavanine and the unfolded protein response (UPR) inducer tunicamycin. Survival was analyzed with the PrestoBlue assay as well as lactate dehydroxylase (LDH) release assay. Both cultures of mature neurons showed an increased susceptibility to the respective drugs. Furthermore the data suggests that MSN cultures are more vulnerable against proteotoxic stress (L-canavanine). Kinetics of tunicamycin poisoning were not different within MSN cultures but indicated a late cell death of ChAc lines under mDAN differentiation conditions. DNA damage plays a major role in the progression of neurodegenerative diseases. The amount of double strand breaks (DSB) was assessed in mature cultures of MSN and mDAN differentiations. There was no difference in basal level of DSB. When etoposide was applied to induce DNA damage, increased susceptibility of ChAc lines was observed. Albeit significant, the effect size was very small.
Seahorse was used to characterize energy metabolism. Glycolysis was not impaired in ChAc lines in either protocol. Furthermore, MSN differentiation showed no difference in any parameter related to oxidative phosphorylation, while under mDAN conditions, coupling efficiency and spare respiratory capacity was increased for ChAc lines. The non-respiratory oxygen consumption was increased in ChAc lines in MSN cultures but decreased in mDAN cultures.
The yeast homolog of VPS13A interacts with vesicle and mitochondrial membranes. Therefore, this study focuses on vesicle and mitochondria homeostasis. Live cell imaging of mature neurons of MSN differentiations revealed a decreased amount and reduced motility of mitochondria. Even though mitochondria were normally shaped their size was reduced. mDAN differentiations harbored a reduced amount and shortened mitochondria. These mitochondria, however, showed an increased motility. When analyzing aligned mature neurons in microfluidic chambers (MFCs), a strong phenotype was already observed in proximal regions, which resembled the distal parts of the channels. Hence, the dysregulation, that occurs distal in healthy controls, happens closer to the soma in diseased cells. The mitochondria potential marker JC-1 showed a hyperpolarization of mitochondria in MSN culture and a depolarization in mDAN cultures.
When investigated in MFCs of mDAN cultures, there was a significant increase in potential observed at the distal position of ChAc lines, while wild type cultures showed no difference. Experiments conducted on the lysosomal compartments showed a decrease in proximal parts of ChAc MSN cultures when compared to wild type. Their shape was altered as well. mDAN cultures featured no significant morphological changes. Trafficking analysis revealed an increase in motility in MSN cultures but a decrease in mDAN cultures. When lysosomes were analyzed in MFCs only mDAN cultures showed an increase in retrograde transport.
In order to investigate whether the in vitro phenotypes of Huntington (Htt) and ChAc are similar, some of the previous experiments were conducted in MSN differentiations of one Htt line. Cells from Htt behaved similar to ChAc lines when DNA damage response was investigated. Analysis of mitochondrial parameters showed no difference as well. However, the non-respiratory oxygen consumption was not increased and resembled wild type.
When Htt neurons were investigated during live cell imaging, shortened mitochondria were found. Their number was not reduced significantly. However, a trend for reduction was observed. Mitochondria of Htt cells were more motile than ChAc or wild type lines. Mitochondrial potential was increased in Htt and comparable to ChAc. Lysosomal count showed a reduction and the area of Htt lysosomes was significantly smaller than wild type or ChAc. Lysosomes of Htt cells were more motile than their wild type or ChAc counterparts.
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In-vivo-Untersuchungen der axonalen Degeneration im Tiermodell der Multiplen Sklerose / In-vivo research of axonal degeneration in an animal modell of multiple sclerosisRuhe, Johannes 19 December 2017 (has links)
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Functional proteome analysis of age associated PrPC knockout mice liver along with regulatory response of cytoskeleton associated tau protein and fatty liver disease.Arora, Amandeep Singh 14 April 2015 (has links)
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Pulvinar modulates contrast response function of neurons in the primary visual cortexLai, Jimmy 05 1900 (has links)
The pulvinar, which is located in the posterior thalamus, establishes reciprocal connections with nearly all of the visual cortical areas and is consequently in a strategic position to influence their stimulus decoding processes. Projections from the pulvinar to the primary visual cortex (V1) are thought to be modulatory, altering the response of neurons without changing their basic receptive field properties. Here, we investigate this issue by studying V1 single unit responses to sine wave gratings during the reversible inactivation of the lateral posterior nucleus (LP) - pulvinar complex in the cat. We also studied the contrast response function of V1 neurons, before and during the inactivation of the LP-pulvinar complex. No change in the preferred orientation or direction selectivity of V1 neurons was observed during pulvinar inactivation. However, for the majority of the cells tested the response amplitude to the optimal stimulus was reduced. The contrast response function of neurons was fitted with the Naka-Rushton function and analysis of the effects of pulvinar deactivation revealed a diverse set of modulations: 35% of cells had a decrease in their peak response, 11% had an increase in their C50, 6% showed modulations of the slope factor and 22% exhibited changes in more than one parameter. Our results suggest that the pulvinar modulates activity of V1 neurons in a contrast dependent manner and provides gain control at lower levels of the visual cortical hierarchy. / Le pulvinar, localisé dans le thalamus postérieur, établit des connections réciproques avec la vaste majorité des aires visuelles corticales et il est ainsi dans une position stratégique afin d’influencer les processus de décodage de celles-ci. Les projections du pulvinar au cortex visuel primaire (V1) sont considérées comme étant des projections modulatrices, qui modifieraient les réponses neuronales sans toutefois changer les propriétés de base des champs récepteurs. Dans la présente étude, nous avons étudié les réponses des neurones de V1 suite à l’inactivation réversible du complexe noyau latéral postérieur (LP)-pulvinar chez le chat. Des courbes de réponse au contraste ont été générées par la présentation de réseaux ayant plusieurs niveaux de contraste pendant l’inactivation du LP-pulvinar. Aucun changement n’a été observé concernant l’orientation préférée ou la sélectivité à la direction des neurones de V1 lors de l’inactivation du pulvinar. Néanmoins, pour la majorité des cellules testées, l’amplitude de la réponse aux stimuli optimaux a été réduite. La fonction de Naka-Rushton a été appliquée aux courbes de réponse au contraste et l’analyse des effets de l’inactivation du pulvinar a montré une panoplie d’effets modulateurs : 35% des cellules ont présenté une réduction de leur réponse maximale, 11% ont eu une augmentation de leur C50, 6% ont montré une modulation de la pente et 22% des neurones ont présenté des changements dans plus d’un paramètre. Nos résultats suggèrent que le pulvinar module l’activité des neurones de V1 d’une façon dépendante du contraste et qu’il contrôle le gain des réponses des neurones des aires primaires du cortex visuel.
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Die Rolle des ko-stimulatorischen Moleküls CD28 in verschiedenen Phasen der EAE / The role of the co-stimulating molecule CD28 in different phases of EAEHufschmidt, Johannes 25 January 2018 (has links)
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Etude par résonance magnétique fonctionnelle de l'influence de facteurs intrinsèques au mouvement sur les activations cortico-sous-corticales lors de l'imagerie mentaleSauvage, Chloé 08 November 2016 (has links)
L’imagerie mentale consiste en un processus mental dynamique par lequel un sujet humainrevit intérieurement des sensations avec ou sans stimuli externes. Cette opération cognitivepeut être appliquée dans différentes modalités ;les termes d’imagerie motrice sont utiliséslorsqu’elle est concerne le mouvement. Les études en imagerie fonctionnelle cérébrale sesont multipliées considérablement ces deux dernières décennies et ont permis d’analyser lescorrélats neuronaux du mouvement réalisé et imaginé, mettant en exergue des réseauxneuronaux identiques lors de l’imagerie motrice et de l’exécution réelle mais aussi des airesspécifiques à chaque modalité.L’objectif de nos recherches était d’étudier l’influence de facteurs intrinsèques aumouvement imaginé sur les activations cortico-sous-corticales. Dans un premier temps,nous avons comparé ces activations lors du mouvement imaginé et lors du mouvementexécuté avec deux méthodes d’analyses distinctes :GLM (General Linear Model) et TICA(Tensorial Independent Component Analysis). Dans un deuxième temps, nous avonsanalysé l’influence de la vitesse sur le mouvement imaginé et sur le mouvement exécuté enétudiant les activations cortico-sous-corticales lors d’une séquence motrice identiqueimaginée et exécutée à vitesse rapide et à vitesse lente. Dans un troisième temps, nousavons étudié l’influence de l’apprentissage sur le mouvement imaginé an analysant lesréseaux neuronaux moteurs et cognitifs impliqués lors d’un apprentissage moteur parimagerie mentale.Nos résultats ont montré que la méthode TICA permet une analyse plus précise des réseaux etsous-réseaux liés à la tâche et impliqués dans l’imagination et l’exécution d’une mêmeséquence motrice que la méthode GLM. Nous avons pu confirmer que ces deux tâchesrecrutent un réseau fronto-pariéto-insulo-temporo-cérébelleux commun impliqué dans lapréparation, le contrôle et la simulation motrice ;incluant le système miroir. Par ailleurs, nousavons mis en évidence un réseau bilatéral plus étendu au niveau des cortex fronto-polaire,préfrontal, insulaire médial, précunéal et néocérébelleux lors de l’imagerie motrice alors quel’exécution motrice montrait une activation spécifique du cortex sensorimoteur ainsi qu’unsous-réseau cérébello-thalamo-corticomoteur probablement impliqué dans l’initiation et lacorrection motrice. Les résultats de notre second travail ont montré que le taux demouvements active spécifiquement et différentiellement certaines aires corticales associatives,striatales et cérébelleuses. L’exécution de mouvements lents et l’imagination de mouvementslents et rapides ont révélé des activations communes au niveau des cortex frontopolaire,orbitofrontal et préfrontal dorsolatéral, suggérant que l’exécution de mouvements lentspartage avec l’imagerie motrice l’exigence de requérir des ressources exécutives importantestelles que l’attention, la mémoire de travail et la représentation mentale afin d’assurer uncontrôle fin, conscient et complexe nécessaire à ce type de tâche. L’exécution demouvements rapides a permis de mettre en évidence un contrôle plus automatique, relayé parle biais d’une boucle (pré)-motrice-cortico-cérébelleuse impliquant le vermis antérieur et,d’une manière moins étendue, les lobules cérébelleux VI/VII/VIII. Nous suggérons donc quele vermis antérieur contribue aux aspects computationnels de la commande rapide alors que lelobe supérieur plus latéral et le lobule VIII régule le séquençage et la régulation des patternsdes sous-mouvements.Les résultats de notre troisième travail ont montré qu’un entraînement par pratique mentaleentraîne des améliorations des performances motrices associées à une réorganisation corticosous-corticale. Nos observations ont permis de mettre en évidence le recrutement du putamenen phase avancée de l’apprentissage par pratique mentale tel que retrouvé dans les modèlesd’apprentissage moteur classiques. De plus, des activations néocérébelleuses etparacingulaires ont été notées après l’apprentissage, soulignant une réorganisation corticalefonctionnelle au niveau du réseau attentionnel, plus spécifiquement au niveau du réseau decontrôle exécutif qui assure des ressources cognitives supplémentaires et transitoiresnécessaires à l’exécution et l’encodage de nouvelles tâches.En conclusion, nos travaux ont permis d’analyser les effets de certains facteurs intrinsèquesau mouvement sur les activations cortico-sous-corticales lors de l’imagerie mentale et decomparer ceux-ci au mouvement réel. La vitesse de mouvement ainsi que le niveaud’apprentissage sont deux paramètres qui influent sur les réseaux neuronaux mis en jeu par lesdeux modalités de mouvement, réel et imaginé, laissant entrevoir des possibilités multiples entermes d’apprentissage moteur dans des disciplines diverses telles que la neurologie, lamédecine physique ou la pratique sportive. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Contribution à une nouvelle voie de signalisation de l'InsP5/InsP6 via la caractérisation de l'inositol phosphate multikinaseLeyman, Alexandre 22 April 2011 (has links)
L’étude des inositols hautement phosphorylés est un domaine en pleine expansion. Leurs essors ne datent que d’une dizaine d’années, mais de nombreuses fonctions y sont déjà associées bien qu’ils en restent sans doute encore à découvrir. Les inositols phosphates (incluant les inositols hautement phosphorylés) s’inscrivent dans un cycle dont le représentant le plus connu est inositol 1,4,5-trisphosphate (Ins(1,4,5)P3). De ce fait, chaque inositol phosphate influence directement ou indirectement les autres membres de ce cycle.<p>Au cours de la thèse, nous avons pu éclaircir une controverse de la littérature sur la voie de synthèse des inositols hautement phosphorylés. Grâce à un modèle de cellules MEF (mouse embryonic fibroblast) n’exprimant aucune des trois isoformes de l’inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase (ITPK) et à l’aide des cellules souches déficientes pour l’inositol polyphosphate multikinase (IPMK), nous avons pu révéler le rôle majeur de cette dernière dans la génération de l’InsP5 et l’InsP6.<p>Dans un second temps, nous avons comparé la neurogenèse de ces cellules souches IPMK+/+ et IPMK-/- mises dans un milieu de différenciation par défaut (DDM). Les cellules dépourvues de l’IPMK entrent en apoptose et se différencient très difficilement en progéniteurs neuronaux et en neurones. Afin de comprendre le mécanisme sous-jacent pouvant expliquer ce phénomène, nous avons réalisé des PCRs quantitatives qui ont montré une sous expression des gènes du neuroectoderme ainsi qu’une augmentation de l’expression de gènes du mésoderme dans les cellules IPMK-/- par rapport aux cellules IPMK+/+. De plus, nous avons découvert que le phénomène d’apoptose observé au cours de la différenciation en DDM était spécifique à ce milieu. En effet, nous n’avons pas pu mettre en évidence un tel phénomène au cours de la différenciation en corps embryoïdes.<p>Durant la thèse, nous avons également développé des anticorps dirigés contre l’isoforme B de l’inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase et contre la forme native de l’IPMK. Ceci nous a permis de mener à bien nos expériences et d’ouvrir de futures perspectives de recherche.<p>En conclusion, nous avons démontré le rôle majeur de l’IPMK dans la voie de synthèse des inositols hautement phosphorylés. Nous avons également découvert que l’IPMK est très importante pour la survie de ces cellules souches en cours de différenciation et nous avons également introduit une nouvelle fonction pour l’IPMK dans la neurogenèse.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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La philosophie de l'esprit à la lumière des neurosciences: une étude historique et critiqueMissa, Jean-Noël January 1991 (has links)
Doctorat en philosophie et lettres / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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