Objetivos: 1) Evaluar el impacto de los síntomas residuales (remisión parcial, RP) tras el tratamiento agudo en el pronóstico funcional de la depresión. 2) Determinar el punto de corte (escala de Hamilton para la depresión; HAMD-17) que mejor predice una funcionalidad normal. 3) Evaluar la asociación de distintos síntomas residuales con la alteración funcional. Métodos: • Para los objetivos primero y segundo se realizó un estudio epidemiológico, multicéntrico-prospectivo de 6 meses (Estudio I) con dos cohortes. Cohorte 1: Pacientes que estaban en remisión completa (RC; HAMD-17 ≤7, N=146) tras el tratamiento agudo. Cohorte 2: pacientes en remisión parcial (RP; HAMD-17= 8-15; N= 146). La funcionalidad se evaluó mediante la Social and Occupational Functioning Scale (SOFAS). Se realizaron curvas ROC (n=292) a los 6 meses. • Para el tercer objetivo, se realizó un análisis post-hoc de un estudio epidemiológico, prospectivo (estudio II), sobre una muestra de pacientes con trastorno depresivo mayor que respondieron (mejoría ≥ 50% HAMD-17) tras 3 meses (n=624). Se evaluó los síntomas residuales nucleares (HAMD-17-subescala de síntomas nucleares ≥ 1), síntomas residuales de insomnio-(HAMD-17-subescala del sueño ≥ 1), síntomas residuales de ansiedad (HAMD-17-subescala de ansiedad ≥ 1), síntomas somáticos residuales (HAMD-17-item 13 ≥ 1), dolor (escala analógica visual ≥ 30) y el funcionamiento. Se utilizó una regresión logística con el funcionamiento normal (SOFAS ≥ 80) como variable dependiente. Resultados • Después de 6 meses de tratamiento, sólo el 47% de pacientes en RP frente al 77% (RC) llegaron a un funcionamiento normal, y las puntuaciones de la SOFAS en la RP estaban debajo del rango normal (76,2 [12,3] RP vs. 84,6 [9,4] RC; p <.0001). Los pacientes en RP comunicaron tres veces más días de ausencia del trabajo que aquellos en RC (63 vs. 20 días, p <0,001). • El punto de corte que mostró la máxima sensibilidad y especificidad para predecir niveles normales de funcionalidad fue un HAMD-17 de 5 (sensibilidad 75%, especificidad 74%). Un punto de corte de 7 arrojó una sensibilidad del 81% y una especificidad del 55%. La puntuación media de la SOFAS en pacientes con HAMD-17= 6-7 fue de 79,5 (IC 95%: 76.7-82.3) vs. 85,2 (IC 95%: 83,9-86,6) para los pacientes con 0-5 (p=0,0002). • Después de 3 meses de tratamiento agudo, la prevalencia de síntomas residuales fue: síntomas nucleares 72%, insomnio 63%, ansiedad 78% y somáticos 41%. Se comunicó dolor en un 18%. Factores asociados con un funcionamiento normal fueron: ausencia de síntomas residuales nucleares (odds ratio [OR] 8,7; 95% intervalo de confianza [IC]: 4,6-16,7), ausencia de síntomas de insomnio (OR 1,8; IC 95%, 1,2-2,7), duración del episodio (4-24 semanas vs. ≥ 24 semanas [OR 2,0; IC 95%, 1,1-3,6]) y un mejor funcionamiento basal (OR 1,0; IC 95%, 1,0-1,1). Se encontró una interacción significativa entre síntomas de ansiedad y dolor (p=0,0080). Conclusiones • La remisión parcial de un episodio depresivo se asoció con un deterioro funcional significativo que persiste incluso después de seis meses de tratamiento de continuación, subrayando la importancia de tratar al paciente hasta lograr la remisión completa. • Una puntuación ≤ 5 (HAMD-17) maximizó la sensibilidad y especificidad para identificar niveles normales de funcionalidad. Como en trabajos previos, esto sugiere que un punto de corte ≤ 7 podría ser demasiado alto para considerar remisión, teniendo en cuenta niveles normales de funcionamiento • Diferentes síntomas residuales están asociados a diferentes grados de funcionamiento del paciente. Para lograr un funcionamiento normal, síntomas residuales específicos pueden ser objeto de tratamiento. Publicaciones: • Romera I et al. European Psychiatry 2010:25:58-65. • Romera I et al. Psychiatry Res. 2011:30;186(1):133-7. • Romera I et al. BMC Psychiatry 2013,13:51

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Es van irradiar rates Sprague-Dawley amb 200 rads en els dies embrionaris 14, 16 i 18, i es van estudiar les malformacions produïdes amb fincions amb hematoxilinaeosina i mètode de Golgi ràpid, així com el patró de migració neuronal amb autorradiografia amb timidina tritiada. Les malformacions originals son un bon model experimental per a comparar amb algunes malalties humanes. Irradiant en ED 14 s'observa l'aparició de masses ectòpiques subcorticals produïdes per la migració neuronal anormal des dels centres germinals ectòpics o rosetes i l'estructura d'aquestes masses es estudiada amb detall. El patró de migració al còrtex és normal i les alteracions de la seva forma mínimes. Irradiant en ED 16 s'obté el màxim gran de desorganització en el neocortex conservant-se, però, el patró normal de migració. En ED 18 les alteracions observades es limiten a l'organització postmigratòria de les capes superiors del còrtex. L'hipocamp és alterat puntualment en irradiar els dies ED 14 i ED 16 sobre tot en les regions CA 1 i CA 2 del stratum pyramidale de la banya d'Ammon.

Desde que se establecen las sinapsis hasta que son plenamente maduras, experimentan diversos cambios. En el terminal presináptico, a nivel morfológico se produce un rellenado progresivo del número de vesículas sinápticas que modificará las propiedades funcionales de las sinapsis. La disponibilidad de vesículas es necesaria mantener la neurotransmisión en períodos de actividad y la endocitosis es el mecanismo encargado de reformar las vesículas que han sido previamente liberadas. Sin embargo, es >1000 veces más lenta que la exocitosis, convirtiéndose en el factor limitante de la neurotransmisión. Además, en el contexto in vivo, las sinapsis están rodeadas de otros tipos celulares, como la glía, que pueden sentir y modificar las propiedades sinápticas mediante la secreción de factores. En esta tesis, se ha empleado un sistema de microcultivos conocidos como single-cell microcultures (SCM) establecidos a partir de neuronas del ganglio cervical superior de rata. Así, una neurona única crece formando contactos sinápticos colinérgicos con ella misma, siendo a su vez presináptica y postsináptica y permitiendo el registro de la actividad sináptica con un sólo electrodo. Además, como las neuronas se desarrollan en ausencia de glía, se puede estudiar el efecto de factores gliales sobre la neurotransmisión, añadiéndolos al medio de cultivo. Tras el registro de las neuronas, se realiza un estudio correlativo de microscopía de inmunofluorescencia ó microscopía electrónica. Los resultados de esta tesis demuestran que las sinapsis pueden establecerse y desarrollarse en ausencia de glía. Tras el comienzo de la neurotransmisión (.13 d.i.v.), las sinapsis son inmaduras y presentan una disminuida respuesta sináptica, una marcada depresión a corto plazo y un reducido tamaño de los depósitos de vesículas de liberación. Con la maduración se producen cambios debido al incremento de los depósitos de vesículas. In vitro, los cambios ocurren en las mismas sinapsis que se establecieron inicialmente, ya que no se observan variaciones en el número de contactos sinápticos. Sin embargo, in vivo el número de sinapsis que se forman en un principio es superior a aquéllas que finalmente se consolidan y maduran. Es decir, existe un proceso de refinado y eliminación sináptica que debe desencadenarse por factores externos. En esta tesis se ha encontrado que Secreted protein acidic and rich in cystein (SPARC), una proteína matricelular de origen glial secretada durante el desarrollo, es capaz de ejercer un efecto dosis dependiente sobre el desarrollo sináptico. <10 nM, reduce los depósitos presinápticos de vesículas, arrestando a las sinapsis en un fenotipo de inmadurez. >10 nM desencadena un proceso de eliminación sináptica, mediante una endocitosis masiva de la superficie plasmática y la generación de cuerpos endosomales degradados vía lisosomal. Los resultados se corroboran in vivo, inyectando la proteína en la cola del renacuajo de Xenopus tropicalis provocando la eliminación de las uniones neuromusculares. Paralelamente, en SCMs plenamente funcionales, se ha observado que una intensa actividad también favorece la reducción de la cantidad y la calidad de las vesículas sinápticas, que se manifiesta en una incapacidad para mantener la neurotransmisión. Asumiendo que la endocitosis mediada por clatrina es el principal mecanismo de reciclaje de las sinapsis, y clatrina es la proteína más específica del mecanismo, se estudió el comportamiento de esta proteína durante períodos de estimulación. Se observó que clatrina sale de las sinapsis hacia las regiones perisinápticas. Usando lentivirus para reducir la expresión de clatrina (shRNA), se observaron resultados funcionales similares a los obtenidos en períodos de alta estimulación: una reducción del número de vesículas y un menor contenido de neurotransmisor. Este fenotipo fue rescatado dializando clatrina exógena purificada en la pipeta de registro. Así, clatrina y SPARC, son factores importantes para el desarrollo y la plena funcionalidad de las sinapsis. / The required mechanisms that regulate synaptic maturation are not deeply known, although the presynaptic changes such as a high number of synaptic vesicles and the grouping of these at the active zone, are well-characterized features. It is believed that these changes are mediated by neurotrophins or glial molecules. After the synaptogenic period, non-functional synapses tend to disappear. Although, the factors involved in synapses elimination are not known, it is suggested that glia triggers it. In functional neurons, to maintain communication, synapses must recycle their released vesicles with high efficiency. In this process mainly participates the clathrin-mediated endocytic machinery, but the consequences of this are poorly understood. Thus, in this dissertation, synaptic plasticity has been studied based on the degree of maturity and the effect of endocytosis capacity. We made use of a cholinergic microculture model, called Single-cell microculture (SCM) established from rat superior cervical ganglion neurons in the absence of glia. SCMs provide a good model to study synaptic function because a given neuron is both presynaptic and postsynaptic. Furthermore, SCMs permit to study the effect of glial factors on neurotransmission, by adding them on the culture medium. We have found that SPARC, a secreted protein by glia during development, triggers a cell-autonomous program of synapse elimination in SCMs. The loss of synaptic contacts is associated to the formation of retracted axon terminals, containing multivesicular bodies and secondary lysosomes. The biological relevance of culture results is supported by injecting the tail of Xenopus tropicalis tadpoles with SPARC. Swimming is severely impaired, caused by the massive elimination of neuromuscular junctions. On the other hand, we have found that the amount of clathrin in a presynaptic terminal is not fixed. During stimulation, clathrin moves out of synapses as a function of stimulus strength and neurotransmitter release probability. Correlative functional and morphological experiments show that presynaptic synaptic transmission is compromised if clathrin levels fall by 20% after clathrin heavy chain knock down using RNAi. However, synaptic depression reverts after dialysis of exogenous clathrin, thus compensating RNAi-induced depletion. Together, our results show that clathrin levels and SPARC actively affect synaptic plasticity during development.

La depresión mayor es una enfermedad con elevado riesgo de recurrencia y una respuesta al tratamiento no siempre satisfactoria, que asocia grandes tasas de discapacidad, deterioro psicosocial, morbimortalidad y elevados costes sanitarios. Algunas evidencias señalan que los cambios cerebrales que tienen lugar durante los propios episodios depresivos podrían dejar trazas residuales que aumentaran progresivamente el riesgo de refractariedad y la vulnerabilidad a sufrir nuevas recaídas. En las últimas décadas, el desarrollo e implantación de diversas técnicas de neuroimagen aplicadas a investigación han permitido desgranar al menos parte de las anomalías neuroanatómicas y funcionales subyacentes en depresión, aunque las alteraciones relacionadas con el curso evolutivo han sido menos exploradas. El objetivo del presente trabajo de tesis ha sido el de ampliar el conocimiento en torno al sustrato neural relacionado con los procesos de recurrencia y cronicidad, es decir aquellas anomalías identificables mediante técnicas de neuroimagen que se asociarían a la recaída o al fracaso del tratamiento, incluso aquellas que podrían acumularse a lo largo del curso de la enfermedad impidiendo la recuperación clínica. En particular, las dos técnicas en las que se centran los estudios presentados son la Espectroscopia y el Tensor de Difusión por Resonancia Magnética Nuclear. La tesis se estructura en tres artículos publicados en revistas internacionales indexadas en las bases de datos científicas más populares [1-3]. Los dos primeros evalúan las alteraciones de la neuroquímica celular asociadas a la refractariedad y a la historia de recurrencias en la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) e hipocampo, dos áreas claves en la fisiopatología de los trastornos afectivos y sensibles a los efectos potencialmente perniciosos del estrés crónico. El tercer trabajo evalúa las alteraciones en la microestructura de sustancia blanca en los circuitos cortico-corticales y cortico-subcorticales, incluyendo la conectividad fronto-límbica. Los estudios, basados en muestras representativas de un amplio espectro de gravedad de la enfermedad, constatan alteraciones de los niveles de glutamato-glutamina y otros metabolitos en CPFvm e hipocampo y anormalidades generalizadas de la microestructura de sustancia blanca en los pacientes depresivos claramente sobrerrepresentadas entre aquellos con peor respuesta clínica, antecedentes de episodios previos o mayor duración de enfermedad. Estos hallazgos son altamente sugestivos del potencial neurotóxico de los estados depresivos y justifican la puesta en marcha de estudios longitudinales que confirmen la posible progresión de estos marcadores en subgrupos de pacientes de peor pronóstico a lo largo del curso de la enfermedad. / Major depression is a prevalent mental disorder with a high risk of recurrence and unsatisfactory treatment response, which associates high rates of disability, psychosocial impairment, excess of morbidity and mortality and high healthcare costs. Some evidence suggests that brain changes occurring during depressive episodes may leave residual traces which progressively increase the risk of refractoriness and vulnerability to further relapses. In recent decades, development and implementation of neuroimaging techniques have help to identify at least part of the underlying neuroanatomical and functional abnormalities in depression, although alterations related to clinical course have been less explored. The aim of the current thesis was to gain knowledge about the neural substrate of recurrence and chronicity, ie those neuroimaging abnormalities that would be associated with relapse or treatment failure, even those that may accumulate along the course of the illness interfering with clinical recovery. Studies were based on two particular techniques: Proton Magnetic Resonance Spectroscopy and Diffusion Tensor Imaging. This thesis is composed by three articles published in international journals indexed on most popular scientific databases [1-3]. The first two works assess neurochemical alterations associated with refractoriness and history of recurrences in ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and hippocampus, two keys areas in the pathophysiology of affective disorders, sensitive to the potentially harmful effects of chronic stress. The third study evaluates changes in the white-matter microstructure in the cortico-cortical and cortico-subcortical pathways, including the fronto- limbic connectivity. Studies, based on representative samples of a wide spectrum of disease severity, show changes in glutamate-glutamine and other metabolites levels within vmPFC and hippocampus and widespread abnormalities of white matter microstructure in depressive patients clearly overrepresented among those with worst clinical response, history of previous episodes or longer illness duration. Findings are highly suggestive of the neurotoxic potential of depressive states and warrant longitudinal studies to confirm the possible progression of these markers in subgroups of patients with the worst prognosis over the course of the illness.

Tradicionalmente se había creído que los pacientes diagnosticados de un trastorno bipolar experimentaban una recuperación clínica completa entre los episodios agudos y no padecían una afectación en la funcionalidad general, a diferencia de los pacientes diagnosticados de esquizofrenia. Sin embargo, en la última década del siglo XX y sobretodo la primera del siglo XXI ha habido un aumento importante del número de estudios que han demostrado que esas suposiciones eran erróneas. Actualmente sabemos que los pacientes bipolares muestran déficit neurocognitivo y deterioro psicosocial aún en fases de estabilización clínica, además, estudios recientes detectan que estos pacientes presentan también alteraciones en la cognición social (CS). El presente proyecto tenía como objetivo estudiar la neurocognición, la cognición social y el funcionamiento social en los pacientes bipolares y en familiares de primer grado sanos, y para llevar a cabo este objetivo se diseñaron dos estudios. El primer estudio pretendía analizar si el déficit cognitivo de pacientes bipolares eutímicos estaba relacionado con la evolución clínica de estos. Las hipótesis de trabajo fueron que aquellos pacientes con mayor número de recaídas en general, y principalmente en fase maníaca obtendrían peor resultado en las valoraciones neurocognitivas. También se hipotetizó que aquellos pacientes con una historia de mayor recaídas con síntomas psicóticos presentarían peor rendimiento neurocognitivo. Para llevar a cabo este estudio se reclutaron 26 pacientes bipolares, en un periodo de eutimia de como mínimo 1 mes, del Centro de Salud Mental del Consorci Hospitalari de Vic. Se evaluó el rendimiento neurocognitivo de los 26 pacientes y se recogió la información clínica necesaria para el estudio de los historiales de los pacientes. Los resultados de este estudio mostraron que aquellos pacientes que tenían una historia de mayor número de fases de manía y un mayor número de ingresos previos en unidades de psiquiatría presentaban peor funcionamiento neurocognitivo, principalmente en el área de velocidad de procesamiento. El segundo estudio tenía como objetivos estudiar la cognición social en una muestra de pacientes bipolares eutímicos y en una muestra de familiares de primer grado. Así mismo, pretendía analizar el nivel de funcionamiento social de ambos grupos y observar las interrelaciones entre la cognición social y el funcionamiento social. Por último, nos propusimos comparar diferentes pruebas de evaluación de la CS con la finalidad de observar si aquellas más complejas y naturalísticas resultaban más útiles para el estudio de la CS en pacientes bipolares (presumiblemente con déficits más sutiles). Para realizar este estudio se reclutó una muestra de 31 pacientes bipolares eutímicos, 18 familiares de primer grado sanos y 31 controles sanos. Los pacientes asistían al Centro de Salud Mental del Consorci Hospitalari de Vic. Se evaluaron los tres grupos del estudio a con test neuropsicológicos, pruebas de CS y test de Funcionamiento Social. También se recogieron las variables de evolución clínica de los historiales de los pacientes bipolares. Los resultados de este estudio mostraron que los pacientes eutímicos con TB y los familiares de primer grado han presentaban déficits en ToM que iban más allá de los relacionados con un peor rendimiento neurocognitivo. En nuestra muestra de pacientes bipolares el tratamiento farmacológico, la duración de la enfermedad y un mayor número de recaídas depresivas se relacionaron con una peor ToM. Además, encontramos que los pacientes bipolares presentaban peor funcionamiento social que el grupo de familiares de primer grado y que el grupo de controles sanos, y que el déficit en el funcionamiento social de la muestra de pacientes se relacionó con la sintomatología depresiva en el momento del estudio y con un mayor número de periodos de eutimia con sintomatología subdepresiva. / Traditionally it had been believed that patients diagnosed with bipolar disorder experienced a complete clinical recovery between acute episodes and did not suffer from an impairment in the general functionality, unlike patients diagnosed with schizophrenia. However, in the last decade of the twentieth century and especially the first of the twenty-first century there has been a significant increase in the number of studies that have shown that these assumptions were wrong. We now know that bipolar patients show neurocognitive deficits and psychosocial impairment even in phases of clinical stabilization, but recent studies detect that these patients also have alterations in social cognition (SC). This project aimed to study the neurocognition, social cognition and social functioning in bipolar patients and healthy first-degree relatives, and to carry out this objective two studies were designed. The first study tried to analyze whether the cognitive impairment of euthymic bipolar patients was related to the clinical course of these. The working hypotheses were that patients with higher number of relapses in general, and especially in manic phase would get worse on neurocognitive outcome evaluations. We also hypothesized that patients with a history of major relapses presented with psychotic symptoms worse neurocognitive performance. To carry out this study 26 bipolar patients were recruited over a period of euthymia for at least one month, from the Center for Mental Health Hospital Consortium of Vic. Neurocognitive performance of the 26 patients were evaluated and clinical information was collected for the study of patients' records. The results of this study showed that patients who had a history of more phases of mania and a greater number of previous admissions to psychiatric units had worse neurocognitive functioning, particularly in the area of processing speed. The second study objective was to study social cognition in a sample of euthymic bipolar patients and a sample of first-degree relatives. It also tried to analyze the level of social functioning of both groups and observe the interplay between social cognition and social functioning. Finally, we proposed to compare different assessment tests from the SC in order to see whether the more complex and naturalistic are more useful for the study of SC in bipolar patients (presumably with more subtle deficits). For this study a sample of 31 euthymic bipolar patients attending the Centre for Mental Health Hospital Consortium of Vic, 18 healthy first-degree relatives and 31 healthy controls were recruited. The three study groups with neuropsychological tests, SC tests and Social Functioning test were evaluated. Clinical variables evolution histories of bipolar patients were also collected. The results of this study showed that euthymic patients with BD and first-degree relatives had deficits in ToM that went beyond those associated with poorer neurocognitive performance. In our sample of bipolar patients drug treatment, duration of illness and a greater number of depressive relapses were associated with worse ToM. Furthermore, we found that bipolar patients had worse social functioning than the group of first-degree relatives and the healthy control group, and that the deficit in the social functioning of the patient sample was associated with depressive symptoms at the time of study and with a larger number of periods of euthymia with subdepressive symptoms.

Introducció El trastorn depressiu major (TDM), caracteritzat per sentiments de tristesa i/o apatia, malestar físic i dèficits cognitius, presenta un 50% de recaigudes i un 20% de cronificació. Les teories etiològiques més integradores postulen que les alteracions de matèria gris i els dèficits cognitius facilitarien la recurrència/cronifiació del episodi. No obstant, les àrees afectades són inconsistents entre els estudis, complicant la millora dels tractaments. A més, les estratègies terapèutiques per als pacients resistents als tractaments (DRT) són escasos, afetcant generalment la cognició, i dificultant una complerta recuperació. Així, es requereixen noves vies d'estudi centrades en la prevenció de la recurrència/cronificació dels pacients a través de la detecció de variables predictores individuals que optimitzin les opcions terapèutiques. Objectius E1: Investigar l'afectació de matèria gris cerebral en diferents estadis de la malaltia depressiva i determinar l'efecte de les carcateristiques clíniques en el seu volum. E2: Determinar els canvis metabòlics cerebrals que ocorren al aturar l'estimulació cerebral profunda (ECP) del cortex cingulat anterior subgenual (CASg) en pacients amb DRT. E3: Evaluar les funcions cognitives en pacients amb DRT abans i després de l'ECP del còrtex CASg). E4: Examinar el potencial predictiu de les dades cliniques i de neuroimatge estructural en el curs del TDM. Mètodes Es compara el volum de matèria gris (VMG) entre pacients amb TDM en diferents estadis de la malaltia amb controls sans a través de la tècnia de morfometria basada en el voxel (E1). Els pacients ressonats es contacten als 5 anys i es divideixen en 4 grups segons l'evolució clínica que han tingut. Es fa un anàlisi de regressió amb les dades cliniques i de neuroimatge basals com a variables predictores del curs observat (E3). Finalment s'administra una bateria neuropicològica abans i després de l'ECP del CAsg en pacients amb DRT, agafant com a grup control pacients amb un primer episodi (E2). A més, se'ls realitza una tomografia per emissió de positrons després d'un període d'estabilitat clínica amb el neuroestimulador on versus off. Resultats Els pacients amb DRT exhibien menor VMG frontotemporal. El VMG en l'insula dreta i el cortex prefrontal medial dret correlaciona negativament amb la duració de la malaltia (E1). En el tercer estudi s'observà que el VMG explicava un 20% més de variància que les dades clíniques soles a l'hora de predir el curs clínic dels pacients, essent el gir cingulat anterior l'àrea amb més poder predictiu. Aquesta àrea, a més, mostra un descens en la seva activitat metabòlica quan s'apaga el neuroestimulador en pacients amb DRT que havien respòs clinicament (E2). Per últim, l'ECP no empitjora cap funció cognitiva en aquests pacients i l'evaluació neuropsicològica mostra una millora mnèsica posterior a l'intervenció (E3). Conclusions Els pacients amb DRT tenen menors VMG frontotemporolimbics, els quals estan associats amb la durada de malaltia, suggerint efectes nocius del trastorn depressiu per se en la matèria gris. A més, el VMG tindria un valor afegit a la informació purament clínica a l'hora de predir la resposta clínica dels pacients a llarg termini. La part dorsal del còrtex cingulat anterior dret es relaciona amb la resposta al tractament. Finalment, l'estudi neuropsicològic dóna suport a la seguretat cognitiva de ECP del CASg, contribuïnt en la seva implantació com a alternativa terapèutica pels pacients amb DRT. Limitacions El seguiment de primers episodis respondria millor si les reduccions de VMG són resultat de la depressió o si ja estaven presents d'un inici, incidint en el curs del trastorn. Quant a l'estudi longitudinal, la diferència en l'estadi del TDM basal podria ser un factor confusor. En l'estudi neuropsicològic i metabòlic dels pacients intervinguts caldria tenir en compte el reduït tamany de la mostra. / Introduction Major depressive disorder (MDD) is characterized by feelings of sadness and/or apathy, physical disturbances and cognitive impairment. After the first episode, 50% of patients relapse and up to 20% become chronic. Current etiological theories postulate that structural alterations and cognitive impairments would ease recurrence and chronicity. However, the brain areas implied are inconsistent throughout studies, hindering the characterization of MDD pathophysiological models and slowing the finding of new treatments. In addition, therapeutic strategies for patients with treatment resistant depression (TRD) are scarce and generally have a negative impact on cognition, preventing them from a complete recovery. Thus, new studies determining individual variables predicting clinical trajectories such as chronicity are needed. Objectives: E1: To investigate structural brain abnormalities at different stages of the illness and to determine the effect of clinical characteristics on brain GMV. E2: To determine the cerebral metabolism changes during a switch-off of electrical stimulation in implanted patients with TRD who had achieved clinical improvement. E3: To evaluate cognitive function of TRD patients before and after DBS of the SCG. E4: To examine the prognostic potential of clinical and sMRI data in the long-term clinical outcomes of MDD. Methods Voxel-based morphometry (VBM) was used to compare 66 MDD patients at different illness stages with 32 healthy controls. GMV were also correlated with patients clinical characteristics (E1). 66 MDD patients were contacted at 5 years after MRI scan and split in 4 groups depending on their clinical trajectories during that time (n=49). Regression analysis with clinical and neuroimaging data as predictive variables and clinical outcomes as dependent variable was carried out (E4). Finally, a neuropsychological battery was administered before and after DBS of subgenual cingulate gyrus (SCG) in TRD patients, with a control group of first episode patients (E3). In addition, clinically stable TRD patients underwent a positron emission tomography (PET) analysis comparing active versus inactive DBS (E2). Results VBM showed a significant group effect in right superior frontal gyrus, left medial frontal gyrus and left cingulate gyrus. Patients whose condition was treatment resistant/chronic exhibited the smallest volumes in frontotemporal areas. Longer illness duration was negatively correlated with decreases in right medial frontal cortex and left insula (E1). Third study showed that GMV explained a 20% more of variance when joined to clinical characteristics predicting long-term clinical outcomes. Anterior cingulate gyrus was the area adding more value to the prediction. In addition, such cingulate area showed a metabolic decrease in TRD patients who were clinically stable when the stimulation was stopped. Finally, neuropsychological assessment of TRD patients show no impairment of cognitive functioning after DBS, but a memory improvement (E2). Conclusions Frontotemporolimbic areas were smaller in the patients with severe depression and were associated with duration of illness, but not with medication patterns, suggesting negative effects of long-lasting MDD on grey matter. In addition, GMV may demonstrated an added value to clinical information of depressive patients in terms of predicting their long-term clinical outcome (E4). Right dorsal anterior cingulate gyrus seems to be closely related to treatment response (E2). Finally, neuropsychological performance of patients after DBS (E3) supported the cognitive safety of this new technique adding a valuable information for its future implementation as a therapeutic alternative for TRD patients. Limitations A longitudinal study would be more appropriate to ascertain whether volume reductions in chronic patients are a result of enduring MDD effects or the cause of a more severe disorder. Regarding the longitudinal study (E4), differences in illness stage at baseline could lead to confusion. The results of second and third study should be interpreted cautiously given the small sample size.

OF THE THESIS: Major depressive disorder (MDD) is the most common of the affective disorders and ranks among the major causes of disability worldwide. Some vulnerability factors for the development of MDD have been proposed: neuroticism, stressful situations, comorbidity. However, to date it is not well established if MDD is a unique mental disorder or consists of several subtypes determined by age of onset, psychotic characteristics, melancholia, course of the illness, etc. The general aim of this dissertation is to study the trait-state neurocognitive characteristics of major depressive disorders and neuroticism. For this purpose, different tools such as neuropsychological instruments and neuroimaging techniques are used in order to investigate the cognitive functioning and the brain characteristics of this illness and related issues. This dissertation consists of different studies designed to shed new light on MDD and neuroticism -taken as a known vulnerability factor for MDD-. First, we aim to assess the cognitive impairment in elderly depressed patients in a longitudinal study to determine whether this impairment remits after treatment. And next, the objective is to investigate those characteristics related to depressive disorders in healthy volunteers who might be at some risk for developing the illness. The challenge is to untangle the neuropsychological and biological mechanisms mediating the vulnerability and the development of depressive disorders. We investigate the neurocognitive functioning to determine the impact of enduring deficits of brain function.The results show that cognitive impairment can be considered a trait characteristic of elderly major depression, regardless of the successful response to treatment. In terms of neuroticism, cognitive and emotional processing abnormalities in extremely high N healthy subjects are found, when compared with extremely low N subjects. Elevated morning salivary cortisol levels can exist in the absence of major depression, as they are observed in subjects with high N scores who have never experienced depression. High neurotic volunteers recruit a number of limbic areas when processing emotional stimuli. So, it is suggested that N would exert an influence on the emotional responses in a higher level, potentially operating as a protective mechanism to prevent over-stimulation of the limbic areas, and possibly to become definitely depressed. / NEUROPSICOBIOLOGIA DE FACTORS TRET-ESTAT EN ELS TRASTORNS DEPRESSIUS I EL NEUROTICISME (RESUM DE LA TESI)La depressió major (DM) és un dels trastorns afectius més comuns i se situa entre les principals causes de baixa o discapacitat arreu del món. Alhora també s'han proposat factors de vulnerabilitat per al desenvolupament del trastorn: neuroticisme, situacions estressants, comorbilitat amb altres trastorns psiquiàtrics... encara no hi ha acord sobre si la DM és un sol trastorn mental o si engloba diferents subtipus de la malaltia, determinats per l'edat d'inici, per característiques psicòtiques, presència de malenconia, curs de la malaltia, etc.L'objectiu general d'aquesta tesi és estudiar característiques neurocognitives de tret i d'estat de la DM. Amb aquest propòsit, diversos instruments neuropsicològics i de neuroimatge s'han utilitzat per tal d'investigar el funcionament cognitiu i les característiques cerebrals d'aquesta malaltia i d'altres aspectes relacionats. Aquesta tesi està composta de diferents estudis dissenyats per a proporcionar noves perspectives de la DM i el N, pres com a factor de risc per a la malaltia. En primer lloc, es pretén avaluar la deterioració cognitiva en pacients amb DM d'inici tardà en un estudi longitudinal per a determinar si el deteriorament remet o persisteix després d'un any de tractament farmacològic. I en segon lloc, l'objectiu és investigar aquelles característiques de la DM en subjectes sans que podrien tenir cert risc de desenvolupar la malaltia. El repte és esbrinar els mecanismes neuropsicològics i biològics que mitjancen en la vulnerabilitat, el desenvolupament i el curs de la DM. Per tant, es té en compte el funcionament neurocognitiu per determinar el possible impacte de dèficits persistents en la funció cerebral.Els resultats mostren que la deterioració cognitiva pot ser considerada una característica de tret de la depressió major d'inici tardà, tot i la resposta efectiva al tractament. D'altra banda, els subjectes amb altes puntuacions en neuroticisme presenten anormalitats en el processament cognitiu i emocional, quan són comparats amb subjectes amb puntuacions molt baixes en aquesta escala. També s'observa que es poden donar nivells incrementats de cortisol en saliva en absència de trastorn depressiu major. Dels resultats es podria suggerir que el processament de les persones altament neuròtiques activaria estructures cerebrals més superiors que exercirien una influència directa en les respostes emocionals. Les anormalitats observades podrien estar operant potencialment com a mecanisme de protecció per prevenir la sobreestimulació de les estructures límbiques, i possiblement de sofrir DM.Tanmateix, no podem assegurar que els resultats demostrin que el neuroticisme és un factor de risc per a la DM. En qualsevol cas, aquests resultats desafien a trobar els mecanismes neuropsicològics que mitjançarien la vulnerabilitat dels individus amb altes puntuacions en neuroticisme a desenvolupar la malaltia.En aquesta tesi s'han discutit diferents factors de tret-estat relacionats amb els trastorns depressius i el neuroticisme, i s'han deixat força punts oberts. En aquest sentit, s'estan realitzant nous estudis, com a continuació natural d'aquest treball. Per una banda, s'està portant a terme un estudi longitudinal de 3 anys en una mostra jove de subjectes amb puntuacions altes en neuroticisme, que estarien en una edat de major risc per a desenvolupar algun trastorn depressiu i/o ansiós, amb la intenció d'avaluar si s'observen els mateixos efectes descrits en aquesta tesi. Per altra banda, també s'estan ampliant els estudis descrits en aquesta tesi amb una mostra de subjectes amb neuroticisme alt amb història psiquiàtrica de trastorns depressius, per tal d'examinar el mecanisme de protecció discutit en aquesta tesi.

A la tesi el lloc de realització consta com a "Departamento de Neurociencias" / A pesar del extenso conocimiento de la epilepsia de que disponemos hoy día, todavía permanece como materia de estudio la localización exacta de los generadores corticales de la actividad epiléptica crítica e intercrítica; así como, de las vías y estructuras cerebrales implicadas en la propagación de las crisis epilépticas. Estos conceptos resultan de vital importancia para poder profundizar en la fisiopatología de la epilepsia, y son esenciales a la hora de la planificación de la cirugía funcional de la epilepsia. Esta tesis consta de tres estudios dónde se desarrolla un nuevo método de análisis de las imágenes de RMf-EEG que permite secuenciar en el tiempo los cambios de señal BOLD relacionados con la actividad ictal e interictal, y, de esta manera, poder indagar en el correlato hemodinámico y metabólico de esta actividad con una resolución temporal y espacial más alta que con los métodos de análisis tradicionales. El hecho de poder acceder a la secuencia de activación de las diferentes estructuras cerebrales implicadas en la generación y propagación de la actividad crítica e intercrítica nos podría proporciona información precisa sobre la localización de los sustratos corticales implicados en su génesis, así como, sobre los fenómenos dinámicos que acontecen durante su evolución y desarrollo. / Purpose: The aim of this thesis was to apply sequential analysis of electroencephalography–functional magnetic resonance imaging (EEG-fMRI) data to study the cortical substrates related to the generation of the ictal and interictal epileptiform activity (IEA) in patients with pharmacoresistant epilepsy. Methods: We analyzed fMRI data from 5 patients who underwent seizures during scanning and 21 children and adolescents, and young adults patients who showed frequent bursts or runs of spikes on EEG. Results: After the sequential analysis, at least one significant blood oxygen level–dependent (BOLD) response spatially consistent with the presumed epileptogenic zone was found. Significance: The EEG-fMRI data sequential analysis could noninvasively identify cortical areas involved in the ictal and IEA generation.

La enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Parkinson con Demencia (EPD) y la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) presentan una alteración del metabolismo de la alfa-sinucleína que provoca la formación de agregados proteicos llamados Cuerpos de Lewy. Las sinucleinopatías son la segunda causa de demencia degenerativa después de la enfermedad de Alzheimer. Se caracterizan neuropatológicamente por inclusiones de alfa-sinucleína en el tronco cerebral, núcleos subcorticales, áreas neocorticales y límbicas, y clínicamente por demencia, alteraciones atencionales, parkinsonismo y comúnmente alucinaciones visuales.Dado que la DCL y la EPD presentan un solapamiento clínico, se ha argumentado que pueden representar la misma enfermedad. La DCL se diagnostica cuando la demencia ocurre antes o de manera paralela al parkinsonismo, mientras que el término EPD es usado para describir la demencia que ocurre en el contexto de una EP bien establecida.La presente tesis doctoral consta de dos estudios los objetivos de los cuales fueron establecer las diferencias en sustancia gris cerebral entre DCL y EPD mediante la técnica de análisis voxel-based morphometry aplicada a imágenes de resonancia magnética potenciada en T1, así como determinar las diferencias en perfil cognitivo en estos grupos de pacientes. Asimismo, en el primer estudio, se evaluó la relación entre las estructuras cerebrales y las funciones cognitivas en estos pacientes, y en el segundo estudio, se evaluaron los correlatos neuroanatómicos de las alucinaciones visuales, así como su correlación con el funcionamiento cognitivo en este grupo de pacientes.Para ello se estudiaron un total de 12 pacientes diagnosticados de DCL, 16 pacientes con EPD y 16 controles sanos apareados por edad y sexo, mediante una secuencia de RM 3D potenciada en T1 adquirida en un escáner de 1.5 Tesla y una evaluación neuropsicológica y conductual.Las conclusiones que se derivan de este estudio son las siguientes:Los pacientes con DLC y EPD presentan un patrón diferente de atrofia regional. En comparación con los controles, los pacientes con EPD presentan mayor reducción en áreas parieto-occipitales y los pacientes con DCL en áreas frontales, temporales y parietales. Además, los pacientes con DCL tienen una mayor pérdida de sustancia gris que los EPD en diversas áreas frontales, en concreto en las circunvoluciones frontal inferior, frontal superior y premotora.En los análisis individuales, los pacientes con DCL y los pacientes con EPD presentan una pérdida de sustancia gris hipocampal bilateral, pero solo la frecuencia de la reducción hipocampal derecha fue significativamente mayor en DCL que en EPD.La presencia de alucinaciones visuales se relaciona con una reducción de la sustancia gris en regiones frontales en ambos grupos, pero en diferentes áreas. En los pacientes con DCL en la circunvolución frontal inferior y en la EPD en la región orbitofrontal. Asimismo, la severidad y frecuencia de las alucinaciones visuales correlaciona negativamente con el volumen de la circunvolución frontal inferior y el precuneus.En el perfil atencional, los pacientes con DCL presentan mayor distractibilidad, caracterizada por menor vigilancia, mientras que los pacientes con EPD presentan mayor impulsividad, reflejada por errores intrusivos y perseverativos.En el grupo con DCL, el déficit de memoria visual se correlaciona con un decremento del volumen del área temporal medial derecha (hipocampo y amígdala) y los déficits atencionales correlacionan con una pérdida del volumen del cingulado anterior, frontal inferior y prefrontal dorsolateral bilateralmente. En este mismo grupo, la presencia y severidad de las alucinaciones visuales se relaciona con una alteración de la fluencia verbal semántica, del control inhibitorio de la atención y de las funciones visuoperceptivas, mientras que en los pacientes con EPD se relaciona con déficits en memoria visual.La conclusión final, es que en los dos grupos con demencia, hay un patrón de pérdida de sustancia gris y un perfil cognitivo diferencial. Asimismo, cada patología presenta un patrón distinto de correlaciones entre sustancia gris y conducta.