O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O transtorno de humor bipolar (THB) é uma condição incapacitante e caracterizada pela presença de episódios de humor associados a alterações de cognição e de comportamento. Indivíduos com diagnóstico de THB estão particularmente propensos a múltiplas condições metabólicas. Em uma parcela dos pacientes acometidos pela doença observa-se a neuroprogressão do quadro, com alterações no campo da neuroimagem e de biomarcadores – citocinas inflamatórias, estresse oxidativo e neurotrofinas. Tais fatores parecem também relacionar-se ao aumento do risco cardiovascular (RCV) observado nessa população, visto que a doença cardiovascular (DCV) constitui a principal causa de morte em pacientes com THB. Mesmo conhecendo tal estatística, há escassez de literatura científica abordando avaliação cardiovascular em pacientes bipolares. Dessa forma, a presente tese tem o objetivo de melhorar o entendimento da associação entre neuroprogressão e doença cardiovascular. Para tal, inicialmente conduzimos uma revisão da literatura englobando variáveis associadas ao estadiamento e à neuroprogressão, sobretudo aspectos que se referem a biomarcadores, neuroimagem, cognição, funcionalidade e resposta ao tratamento. Em seguida, foi realizado estudo clínico com o objetivo de avaliar a prevalência de doença aterosclerótica coronariana através do uso do escore de cálcio coronariano (ECC) em pacientes ambulatoriais bipolares tipo 1. Os pacientes incluídos eram bipolares tipo 1, todos eutímicos e tendo assinado o termo de consentimento. Os escores de cálcio foram adquiridos utilizando um scanner Aquilion 64 CXL (Toshiba Medical Systems) e a quantificação realizada através do método de Agatston. Em nosso estudo verificou-se que pacientes com ECC positivo eram mais velhos (média 55.2 anos; p=0.001) e tinham uma média maior de internações psiquiátricas prévias (media 4.7; p=0.04) quando comparados ao grupo com ECC negativo, além de também haver uma associação positiva entre ECC e número de internações psiquiátricas prévias entre toda a amostra do estudo (p<0.001). Nossos resultados sugerem a associação entre idade e maiores escores coronarianos, além da relação entre cálcio coronariano e número de internacões psiquiátricas prévias. É possível que este achado relacione-se ao fato de que pacientes em estágios mais avançados da doença tenham maior carga inflamatória que, juntamente com os fatores de risco para DCV, justificaria o aumento do RCV, sugerindo um possível link entre neuroprogressão no THB e aterosclerose coronariana acelerada. / Bipolar disorder (BD) is a disabling condition characterized by the presence of mood episodes associated with changes in cognition and behavior. Individuals diagnosed with BD are particularly prone to multiple metabolic conditions. In a portion of the patients affected by the disease the neuroprogression is observed, with alterations in the field of neuroimaging and of biomarkers - inflammatory cytokines, oxidative stress and neurotrophins. These factors also seem to be related to the increased cardiovascular risk (CVR) observed in this population, since cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with BD. Even knowing this statistic, there is a paucity of scientific literature addressing cardiovascular evaluation in bipolar patients. Thus, the present thesis aims to improve the understanding of the association between neuroprogression and cardiovascular disease. To this objective, we initially conducted a literature review encompassing variables associated with staging and neuroprogression, especially aspects that refer to biomarkers, neuroimaging, cognition, functionality and response to treatment. Afterwards, a clinical study was performed to evaluate the prevalence of coronary atherosclerotic disease through the use of coronary calcium score (CCS) in outpatient bipolar type 1 patients. The patients included were diagnosed as BD type 1, all of them euthymic and signed the consent form. Calcium scores were acquired using an Aquilion 64 CXL scanner (Toshiba Medical Systems) and quantification performed using the Agatston method. In our study, patients with CCS positive were older (mean 55.2 years; p = 0.001) and had a higher mean of previous psychiatric hospitalizations (mean 4.7, p = 0.04) when compared to the CCS negative group, and there was also a positive association between CCS and number of previous psychiatric hospitalizations among the entire study sample (p<0.001). Our results suggest the association between age and higher coronary scores, as well as the relationship between coronary calcium and the number of previous psychiatric hospitalizations. It is possible that this finding is related to the fact that patients in more advanced stages of the disease have a higher inflammatory load that, together with the risk factors for CVD, would justify the increase of CVR, suggesting a possible link between neuroprogression in BD and accelerated coronary atherosclerosis.

O transtorno de humor bipolar (THB) é uma condição incapacitante e caracterizada pela presença de episódios de humor associados a alterações de cognição e de comportamento. Indivíduos com diagnóstico de THB estão particularmente propensos a múltiplas condições metabólicas. Em uma parcela dos pacientes acometidos pela doença observa-se a neuroprogressão do quadro, com alterações no campo da neuroimagem e de biomarcadores – citocinas inflamatórias, estresse oxidativo e neurotrofinas. Tais fatores parecem também relacionar-se ao aumento do risco cardiovascular (RCV) observado nessa população, visto que a doença cardiovascular (DCV) constitui a principal causa de morte em pacientes com THB. Mesmo conhecendo tal estatística, há escassez de literatura científica abordando avaliação cardiovascular em pacientes bipolares. Dessa forma, a presente tese tem o objetivo de melhorar o entendimento da associação entre neuroprogressão e doença cardiovascular. Para tal, inicialmente conduzimos uma revisão da literatura englobando variáveis associadas ao estadiamento e à neuroprogressão, sobretudo aspectos que se referem a biomarcadores, neuroimagem, cognição, funcionalidade e resposta ao tratamento. Em seguida, foi realizado estudo clínico com o objetivo de avaliar a prevalência de doença aterosclerótica coronariana através do uso do escore de cálcio coronariano (ECC) em pacientes ambulatoriais bipolares tipo 1. Os pacientes incluídos eram bipolares tipo 1, todos eutímicos e tendo assinado o termo de consentimento. Os escores de cálcio foram adquiridos utilizando um scanner Aquilion 64 CXL (Toshiba Medical Systems) e a quantificação realizada através do método de Agatston. Em nosso estudo verificou-se que pacientes com ECC positivo eram mais velhos (média 55.2 anos; p=0.001) e tinham uma média maior de internações psiquiátricas prévias (media 4.7; p=0.04) quando comparados ao grupo com ECC negativo, além de também haver uma associação positiva entre ECC e número de internações psiquiátricas prévias entre toda a amostra do estudo (p<0.001). Nossos resultados sugerem a associação entre idade e maiores escores coronarianos, além da relação entre cálcio coronariano e número de internacões psiquiátricas prévias. É possível que este achado relacione-se ao fato de que pacientes em estágios mais avançados da doença tenham maior carga inflamatória que, juntamente com os fatores de risco para DCV, justificaria o aumento do RCV, sugerindo um possível link entre neuroprogressão no THB e aterosclerose coronariana acelerada. / Bipolar disorder (BD) is a disabling condition characterized by the presence of mood episodes associated with changes in cognition and behavior. Individuals diagnosed with BD are particularly prone to multiple metabolic conditions. In a portion of the patients affected by the disease the neuroprogression is observed, with alterations in the field of neuroimaging and of biomarkers - inflammatory cytokines, oxidative stress and neurotrophins. These factors also seem to be related to the increased cardiovascular risk (CVR) observed in this population, since cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with BD. Even knowing this statistic, there is a paucity of scientific literature addressing cardiovascular evaluation in bipolar patients. Thus, the present thesis aims to improve the understanding of the association between neuroprogression and cardiovascular disease. To this objective, we initially conducted a literature review encompassing variables associated with staging and neuroprogression, especially aspects that refer to biomarkers, neuroimaging, cognition, functionality and response to treatment. Afterwards, a clinical study was performed to evaluate the prevalence of coronary atherosclerotic disease through the use of coronary calcium score (CCS) in outpatient bipolar type 1 patients. The patients included were diagnosed as BD type 1, all of them euthymic and signed the consent form. Calcium scores were acquired using an Aquilion 64 CXL scanner (Toshiba Medical Systems) and quantification performed using the Agatston method. In our study, patients with CCS positive were older (mean 55.2 years; p = 0.001) and had a higher mean of previous psychiatric hospitalizations (mean 4.7, p = 0.04) when compared to the CCS negative group, and there was also a positive association between CCS and number of previous psychiatric hospitalizations among the entire study sample (p<0.001). Our results suggest the association between age and higher coronary scores, as well as the relationship between coronary calcium and the number of previous psychiatric hospitalizations. It is possible that this finding is related to the fact that patients in more advanced stages of the disease have a higher inflammatory load that, together with the risk factors for CVD, would justify the increase of CVR, suggesting a possible link between neuroprogression in BD and accelerated coronary atherosclerosis.

O transtorno de humor bipolar (THB) é uma condição incapacitante e caracterizada pela presença de episódios de humor associados a alterações de cognição e de comportamento. Indivíduos com diagnóstico de THB estão particularmente propensos a múltiplas condições metabólicas. Em uma parcela dos pacientes acometidos pela doença observa-se a neuroprogressão do quadro, com alterações no campo da neuroimagem e de biomarcadores – citocinas inflamatórias, estresse oxidativo e neurotrofinas. Tais fatores parecem também relacionar-se ao aumento do risco cardiovascular (RCV) observado nessa população, visto que a doença cardiovascular (DCV) constitui a principal causa de morte em pacientes com THB. Mesmo conhecendo tal estatística, há escassez de literatura científica abordando avaliação cardiovascular em pacientes bipolares. Dessa forma, a presente tese tem o objetivo de melhorar o entendimento da associação entre neuroprogressão e doença cardiovascular. Para tal, inicialmente conduzimos uma revisão da literatura englobando variáveis associadas ao estadiamento e à neuroprogressão, sobretudo aspectos que se referem a biomarcadores, neuroimagem, cognição, funcionalidade e resposta ao tratamento. Em seguida, foi realizado estudo clínico com o objetivo de avaliar a prevalência de doença aterosclerótica coronariana através do uso do escore de cálcio coronariano (ECC) em pacientes ambulatoriais bipolares tipo 1. Os pacientes incluídos eram bipolares tipo 1, todos eutímicos e tendo assinado o termo de consentimento. Os escores de cálcio foram adquiridos utilizando um scanner Aquilion 64 CXL (Toshiba Medical Systems) e a quantificação realizada através do método de Agatston. Em nosso estudo verificou-se que pacientes com ECC positivo eram mais velhos (média 55.2 anos; p=0.001) e tinham uma média maior de internações psiquiátricas prévias (media 4.7; p=0.04) quando comparados ao grupo com ECC negativo, além de também haver uma associação positiva entre ECC e número de internações psiquiátricas prévias entre toda a amostra do estudo (p<0.001). Nossos resultados sugerem a associação entre idade e maiores escores coronarianos, além da relação entre cálcio coronariano e número de internacões psiquiátricas prévias. É possível que este achado relacione-se ao fato de que pacientes em estágios mais avançados da doença tenham maior carga inflamatória que, juntamente com os fatores de risco para DCV, justificaria o aumento do RCV, sugerindo um possível link entre neuroprogressão no THB e aterosclerose coronariana acelerada. / Bipolar disorder (BD) is a disabling condition characterized by the presence of mood episodes associated with changes in cognition and behavior. Individuals diagnosed with BD are particularly prone to multiple metabolic conditions. In a portion of the patients affected by the disease the neuroprogression is observed, with alterations in the field of neuroimaging and of biomarkers - inflammatory cytokines, oxidative stress and neurotrophins. These factors also seem to be related to the increased cardiovascular risk (CVR) observed in this population, since cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with BD. Even knowing this statistic, there is a paucity of scientific literature addressing cardiovascular evaluation in bipolar patients. Thus, the present thesis aims to improve the understanding of the association between neuroprogression and cardiovascular disease. To this objective, we initially conducted a literature review encompassing variables associated with staging and neuroprogression, especially aspects that refer to biomarkers, neuroimaging, cognition, functionality and response to treatment. Afterwards, a clinical study was performed to evaluate the prevalence of coronary atherosclerotic disease through the use of coronary calcium score (CCS) in outpatient bipolar type 1 patients. The patients included were diagnosed as BD type 1, all of them euthymic and signed the consent form. Calcium scores were acquired using an Aquilion 64 CXL scanner (Toshiba Medical Systems) and quantification performed using the Agatston method. In our study, patients with CCS positive were older (mean 55.2 years; p = 0.001) and had a higher mean of previous psychiatric hospitalizations (mean 4.7, p = 0.04) when compared to the CCS negative group, and there was also a positive association between CCS and number of previous psychiatric hospitalizations among the entire study sample (p<0.001). Our results suggest the association between age and higher coronary scores, as well as the relationship between coronary calcium and the number of previous psychiatric hospitalizations. It is possible that this finding is related to the fact that patients in more advanced stages of the disease have a higher inflammatory load that, together with the risk factors for CVD, would justify the increase of CVR, suggesting a possible link between neuroprogression in BD and accelerated coronary atherosclerosis.