Cette thèse présente une étude détaillée de la composition des fluides de haute température du champ hydrothermal de Lucky Strike (37°N, dorsale médio atlantique) s'appuyant sur 3 campagnes d'échantillonnage réalisées dans le cadre de l'observatoire fond de mer EMSO-Açores. Ce champ hydrothermal s'est développé autour d'un lac de lave fossile bordé au Nord-Ouest, Nord Est et Sud Est par des cônes volcaniques plus anciens. En 2013, la découverte du site hydrothermal de Capelinhos à l'Est, et présentant des compositions de fluides inédites à Lucky Strike (concentration faible en Cl et forte en Fe et Mn), nous permet de proposer un nouveau modèle de circulation hydrothermale basé sur l'application de géothermobaromètres (Si ; Si-Cl ; Fe-Mn) chimiques sur 13 évents hydrothermaux. Nous avons défini 5 groupes de sites selon leur chlorinité et leur position par rapport au lac de lave. Les fluides de Capelinhos, dominés par la phase vapeur, sont rapidement extraits de la zone de séparation de phase (estimée à 2600 m sous le plancher océanique). Les fluides à proximité du lac de lave, avec des chlorinités variables, suggèrent un rééquilibrage à des pressions et températures plus faibles qu'à Capelinhos, cohérent avec des processus de refroidissement conductif et/ou d'entrainement de saumures prenant place lors de la remontée des fluides jusqu'à la base de la couche 2A. La fluctuation de la chlorinité témoigne de la variabilité du temps de résidence du fluide dans la zone de remontée, et ses relations avec les caractéristiques physiques de la croûte océanique. Nous avons évalué la variabilité temporelle de la composition des fluides collectés au cours des campagnes effectuées entre 2009 et 2015. Deux échelles de temps sont mises en évidence. (1) l'échelle de l'échantillonnage, i.e. de l'heure, répond à des phénomènes de subsurface, et révèle qu'un fluide hydrothermal refroidi conductivement (T<150°C) est stocké dans la roche poreuse entourant le site de décharge. (2) l'échelle de temps pluri-annuelle montre une fluctuation des conditions de P et T apparentes de la zone de séparation de phase et du degré d'altération du substratum dans la zone de réaction. Les variations intersites du rapport Ca/Na (indicateur du degré d'albitisation) sont dues à la séparation de phase, à l'exception des sites du Sud-Est du lac de lave qui indiquent un degré d'altération plus élevé. La concentration en Li et sa composition isotopique indiquent que le basalte du substratum est relativement frais avec des rapports W/R proches de 1 pour tous les groupes, avec des d7Li du fluide identiques au substratum. Pour le Sr nous calculons des rapports W/R plus élevés, autour de 7-8, qui sont dus au Sr de l'eau de mer initiale qui est partiellement stocké et à la formation de minéraux secondaires(l'albite et l'anhydrite) lors des interactions eau-roche dans le faciès schiste vert. La faible teneur en métaux des fluides situés autour du lac de lave est probablement due à un piégeage en subsurface, équivalent à ~65% du Fe mobilisé dans la zone de réaction (basé sur les teneurs des fluides de Capelinhos). La variabilité de chlorinité des fluides de Lucky Strike offre l'opportunité d'étudier le comportement des terres rares à l'échelle d'un site hydrothermal. Ainsi, nous montrons l'effet de la séparation de phase sur les terres rares légères et lourdes ainsi que le lien entre l'Eu et le cycle géochimique du Sr. Les terres rares dissoutes dans le panache hydrothermal montrent une perte au cours du mélange ainsi que des phénomènes de redissolution visible via la signature isotopique en Nd. Cette modification des compositions isotopiques en Nd de l'eau de mer profonde est similaire au " boundary exchange " observé aux interfaces océan-plateforme continentale. Au vue de la répartition des champs hydrothermaux sur les dorsales océaniques, ce phénomène pourrait avoir un impact sur le bilan océanique du Nd et donner lieu à un phénomène de " ridge exchange ". / This thesis present a detailed study of the composition of high temperature fluid from the Lucky Strike hydrothermal field (37°N, Mid Ocean Ridge) collected during three sampling campaigns within the framework of the deep sea observatory EMSO-Azores. The hydrothermal field has developped around a fossil lava lake framed by three ancient volcanic cones. In 2013, the discovery of a new active site to the East of the system, and presenting an unprecedented fluid composition at Lucky Strike (low Cl concentration and high Fe and Mn concentration), lead to a new model of hydrothermal circulation based on chemical geothermobarometer (Si; Si-Cl) and geothermometer (Fe-Mn) applied to 13 venting sites. We defined 5 groups of sites based on their chlorinity and location around the lava lake. It appears that vapor-dominated Capelinhos fluids were extracted relatively fast from the phase separation zone (estimated at ~2600mbsf). Nevertheless, fluids in the vicinity of the lava lake, both vapor and brine dominated, display P and T conditions of equilibration lower than for Capelinhos fluids. This highlights on-going equilibration process through conductive cooling and/or brine entrainment in the upflow zone up to the layer 2A of the oceanic crust. Chlorinity variations highlight the varying residence time in the upflow of the fluids between vents which depends on physical characteristics of the crust. We studied the temporal variability of fluid composition collected between 2009 and 2015. Two time scales have been evidenced. The first is the sampling scale, i.e. ~1h, and corresponds to subsurface processes indicating that a hydrothermal fluid, conductively cooled (T<150°C), was stored in the porous substratum close to the discharge. The second is at the scale of the year. It shows fluctuations of P and T conditions in the phase separation and different degree of alteration of the substratum in the reaction zone. Intersites variations of Ca/Na ratios (proxies for albitisation) are related to phase separation expected the South Eastern sites that display a more altered substratum. To avoid this issue, we use Li and Sr isotopes which are not affected phase separation. Li concentration and isotopic composition indicates that basalt substratum is relatively fresh with W/R ratio close to 1 calculated for all groups with d7Li of fluid equivalent to substratum. Sr concentration and isotopic composition suggest higher W/R ratio (~7-8) because of seawater Sr partially removed in the recharge. Moreover, other parameters are at play such as secondary mineral formation (albite, anhydrite) during water rock interaction in the greenschist facies. Because the basalt is relatively fresh, the low metal content in the fluid around the lava lake is due to storage, in the subsurface, of approximately ~60-70% of Fe that is mobilized in the reaction zone compared to Fe-Mn rich Capelinhos fluids. Furthermore, the Cl variability from the fluids at Lucky Strike brings a unique opportunity to study the REE distribution from the reaction zone to the discharge into the deep ocean. We show that the LREE are preferentially concentrated into the brine phase. Furthermore, the Eu is linked to the Sr geochemical cycle. Dissolved REE from buoyant plume fluids highlight a scavenging effect. The Nd isotopic compositions indicate redissolution process. This Nd isotopes modification of the deep seawater is similar to the process of "boundary exchange" that occurs at the ocean/continents interface. Considering the global distribution of submarine hydrothermalism, the Nd modification at the ridge could have an impact on the global Nd cycle in the oceans and act as a "ridge exchange".

Le cancer broncho-pulmonaire du non-fumeur est considéré comme une entité à part du fait de ses particularités épidémiologiques. Il est en outre un excellent modèle pour l'étude des facteurs de risque de cancer bronchique autres que le tabagisme actif. Il n'existe que très peu de données non-asiatiques concernant cette entité d'intérêt. Le bio-observatoire national des cancers bronchiques de non-fumeurs (BioCAST I IFCT-1002) est une étude épidémiologique multicentrique prospective. Son objectif principal est de décrire une population de patient strictement non-fumeur (moins de 100 cigarettes au cours de la vie) atteint de cancer bronchique, notamment sur le plan de leur profil moléculaire somatique et de leur exposition aux facteurs de risque. Les objectifs secondaires étaient d'étudier si l'exposition aux différents facteurs de risque pouvait influencer le profil moléculaire ; et d'utiliser cette cohorte particulière (grande fréquence et diversité de mutations somatiques attendue) afin de développer un test multiplex pour le diagnostic non-invasif du profil moléculaire somatique tumoral à partir d'ADN circulant. Au total, 384 patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire ont été inclus dans cette cohorte. Deux-tiers d'entre eux étaient exposés au tabagisme passif, et il s'agissait essentiellement d'une exposition domestique touchant les femmes. Inversement, 35% des hommes étaient exposés de manière certaine à au moins un cancérogène professionnel, contre 8% des femmes. Au total, 72% des patients présentait une anomalie moléculaire, essentiellement au niveau de l'EGFR (51% de l'ensemble de la cohorte). Le genre, ou l'exposition à différents facteurs de risque (tabagisme passif, exposition professionnelle, exposition hormonale chez les femmes) n'affectait pas de manière significative et cliniquement pertinente le profil mutationnel, avec les limites liée à de faibles effectifs dans certains groupes et aux expositions multiples. Seule l'exposition professionnelle à l'amiante et / ou à la silice semble avoir pour effet de diminuer la fréquence des mutations de l'EGFR / Lung cancer in never smokers (LCINS) is considered as a separate entity given its epidemiological specificities. It is also a very interesting template to assess alternative risk factors for lung cancers than tobacco smoking. However, there is very little non-Asian data about this particular topic. The BioCAST / IFCT1002 study is a prospective, nationwide, and multi-centric epidemiological study. Its main objective was to describe a French population of lung cancers in lifelong never smokers (less than 100 cigarette during all lifetime); with a special focus on molecular somatic profile and risk-factors exposure. Secondary objectives were to assess the interaction between risk-factor exposure and molecular profile; and to use this particular cohort to develop a multiplex test for non-invasive diagnosis of tumor mutations in circulating free DNA. Overall, 384 patients were recruited in the cohort. Two-third were exposed to passive smoking (mainly women and in domestic setting). By contrast, 35% of men were definitely exposed to occupational carcinogens versus 8% of women. Finally, 72% were found with a somatic mutation, mainly in the EGFR gene (51% of the whole population). Gender or exposure to risk factors such as passive smoking, occupational exposure, or hormonal status in women, were not significantly associated with a specific and/or clinically meaningful molecular profile in tumor. These findings should be interpreted with caution given that some subgroups were small and/or with many simultaneous exposures. However, exposure to asbestos and/or silica was significantly associated to a decreased risk for EGFR mutation. On the pilot study (n=106), circulating free DNA was associated with tumor burden. The multiplex diagnosis (12 amplicons on 5 genes) by next-generation sequencing was feasible and gave encouraging results in stage 4 patients (67% sensitivity, 73% concordance rate). LCINS is an interesting entity for the study of non-tobacco-related cancer risk factors; or to optimize liquid biopsy strategy

La morbi-mortalité élevée des carcinomes épidermoïdes de la cavité orale (CECO), qui peuvent se développer à partir de lésions orales à potentiel malin (LOPM), rend indispensable le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le décryptage de l’hétérogénéité moléculaire aux différentes étapes de la carcinogénèse orale pourrait permettre de personnaliser les stratégies thérapeutiques de prévention et de traitement de ces cancers. Notre objectif était de caractériser l’hétérogénéité transcriptomique des LOPM et des CECO.Nous avons d’abord défini des signatures transcriptomiques associées aux changements histologiques de la carcinogénèse orale observés dans le modèle murin induit par le 4-NQO, montrant la pertinence de l’analyse de la dynamique temporelle du transcriptome pour améliorer la prévention des CECO. Cependant, ce modèle ne représentant qu’un sous-groupe particulier des CECO, nous avons ensuite étudié l’hétérogénéité inter-lésionnelle des LOPM en identifiant deux sous-types transcriptomiques principaux nommés « classical » et « immunological », qui sont caractérisés par différents biomarqueurs de risque de CECO.Au stade invasif, nous avons également étudié l’hétérogénéité transcriptomique des CECO HPV-négatifs entre les patients non-fumeurs non-buveurs (NFNB) et les patients fumeurs buveurs (FB). Le microenvironnement immunitaire était la principale différence biologique entre NFNB et FB, suggérant un bénéfice accru des immunothérapies chez les NFNB. Le profil transcriptomique de réponse antivirale observé dans les CECO des NFNB pourrait être en faveur de leur origine virale. En conclusion, l’hétérogénéité transcriptomique des LOPM et CECO suggère de personnaliser les stratégies thérapeutiques des patients porteurs de ces lésions / Oral squamous cell carcinomas (OSCC), which may develop from oral premalignant lesions (OPL), are associated with a substantial morbidity and mortality. A better understanding of the molecular heterogeneity at different steps of oral carcinogenesis may help to refine prevention and treatment strategies of patients suffering from OPL and OSCC. Our goal was to decipher transcriptomic hetereogeneity of OPL as well as OSCC. Using the 4-NQO murine model of oral carcinogenesis, we first identified transcriptomic signatures that characterized the dynamics of gene expression changes through different stages of disease progression, and that could be relevant for refining prevention strategies. Because this model represents only a subgroup of patients suffering from OSCC, we then investigated inter-OPL molecular heterogeneity. We identified two distinct gene expression subtypes, which were named classical and immunological and were characterized by different biomarkers of cancer risk. At invasive steps, we investigated transcriptomic heterogeneity between HPV-negative OSCC from never-smoker never-drinker (NSND) and smoker drinker (SD) patients. The immune microenvironment was the main biological difference between OSCC from NSND and SD, suggesting higher clinical benefit of immunotherapies in OSCC from NSND. The antiviral gene expression profile of OSCC from NSND could suggest a viral origin.In conclusion, we investigated transcriptomic heterogeneity of OPL as well as OSCC, that could help to refine their prevention and treatment strategies