Les facteurs de réponse UV-visible sont des éléments clés utilisés en chimie analytique afin d'évaluer les proportions des différents constituants d'un mélange. Particulièrement prisés par le monde de l'industrie, ces facteurs sont le plus souvent difficiles à obtenir, surtout lorsque les composés mis en jeu sont des impuretés difficiles à isoler ou à synthétiser. Dans ce contexte, la chimie théorique, et plus particulièrement la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité Dépendant du Temps peut devenir un atout non négligeable, capable d'apporter des réponses en un minimum de temps. Afin de parvenir à ce type d'informations, une étude approfondie de la spectroscopie UV-visible est nécessaire. Cette étude met en lumière les capacités de la TD-DFT à simuler, non seulement la position des bandes d'absorption d'un spectre, mais également à être utilisée pour faire de la quantification de composés. À ce titre, plusieurs nouvelles fonctionnelles de la densité ont ici été développées afin de tenter d'améliorer la précision de la méthode, à la fois d'un point de vue structural, et d'un point de vue de la simulation de propriétés comme les énergies d'excitations. En somme, plusieurs modèles ont été éprouvés, dont certains développés, tous visant principalement à reproduire au mieux la structure parfois complexe des bandes d'absorption d'un spectre UV-visible. Non seulement centrée sur le processus d'absorption, cette étude s'étend également au processus de fluorescence, montrant et démontrant l'utilité de la chimie théorique en science et dans l'industrie.

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), qui représente 5 à 8% des cancers de la thyroïde, estissu de la transformation maligne des cellules C du parenchyme thyroïdien. Ce cancer, sporadiquedans 70 à 80% des cas et familial pour les 20 à 30% restants, est essentiellement lié à desanomalies du proto-oncogène RET, codant un récepteur à activité tyrosine kinase. La fréquenceélevée des mutations activatrices de RET ont permis d'identifier ce récepteur comme une ciblethérapeutique majeure. Si la chirurgie est le traitement de référence pour les formes localisées, lesformes localement avancées ou métastatiques, de pronostic plus péjoratif étaient avant ledéveloppement des thérapies moléculaires ciblées, dans une impasse thérapeutique. La meilleurecompréhension de la biologie des tumeurs a permis le développement de ces thérapies plusrationnelles et plus spécifiques, en particulier des inhibiteurs d'activité tyrosine kinase (ITK).L'optimisation de leur utilisation en clinique nécessite de mieux comprendre leurs mécanismesd'action.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été à la fois cognitifs et cliniques, visant àaméliorer la compréhension de la réponse moléculaire à deux ITKs, le sunitinib et la vandetanib,dans le CMT, et à identifier de nouveaux biomarqueurs de suivi thérapeutique. Dans un premiertemps, nous avons montré les effets antiprolifératifs, antitumoraux et antiangiogéniques dusunitinib et du vandetanib dans un modèle de CMT muté RETC634W, mettant en évidence desprofils d'activité proches entre les deux inhibiteurs. Puis, les principales voies de signalisationmises en jeu lors de la réponse à ces ITKs ont été explorées par Reverse-Phase Protein Array(RPPA). Par une approche transcriptomique haut-débit menée sur des modèles précliniques, lesprincipales fonctions cellulaires impliquées dans la réponse au sunitinib et au vandetanib ont étéidentifiées. Le rôle de gènes participant à l'invasion tissulaire et au pouvoir métastatique a été misen évidence. De nouveaux biomarqueurs potentiels de réponse au vandetanib et au sunitinib, telsque l'IL-8 et le TGF-2 dont les taux sériques sont significativement plus élevés chez les patientsatteints de CMT, ont été identifiés. Enfin, l'intérêt de trois approches méthodologiques dans lesuivi de la réponse antitumorale chez les patients a été évalué. Ainsi, le développement d'uneméthode de dosage du vandetanib par spectrométrie de masse a permis de suggérer un lien entredes taux sériques élevés et l'apparition de toxicités sévères. L'évaluation de biomarqueurs dans lesérum de patients traités par le vandetanib a souligné l'intérêt de l'IL-8 comme marqueurpronostic potentiel dans cette pathologie. Enfin les résultats préliminaires, évaluant la réponse ausunitinib par échographie doppler sur un modèle préclinique de souris xénogreffées, ontconfirmé l'intérêt de l'imagerie fonctionnelle dans ce domaine.

La configuration des réseaux manufacturiers constitue de nos jours une problématique industrielle majeure, plus particulièrement dans un contexte " on demand production ", caractérisé par des relations logistiques à court terme en vue de répondre rapidement à des opportunités de marché. Les travaux de cette thèse s'inscrivent dans cette optique et ont pour objectif d'étudier la dynamique des flux de production et l'évaluation de la performance des chaînes logistiques constituées. On s'intéresse plus précisément au potentiel d'une entreprise à se connecter à un réseau manufacturier, que nous appelons aussi la connectivité des flux. Ce potentiel dépend en grande partie de la maturité organisationnelle des entreprises impliquées dans le réseau. Cette maturité organisationnelle peut être caractérisée par un certain nombre d'attributs décrivant le système opérant et le système de pilotage de l'entreprise. Ces attributs permettent de définir des profils types d'entreprise et de modéliser de façon générique des systèmes manufacturiers. Notre démarche de recherche consiste à évaluer la performance de chaînes logistiques constituées de différents profils d'entreprises, et ce en utilisant une simulation en laboratoire " in vitro ". L'objectif de cette démarche est le benchmark de différents scénarios logistiques et la détection de configurations peu performantes et la mise en oeuvre de mécanismes de coordination pour améliorer leur performance. A partir des résultats expérimentaux, il est alors possible de constituer un guide méthodologique permettant une aide à la décision, sans repasser par des simulations. A partir d'un état de l'art sur la configuration et la modélisation des chaînes logistiques, nous avons développé un modèle conceptuel d'entreprise en vue de son intégration dans un réseau manufacturier. Ce modèle est instancié selon le type de processus de production, le mode de pilotage des flux et le niveau de capabilité de l'entreprise. Ce dernier est défini en se basant sur le taux de rendement synthétique des process. Les profils d'entreprises obtenus à partir du modèle sont alors incorporés dans une chaîne logistique. Le modèle logistique est ensuite implémenté sous un outil de simulation à événements discrets. Nous avons réalisé des campagnes de simulation de chaînes logistiques en se focalisant sur les niveaux de capabilité des entreprises de la chaîne et leurs stratégies de réponse à la demande. Plus précisément, nous nous sommes intéressés une stratégie de production sur stock et une stratégie d'assemblage à la commande en amont de la chaîne. Les résultats de simulation nous ont permis de réaliser un benchmark de différentes configurations logistiques et de déduire quelques mécanismes de comportement de ces chaînes. Nous avons notamment montré l'impact de l'homogénéité des échelons, de la position de l'entreprise la moins performante sur la performance globale de la chaîne, ainsi que les gains potentiels d'une stratégie de production à la commande.

Au cours de ces dernières années, un ensemble de travaux a permis de mieux comprendre la nature de l'irréversibilité des phénomènes hors de l'équilibre, de redéfinir à l'échelle d'une trajectoire des quantités comme le travail ou la production d'entropie, et de faire émerger leurs symétries au travers des théorèmes de fluctuation. Pendant cette thèse, nous nous sommes intéressés à ces résultats dans un cadre purement classique et markovien. Nous avons unifié les différentes formulations de la généralisation du théorème de fluctuation dissipation autour d'un état stationnaire et non stationnaire hors de l'équilibre en identifiant les différentes sources d'irréversibilité et en les faisant apparaître dans la réponse du système. Nous avons cherché à relier les théorèmes de fluctuation à la théorie de la réponse linéaire ce qui fut possible à l'aide d'une généralisation de la relation de Hatano et Sasa. Ce faisant, nous avons constaté que différentes fonctionnelles vérifiaient des propriétés de symétrie semblables au théorème de fluctuation pour la production totale d'entropie. L'étude de la généralisation de la relation de Hatano et Sasa nous a conduit à une inégalité du même type que l'inégalité de Clausius. Cette nouvelle inégalité donne une borne inférieure pour la production d'entropie dans un système lors de transitions entre états non stationnaires, tout comme c'est le cas avec l'inégalité de Clausius pour des transitions entre états d'équilibre. Nous avons illustré ces idées sur quelques cas simples analytiques ou numériques et dans une expérience où l'on manipule des colloïdes magnétiques. Ces expériences devraient déboucher sur une vérification de la relation de Crooks pour un système à coefficient de diffusion dépendant de la position des colloïdes et permettre de nouveaux tests de la thermodynamique stochastique.

Ce projet s‟insère dans le cadre du traitement du langage nature. Il a pour objectif le développement d‟un système de reconnaissance d‟inférence textuelle, nommé TIMINF. Ce type de système permet de détecter, étant donné deux portions de textes, si un des textes est sémantiquement déduit de l‟autre. Nous nous sommes focalisés sur l‟apport de l‟inférence temporelle dans ce type de système. Pour cela, nous avons constitué et analysé un corpus construit à partir de questions collectées à travers le web. Cette étude, nous a permis de classer différents types d‟inférences temporelles et de concevoir l‟architecture informatique de TIMINF qui a pour but l‟intégration d‟un module d‟inférence temporelle dans un système de détection d‟inférence textuelle. Nous proposons, également d‟évaluer les performances des sorties du système TIMINF sur un corpus de test avec la même stratégie adopté dans le challenge RTE.

L'objectif de la simulation moléculaire est de comprendre et prédire les propriétés macroscopiques des matériaux à partir de leur description à l'échelle microscopique. Ce mémoire présente quelques contributions à ce sujet, pour des modèles de la physique statistique et de la physique quantique. Mes travaux en physique statistique numérique peuvent être classés en deux catégories : le calcul de propriétés d'équilibre, l'accent étant porté sur le calcul de différences d'énergie libre (chapitre 2), et l'étude de dynamiques hors d'équilibre en régime permanent pour le calcul de propriétés de transport (chapitre 3). Dans les deux cas, les méthodes numériques reposent sur des dynamiques hors d'équilibre ou nonlinéaires, la distinction entre ces classes de méthodes provenant du fait que l'état invariant du système est soit un état d'équilibre (éventuellement, à une correction près) ou un état hors d'équilibre. Le chapitre 4 présente quelques résultats pour des dynamiques quantiques : fictives, comme pour la transition adiabatique d'états dégénérés ; ou authentiques, comme pour l'évolution en temps des défauts locaux dans les cristaux.

La séquence d'Imagerie Echo Planaire est largement utilisée pour l'acquisition des séries temporelles d'images nécessaires aux études d'imagerie fonctionnelle cérébrale. Cette séquence permet d'acquérir une trentaine de coupes couvrant le cerveau entier, avec une résolution spatiale de 2 à 4 mm et une résolution temporelle de 1 à 2 s. Elle est donc bien adaptée à l'analyse exploratoire des aires cérébrales activées, mais ne permet pas d'étudier précisément la dynamique temporelle de l'activation. Par ailleurs, une interpolation temporelle des données est nécessaire pour tenir compte des délais inter-coupes et l'acquisition 2D est source d'artéfacts d'origine vasculaire, en particulier à bas champs magnétiques. Afin d'améliorer l'estimation de la réponse cérébrale, cette thèse a eu pour objet le développement d'une séquence d'acquisition 3D à haute résolution temporelle, à 1.5T. Pour cela, la séquence d'Imagerie Echo Volume (EVI) a été combinée avec l'utilisation de l'imagerie parallèle et l'acquisition de champs de vue réduits. L'EVI permet l'acquisition d'un volume de l'espace de Fourier après une unique impulsion d'excitation, mais requiert des trains d'échos très longs. L'imagerie parallèle et la réduction des champs de vue permettent de réduire la durée des trains d'échos et de réaliser l'acquisition d'un volume de cerveau, avec peu de distorsions géométriques et de pertes de signal, en 200 ms. Tous les paramètres d'acquisition ont été optimisés afin de maximiser le rapport signal sur bruit de l'EVI localisé parallèle et de pouvoir détecter les activations cérébrales de manière robuste. La détection des activations cérébrales a été mise en évidence avec des paradigmes de stimulation visuels et auditifs, et des fonctions de réponses hémodynamiques à haute résolution temporelle ont pu être extraites. Afin d'améliorer le rapport signal sur bruit, les inversions matricielles nécessaires à la reconstruction parallèle ont été régularisées et l'influence du niveau de régularisation sur la détection des activations a été étudiée. Finalement, quelques applications potentielles de l'EVI parallèle ont été expérimentées, telles que l'étude des non-stationnarités de la réponse BOLD.

La réponse au choc thermique est un mécanisme de défense largement décrit au cours duquel l'expression préférentielle des protéines de choc thermique Hsp aide la cellule à récupérer des dommages causés par l'hyperthermie, comme la dénaturation/agrégation des protéines. Une des conséquences du choc thermique mise en évidence au laboratoire, est l'activation du facteur de transcription NFκB. Cette activation a lieu pendant la période de récupération suivant ce stress. Par comparaison de la réponse au choc thermique de cellules témoins ou déficientes en NFκB, nous avons cherché à étudier les conséquences de l'activation de NFκB par le choc thermique. Nous avons montré que NFκB active un mécanisme augmentant la survie des cellules soumises à une hyperthermie : l'autophagie. L'absence d'induction de ce mécanisme conduit à la mort par nécrose des cellules déplétées en NFκB. Dans ces cellules, l'induction artificielle de l'autophagie restaure une survie normale au stress thermique. Nous avons montré que les principaux régulateurs de l'autophagie (complexes mTOR et PI3Kinase de Classe III) ne sont pas des cibles modulées par NFκB, en réponse à une hyperthermie. En revanche, l'accumulation de protéines dénaturées voire agrégées est un élément primordial pour l'activation de l'autophagie-dépendante de NFκB. En effet dans les cellules déficientes pour NFκB, contrairement aux cellules témoins, l'accumulation de protéines agrégées induite par le traitement hyperthermique, mais aussi par l'expression de formes mutées d'HspB5, n'est pas résorbée ; ceci indique que le contrôle qualité des protéines est altéré dans ces cellules. Cette altération pourrait provenir d'un défaut de formation du complexe BAG3-HspB8 en absence de NFκB. En effet, nous avons montré que la forte expression des gènes bag3 et hspb8, induite suite au stress thermique, est dépendante de NFκB et que l'accumulation du complexe BAG3-HspB8, observé dans les cellules témoins soumises au choc thermique, est inhibée dans les cellules déficientes pour NFκB. Nos résultats démontrent que NFκB induit un processus autophagique en réponse à l'agrégation protéique induite par l'hyperthermie. Ce mécanisme, nécessitant la formation du complexe BAG3-HspB8, augmente la survie des cellules probablement par l'élimination des protéines agrégées générées au cours du stress thermique

Les virus Ebola (EBOV) et Marburg (MARV) causent des fièvres hémorragiques chez les primates, y compris l'homme. Le taux de létalité peut atteindre 90% et il n'existe ni vaccin ni traitement contre ces virus. En raison de leurs caractéristiques moléculaires communes, EBOV et MARV sont regroupés au sein de la famille des Filoviridae. Le virion est composé de 7 protéines, dont la VP24, qui joue un rôle important dans l'assemblage et la condensation des nucléocapsides, et pour EBOV, elle est également responsable de l'inhibition de la réponse à l'IFN. Des mutations dans la séquence protéique de VP24 sont impliquées dans le processus d'adaptation chez un nouvel hôte. La protéine VP24 d'EBOV est donc multifonctionnelle. Pour MARV, cette protéine ne semble pas porter les fonctions décrites pour la VP24 d'EBOV. Afin de comprendre le rôle de la VP24 de MARV, nous avons identifié ses partenaires cellulaires par un crible double-hybride en levures. Nous avons mis en évidence l'interaction entre Keap1 et la VP24 de MARV, et confirmé ce résultat en cellules mammifères. Keap1 est une protéine impliquée dans le contrôle de la réponse au stress oxydatif, car elle inhibe le facteur de transcription Nrf2, qui régule l'expression d'enzymes impliquées dans la réduction des ERO. Nos résultats montrent que le domaine de Keap1 liant la VP24 est le même que celui liant Nrf2, et que la VP24 de MARV active Nrf2 pour la synthèse de molécules anti-oxydantes. Nous avons enfin évalué l'impact de la VP24 de MARV sur ERR, une autre cible de Keap1, et mesuré l'activité Nrf2 au cours de l'infection par EBOV. Nos résultats montrent des effets opposés des VP24 d' EBOV et de MARV sur l'activité de Nrf2.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal