La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2016-07-20T11:32:37Z No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 17599967 bytes, checksum: cb2c0f5624933bb75b6adac7eb251e41 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-20T11:32:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 17599967 bytes, checksum: cb2c0f5624933bb75b6adac7eb251e41 (MD5) Previous issue date: 2015-08-28 / In order to building a spoken or written text, regardless of gender that it is being carried out, the speaker uses linguistic features such as semantic-argumentative strategies intending to guide the interlocutor to certain conclusions. The modalization and polyphony, accordingly, are phenomena that allow the speaker to leave printed his subjectivity in the content of the statements, while acting according to his interlocutor. Focusing in these discussions, this investigation aims to show that modalization and polyphony reveal, linguistically, subjectivity in the digest genre, acting therefore as argumentation features. It is a qualitative research, descriptive and interpretative, which adopts the theoretical and methodological principles of Argumentative Semantics. The corpus consists of ten digests collected in six editions of the Jornal de Resenhas, of the Discurso Editorial, ISSN 1984-6282, published in 2009, 2010 and 2012. The theoretical discussions concerning the Argumentation Theory of Language have based in Ducrot (1994, 1987, 1988), Espíndola (2004), Nascimento (2005, 2009), Koch (2006a, 2006b) and others arguing about the theory approach. The modalization is discussed under the postulates of Castilho and Castilho (1993), Koch (2006b), Cervoni (1989), Nascimento (2009), Neves (2011a), Palmer (2011) and García Negroni (2011). Besides, it was used as theoretical basis, Foucault (2011), Bakhtin (2010a, 2010b), Marcuschi (2008) and others to the formulations about the digest genre. The analysis reveals that digesters use modalization and the polyphony of speakers as phenomena that ultimately report the speakers‟ subjectivity in relation to the view of the voices of other speakers, that is, as a discursive strategy that guides the way the text of the digest should be read. Thus, the gender digest is defined as a place of interaction of voices and subjective impressions through which the speaker summarizes praises, criticizes and evaluates the most diverse academic intellectual productions. / Pour construire un texte parlé ou écrit, indépendamment du genre qui réalise, le locuteur utilise des fonctionnalités linguistiques comme les stratégies sémantiques argumentatif afin de guider les appelants à certaines conclusions. La modalisation et la polyphonie, en conséquence, sont des phénomènes qui permettent au locuteur laisser imprimé sa subjectivité dans le contenu des déclarations, tout en agissant en fonction de son interlocuteur. Avec l'accent dans ces discussions, cette recherche vise à ètidier les annonceurs de modalité et de la polyphonie, comme des phénomènes qui révèlent, linguistiquement, la subjectivité dans le genre compte-rendu, s‟agissant, de cette manière, comme des marques d'argumentation. Il est une recherche qualitative, descriptive et interprétative, qui adopte les principes théoriques et méthodologiques de la sémantique argumentative. Le corpus se compose de dix comptes-rendus dans six éditions du Jornal de Resenhas, imprimés par Discurso Editorial, ISSN 1984-6282, publiés en 2009, 2010 et 2012. Pour les discussions théoriques en concernant a la Théorie de L'argumentation de la Langue, nous fundamentons-nous en Ducrot (1994, 1987, 1988), Espíndola (2004), Nascimento (2005, 2009), Koch (2006a, 2006b) et d'autres qui discutent à propos de l'approche de la théorie. La modalisation est discuté sous les postulats de Castilho et Castilho (1993), Koch (2006b), Cervoni (1989), Nascimeto (2009), Neves (2011a), Palmer (2011) et García Negroni (2011). Et on utilise encore comme une base théorique, Foucault (2011), Bakhtin (2010a, 2010b), Marcuschi (2008) et d'autres pour les formulations sur la révision de genre. L'analyse révèle que les examinateurs utilisent la modalisation et la polyphonie des haut-parleurs comme des phénomènes qui relèvent finalement la subjectivité des intervenants des examens par rapport à la vue de la voix des autres orateurs, qui est, comme une stratégie qui guide discoursivement le chemin du texte de comme l'avis doit être lu. Le genre compte-rendu, dans cette recherche est considérée comme un lieu d'interaction des voix et impressions subjectives ainsi à travers laquelle l'orateur résume louanges, critique et évalue plus diverses productions intellectuelles academiques. / Ao construir um texto falado ou escrito, independente do gênero que o realize, o locutor se utiliza de recursos linguísticos como estratégias semântico-argumentativas com a finalidade de orientar o interlocutor para determinadas conclusões. A modalização e a polifonia, nesse sentido, são fenômenos que possibilitam ao locutor deixar impressa a sua subjetividade no conteúdo dos enunciados, ao mesmo tempo em que age em função de seu interlocutor. Com o foco nessa discussão, esta pesquisa objetiva investigar a modalização e a polifonia de locutores como fenômenos que revelam, linguisticamente, a subjetividade no gênero resenha acadêmico-científica, funcionando, portanto, como marcas de argumentação. Trata-se de uma investigação qualitativa, de caráter descritivo e interpretativista, que adota os princípios teórico-metodológicos da Semântica Argumentativa. O corpus é constituído de dez resenhas, coletadas em seis edições do Jornal de Resenhas, da Discurso Editorial, ISSN 1984-6282, publicadas nos anos de 2009, 2010 e 2012. Para as discussões teóricas concernentes à Teoria da Argumentação na Língua, embasamo-nos em Ducrot (1994, 1987, 1988), Espíndola (2004), Nascimento (2005, 2009), Koch (2006a, 2006b) entre outros que discutem a respeito da teoria em abordagem. A modalização é discutida sob os postulados de Castilho e Castilho (1993), Koch (2006b), Cervoni (1989), Nascimento (2009), Neves (2011a), Palmer (2011) e García Negroni (2011). Ainda servem de embasamento teórico, Foucault (2011), Bakhtin (2010a, 2010b), Marcuschi (2008) e outros, para as formulações acerca do gênero textual resenha. As análises revelam que os resenhistas utilizam a modalização e a polifonia de locutores como fenômenos que acabam por denunciar a subjetividade dos locutores das resenhas em relação ao ponto de vista das vozes de outros locutores, ou seja, como uma estratégia que orienta discursivamente a forma como o texto da resenha deve ser lido. O gênero resenha, nesta investigação, é visto como um lugar de interação de vozes e, portanto, de impressões subjetivas, através do qual o locutor resume, elogia, critica e avalia as mais diversas produções intelectuais acadêmicas.