En France, le cancer de la prostate est le premier cancer par son incidence ainsi que la troisième cause de mortalité pour cette pathologie. La progression de la maladie est dépendante des androgènes. Ainsi l’un des traitements majeurs du cancer de la prostate est la déprivation androgénique : le blocage de la production ou de l’action des androgènes conduit à inhiber la croissance tumorale. La plupart des patients répondent à cette thérapie, cependant l’évolution de la pathologie vers un stade d’insensibilité à la castration est inévitable, ce qui est associé à un mauvais pronostic. Au cours de la progression du cancer de la prostate, la voie de signalisation des androgènes demeure active grâce au récepteur des androgènes. Ce récepteur est une cible idéale afin de traiter et de bloquer la progression tumorale. Une telle inhibition du récepteur des androgènes peut être faite par l’utilisation d’un anti-androgènes de seconde génération : l’Enzalutamide. Cette molécule perturbe l’interaction entre le récepteur des androgènes et son ligand, elle peut bloquer la translocation nucléaire du récepteur activé mais elle empêche aussi son interaction avec l’ADN. Bien que l’utilisation de l’Enzalutamide ait contribué à améliorer la survie des patients, son utilisation conduit à l’émergence d’une résistance à l’Enzalutamide, ce qui constitue un défi thérapeutique considérable.L’objectif principal de mes travaux de thèse est d’identifier de nouvelles protéines afin d’améliorer les effets thérapeutiques de l’Enzalutamide ou de surmonter la résistance à ce médicament. Ainsi dans notre étude, nous avons supposé que le traitement à l’Enzalutamide induit l’activation de voies de signalisation spécifiques, pouvant être impliquées soit dans le mécanisme d’action du médicament ou dans la résistance à ce dernier. Cette hypothèse nous a conduit à l’identification des protéines MAPKs p38, qui sont activées lors d’un traitement avec l’Enzalutamide. Nos résultats démontrent que la combinaison d’Enzalutamide et d’inhibiteur de la MAPK p38 a un effet antitumoral significatif aussi bien in vitro que in vivo. Le mécanisme d’action de cet effet cytotoxique et synergique reste à l’étude. Ces données permettraient d’approfondir la compréhension des mécanismes de résistance lors d’un traitement à l’Enzalutamide et contribuer à la potentialisation de l’effet thérapeutique de cet antiandrogènes. / In France, prostate cancer is the most frequently diagnosed male cancer and its progression is tightly associated with the androgen signals. One of the major treatments for prostate cancer is androgen deprivation therapy which is based on blocking the production or action of the androgens to induce a tumor growth inhibition. Most patients respond to this therapy, however they still reach a castration-resistant stage which is associated with a poor prognosis. Since the progression till this late cancer stage is still driven by the androgen signaling pathway, the second-line therapy is focused on targeting the active androgen receptor by using a second-generation anti-androgens: the Enzalutamide. This molecule disrupts the interaction between the androgen receptor and its ligand, it can block the nuclear translocation of the receptor and it also prevents the receptor interaction with DNA. Although Enzalutamide treatment has enhance the patient survival, some drug resistance still arises which is a considerable therapeutic challenge.The main objective of my thesis is to identify new proteins in order to improve the therapeutic effects of Enzalutamide or to overcome resistance to this drug. Thus, in our study, we assumed that Enzalutamide treatment induces the activation of specific signaling pathways which may be involved in the cancer cell response to the treatment. This hypothesis led us to identify the MAPKs p38 proteins, which are activated during treatment with Enzalutamide. Our results show that the combination of Enzalutamide and p38 inhibitor has a significant antitumor effect both in vitro and in vivo. The mechanism of action of this cytotoxic and synergistic effect remains under study. These data would allow a better understanding of the Enzalutamide resistance mechanisms and contribute to the enhancement of the therapeutic effect of this anti-androgen.

La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.