Tous les organismes présentent des rythmes biologiques sous le contrôle d’horloges internes synchronisées sur le cycle jour-nuit. La perturbation des horloges (travail posté chez l’homme) conduit souvent à des troubles métaboliques. A l’inverse, obésité et diabète sont associés à des perturbations circadiennes. Mon but est de comprendre les mécanismes impliqués dans le lien réciproque entre perturbations circadiennes et troubles métaboliques. Une première partie révèle le rôle de la leptine dans les troubles circadiens de souris génétiquement obèses, au niveau central et périphérique. Dans une seconde partie, nous montrons que l’altération des cycles jour-nuit induit une désynchronisation circadienne chez un rongeur diurne, entraînant un état pré-diabétique et un vieillissement prématuré des cellules hépatiques. Nos résultats ouvrent la voie à des traitements préventifs visant à diminuer les troubles circadiens des patients obèses et les troubles métaboliques des travailleurs postés. / Most organisms exhibit biological rhythms, generated endogenously by circadian clocks, which are synchronized on the light-dark cycle. Disrupting circadian clocks (e.g, shiftwork) lead in most cases to the occurrence of metabolic disorders. Conversely, obesity and diabetes are associated with circadian disruptions. The aim of my project is to provide new insights in the understanding of mechanisms underlying the reciprocal relationships between circadian disruptions and metabolic disorders. We show in a first part that leptin is involved in circadian disturbances of genetically obese mice, at both central and peripheral levels. In a second part, by altering the light-dark cycle, we induce the circadian desynchronization of a diurnal rodent, which leads in turn to a pre-diabetic state associated with accelerated aging of hepatic cells. Our results pave the road to preventive treatments aiming at reducing circadian disruptions in obese patients and metabolic disorders in shiftworkers.

La lumière influence fortement la physiologie et le comportement en exerçant des effets non-visuels de deux types : i) indirects, via la resynchronisation de l’horloge centrale qui est située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC), ii) directs, indépendants du processus circadien, via des mécanismes encore mal compris. Nos travaux chez la souris ont montré que l’influence directe de la lumière constitue un mécanisme majeur de régulation du sommeil, de l’éveil et de l’humeur, au même titre que le processus circadien. Ces effets sont majoritairement médiés par la mélanopsine, un photopigment exprimé dans la rétine, et relayés au niveau cérébral par différentes structures comme les NSCs et le VLPO. Ainsi, le rôle des NSCs ne doit pas être interprété qu’au travers de leur fonction d’horloge. Ensuite, dans une perspective de recherche translationnelle de l’animal à l’homme, nous avons validé Arvicanthis ansorgei, comme modèle d’étude du sommeil afin de pouvoir interpréter nos résultats chez un rongeur diurne. Enfin, de nombreuses données suggérant que les effets directs de la lumière modulent l’activité du système dopaminergique, nous avons évalué l’intérêt de la luminothérapie dans des pathologies dopaminergiques (maladie de Parkinson, syndrome des jambes sans repos, troubles de l’humeur). Ces avancées ouvrent de nombreuses perspectives pour une meilleure utilisation de la lumière dans notre société ainsi qu’en pathologie. / Light influences physiology and behavior through both types of non-image-forming effects: i) indirect, synchronizing the circadian master clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN), ii) direct effects, independent from the circadian process though mechanisms poorly understood. Our studies in mice demonstrate that the direct influence of light constitutes a key mechanism of regulation for sleep, alertness and mood and is as important as the circadian process. The direct effects of light are mainly mediated through melanopsin, a retinal photopigment that projects to the different structures of the brain such as the SCN and the VLPO. The SCN, beyond their role as circadian clock are also a relay system for the direct effects of light. Further, we validated Arvicanthis ansorgei as a diurnal model for the study of sleep regulatory mechanisms. This is an important step in the translational approach from animal research to applications in humans. Various data suggest that the direct effects of light interact with the dopaminergic system. In the last part of this thesis, we evaluated the indication of bright light therapy in dopaminergic pathologies (Parkinson disease, restless legs syndrome, mood disorders). These advances open up new perspectives for possible applications of light therapy and may help improving societal lightening conditions.