Le bulbe olfactif (BO) représente dans le cerveau le premier relai dans le traitement des informations olfactives. Au niveau de cette structure, plusieurs types de neurones sont impliqués dans la modulation de l’information odorante, avant même que celle-ci ne soit envoyée vers des structures corticales supérieures. Parmi eux se trouvent les cellules granulaires (CGs), une population d’interneurones régulant de manière importante l’activité des cellules principales du BO. De manière intéressante, le BO est capable à l’âge adulte de produire et régénérer une partie de sa population interneuronale via le processus de neurogénèse adulte. Il est ainsi possible de faire la distinction entre les CGs générées au cours de la période postnatale (CGs postnatales) des CGs générées à l’âge adulte (CGs nouvellement générées). Le rôle que jouent ces CGs dans le traitement olfactif mais aussi dans les différents comportements olfactifs a pendant très longtemps donné lieu à des interprétations contradictoires. Le manque de cohérence au niveau des données peut s’expliquer par le fait que pendant longtemps, les CGs ont été considérées comme étant une population homogène de cellules. Néanmoins, des études ont montré que les CGs peuvent exprimer différents marqueurs neurochimiques. Notamment, nous nous sommes intéressés dans le cadre de notre étude à deux de ces marqueurs : la protéine kinase calcium calmoduline dépendante IIα (CaMKIIα) et la Calrétinine (CR). Une telle hétérogénéité au sein des cellules interneuronales du BO pourrait également refléter une hétérogénéité fonctionnelle, chaque sous-population de CGs pouvant contribuer de façon propre et unique au traitement des informations olfactives et donc au comportement olfactif. Dans la première partie de ces travaux, nous avons étudié le rôle fonctionnel des cellules exprimant la CaMKIIα et l’avons comparé à la population générale de CGs. De manière intéressante, nous montrons que, bien que ces deux populations de cellules soient en tous points semblables au niveau morphologique, les cellules CaMKIIα reçoivent un niveau d’inhibition moindre par rapport à leurs homologies négatives, les rendant plus susceptibles d’être activées suite à des tâches comportementales spécifiques. De plus, l’inhibition spécifique des cellules CaMKIIα- positive entraine une perturbation des performances de discrimination fine. Dans la seconde partie de ces travaux, nous nous sommes intéressés cette foisci à la sous-population de CGs exprimant la CR, en tenant compte également de la période développementale de ces cellules (i.e CGs post-natales ou nouvellement générées). Nous montrons que les cellules nouvellement générées exprimant ou non la CR, ainsi que les cellules CR-positives postnatales diffèrent quant à leurs propriétés électrophysiologiques. De plus, tout comme les cellules exprimant la CaMKIIα, les cellules exprimant la CR présentent un niveau d’activation plus important à la suite de certaines tâches comportementales et sont également nécessaires à la bonne réalisation de tâches de discrimination olfactive. / The olfactory bulb (OB) is considered as the first relay in the brain during olfactory processing. Several types of neurons are involved at the level of this structure in the refinement of the olfactory information before it is sent to higher cortical structures. Among the cell types involved is the population of granule cells (GC), a population of interneurons largely regulating the activity of OB principal cells. Interestingly, the OB retain during adulthood the ability to produce and renew part of its interneuronal pool through a process called adult neurogenesis. Therefore, it is possible to distinguish in the adult OB between GCs born during the early postnatal period (early-born GCs) to the one that were generated during adulthood (adult-born GCs). Several studies aimed at determining the precise role played by GC in olfactory processing and olfactory behavior, giving rise quite often to conflicting results. This absence of coherence in the data could come from the fact that for long, the population of GCs was considered as a homogeneous cell population. However, GCs were shown to express diverse neurochemical markers. In this study we investigated more particularly into two of those markers, showed to be expressed by GCs: the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIα (CaMKIIα) and Calretinin (CR). Hence, such a heterogeneity in the phenotype of OB interneurons could also underlie a functional heterogeneity of the different GC subpopulation, each one contributing in a unique way to olfactory processing and thus olfactory behavior. In the first part of this work, we investigated the functional role of CaMKIIα- expressing cells and compared it to the general population of GCs. Interestingly we revealed that CaMKIIα-positive GCs are more prone to activation following specific behavioral tasks, likely due to a decreased level of inhibition as compared to their negative counterparts. Moreover, the specific inhibition of this GC subpopulation let to alteration of animals’ fine discrimination abilities. In the second part of our work, when focusing this time on the subpopulation of CR-expressing GCs, taking this time also into account the developmental period at which they were generated (i.e early- versus adult-born cells), we showed that adultborn CR-expressing and non-expressing GCs, but also early-born CR-expressing GCs display different electrophysiological characteristics. Moreover, as for CaMKIIα- positive GCs, CR-positive GCs present a higher level of activation following specific olfactory tasks and are also important for a proper ability to perform olfactory discrimination tasks.

La récente découverte de la formation de nouveaux neurones dans certaines régions du cerveau adulte a remis en question notre conception des processus de plasticité neuronale. Dans le bulbe olfactif d’un adulte, il y a chaque jour des milliers de cellules qui envahissent le réseau bulbaire. La façon par laquelle ces neurones générés à l’âge adulte intègrent un réseau neuronal pré-existant demeure jusqu’à ce jour inexpliquée. De plus, nous ne savons toujours pas pourquoi il y a de nouveaux neurones qui sont formés dans le cerveau adulte. Nous avons examiné, dans un premier temps, le processus de formation des épines sur les dendrites des interneurones néoformés dans le bulbe olfactif. Nous avons démontré que les premières étapes de formation des épines dépendent grandement sur l’activité neuronale et que de cette façon le réseau bulbaire peut guider de façon efficace l’intégration des neurones générés à l’âge adulte. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à la présence de plasticité structurelle une fois que ces nouveaux neurones ont déjà intégrés le réseau neuronal du bulbe olfactif. Nous avons découvert une nouvelle forme de plasticité structurelle qui consiste à un déplacement dans l’espace des épines vers des régions contenant des cellules principales plus actives. Ces résultats suggèrent une forme de plasticité capable de supporter les changements rapides qui ont lieu à l’intérieur du réseau neuronal du bulbe olfactif lorsque celui-ci s’adapte à un nouvel environnement sensoriel. Dans un dernier temps, nous nous sommes intéressés au rôle fonctionnel de l’arrivée incessante de nouveaux neurones dans le bulbe olfactif. Nous avons étudié les conséquences de l’arrêt de la neurogénèse adulte sur la transmission synaptique, sur l’activité neuronale et le comportement olfactif. Nos résultats révèlent que la neurogénèse adulte est importante pour maintenir l’inhibition sur les cellules principales qui en retour permet de synchroniser l’influx nerveux dans ces cellules. Cette influence sur la transmission synaptique à l’intérieur du réseau bulbaire est d’autant plus importante pour le maintien de la mémoire à court-terme des odeurs. Finalement, les résultats inclus dans cette thèse illustre la complexité que constitue l’intégration de nouveaux neurones dans un réseau neuronal pré-établi et l’importance de la neurogénèse adulte sur l’olfaction. / The recent discovery of the formation of new neurons in specific regions of the adult brain has challenged the way we perceived neuronal plasticity processes. In the olfactory bulb of adults, there are thousands of cells populating the neuronal network every day. There are as yet few clues on how adult-born cells mature and incorporate inside a pre-established network of neurons. Moreover, the function of new neurons formed in the adult brain remains elusive. We first investigated how connections in the adult brain are made by recording spine formation and motility on dendrites of adult-born interneurons in the olfactory bulb. We discovered that early steps of spine formation are dependent on network activity inside the olfactory bulb, as a way for the bulbar network to efficiently guide the integration of adult-born cells. Secondly, to understand how new neurons maintain their connections, we monitored the structural plasticity processes occurring once adult-born cells have integrated the network. We discovered a new form of structural plasticity by which spines translocate toward regions of increased neuronal activity. We thus provide an explanation for the rapid synaptic plasticity that can support the adaptation of the olfactory bulb network to the constantly changing odor environment of an animal. Finally, we investigated the functional role of adult-born cells in the olfactory bulb. We recorded the consequences of blocking adult neurogenesis on synaptic transmission, on the network activity and on olfactory behaviors. We reported that adult neurogenesis sustains inhibitory activity essential for synchronizing the principal cells of the olfactory bulb, and for short-term memory of odors. This thesis demonstrates the complexity of integrating and maintaining newborn cells in an adult neuronal network, and the importance of neurogenesis for olfactory functions.

Les microglies sont petites cellules gliales du système nerveux centrale (SNC) considérées comment les cellules immunitaires pour la ressemblance avec les macrophages et la capacité de phagocyter. Bien quelles sont distribués partout le SNC, la densité, la morphologie et l’état d’activation de la microglie diffère selon la région du cerveau. Il a été signalé récemment que les microglies sont fortement activées dans le bulbe olfactif (OB) des souris saines. C’est cet état constant d’activation qui nous suggère que les microglies peuvent jouer un rôle crucial dans l'OB. Dans cette étude, nous avons cherché à expliquer le rôle de la microglie en l’OB. Nous avons évalué les changements survenus dans la densité et le niveau d’activation de la microglie avec: l’abolition de la neurogenèse, la deprivation sensorielle et la présentation des molécules d’odeur. Fait intéressant, en utilisant des souris transgéniques portant le gène de la luciférase sous le contrôle transcriptionnel du promoteur de TLR2, nous avons observé que la présentation d’odeur a induit une activation de la microglie. Nos résultats suggèrent que les microglies dans l'OB peuvent être impliqués dans le traitement sensoriel et jouer donc un rôle important dans le comportement animal. Mots clé: microglie, bulbe olfactif, neurogenèse adulte, olfaction. / Microglia are small glial cells present in the central nervous system (CNS) that are considered as resident immune cells because of their resemblance with macrophages and capacity to phagocyte. Although they are distributed throughout all the CNS, the density, morphology and state of activation of microglia vary according to brain region. It has been recently reported that microglia are highly activated in the olfactory bulb (OB) of healthy mice. It remains however unclear why these cells are present in the activated alert state in the OB and what is their role in the bulbar network stability and/or function. In this study we aimed to examine the role of microglia in the OB. We evaluated changes in the density and level of activation of microglia following: ablation of adult neurogenesis, sensory deprivation as well as presentation of odor molecules. Interestingly, using a transgenic mouse bearing the luciferase gene under the transcriptional control of a murine TLR2 promoter, we observed that odor presentation induces a dramatic increase in the microglia activation. Our findings suggest that microglia in the OB may be involved in the sensory processing and play thus an important role in animal behaviour. Keywords: Microglia, olfactory bulb, adult neurogenesis, olfaction.

De nouveaux neurones sont continuellement ajoutés au bulbe olfactif adulte par un processus connu sous le nom de neurogénèse adulte. Dans ce processus, les précurseurs d’interneurones qui sont produits dans la zone sous-ventriculaire près du ventricule latéral migrent suivant un trajet préétabli, le courant de migration rostral, avant d’atteindre le bulbe olfactif. Une fois arrivé dans le bulbe olfactif les précurseurs arrivent à maturation, s’intègrent au réseau neuronal existant et jouent un rôle essentiel dans le comportement olfactif. Tout au long des plusieurs étapes de ce processus, une variété de facteurs moléculaires travaillent en tandem pour orchestrer correctement la production, la maturation, la survie et le guidage de ces nouveaux interneurones, afin qu’ils s’intègrent avec succès au bulbe olfactif adulte. Mes travaux de recherches démontrent que les neurones générés à l’âge adulte détiennent un rôle capital pour le fonctionnement normal du réseau bulbaire et du comportement olfactif. En utilisant des souris transgéniques dont l’expression d’un facteur moléculaire spécifique a été réduite, j’ai premièrement démontré que la neurogénèse post-natale et la neurogénèse adulte dépendent chacune de facteurs moléculaires distincts. J’ai ensuite démontré que les neurones de projections du bulbe olfactif, chez les souris ayant un niveau de neurogénèse adulte réduit, reçoivent une plus faible inhibition qui affecte la synchronisation de leur activité neuronale. Par conséquent, les souris sont incapables d’établir une mémoire à court-terme des odeurs. Dans ma seconde étude, j’ai démenti la croyance stipulant que les cellules granulaires générées à l’âge adulte formaient une population homogène de cellules. J’ai pu décrire, aux niveaux moléculaire et électrophysiologique, différentes sous-populations d’interneurones générés à l’âge adulte dans la couche granulaire du bulbe olfactif, qui pourrait jouer des rôles distincts dans le décodage des odeurs. Finalement, dans ma dernière étude, j’ai démontré le rôle de l’activité sensorielle sur différentes sous-populations de neurones générés à l’âge adulte. Dans cette étude effectuée en équipe, nous avons prouvé que la dépravation sensorielle affecte la spécification et/ou le maintien de certaines sous-populations de neurones générés à l’âge adulte dans le bulbe olfactif. Les résultats de ces trois études nous permettent donc de mettre de l’avant la façon à laquelle la neurogénèse adulte est orchestrée, le rôle des différents sous-types de neurones générés à l’âge adulte dans le bulbe olfactif et la manière par laquelle l’activité sensorielle affecte la spécification neuronale de cellules nouvellement générées. / New neurons are continuously being added to the adult olfactory bulb in a process known as adult neurogenesis. Interneuron progenitors produced from stem cells in the subventricular zone of the lateral ventricle migrate along a well establishes route, the rostral migratory stream to reach the olfactory bulb. Upon reaching the olfactory bulb they mature, integrate into the existing network and play an important role in odor behavior. All throughout this multi-step process various molecular cues work in tandem with each other to properly orchestrate the production, maturation, survival and guidance of these newborn interneurons to successfully integrate into the adult olfactory bulb. My studies show that adult generated interneurons are crucial for proper functioning of the bulbar network and odor behavior. By using mice that lack a specific molecular cue, I first showed that early postnatal and adult neurogenesis rely, at least partly, on different molecular cues. I then demonstrated that mice with impaired adult neurogenesis have reduced inhibition on their principle output neurons that affects their synchronous activity. This in turn leads to inability of mice to establish short-term odor memories. In my next study I have shown that adult-born granule cells are not a homogeneous population of cells, as previously thought. I have described molecularly and electrophysiological different subpopulations of adult-born interneurons in the granule cell layer of the olfactory bulb that may play distinct roles in odor processing. Finally, in my last study, I explored the role of sensory activity on different sub-populations of adult-born neurons. In this collaborative study we showed that sensory deprivation affects fate determination and/or maintenance of particular sub-population of adult-born neurons. All these studies taken together allows us to further our understanding of how adult neurogenesis is orchestrated, the possible role of different sub-populations of adult-born neurons in the olfactory bulb and how sensory activity affects the fate of different sub-population of adult-born cells.

Le succès écologique de la souris domestique, Mus musculus domesticus, repose en partie par sa capacité à adapter son régime alimentaire aux ressources disponibles. La transmission sociale des préférences alimentaires (TSPA) est un apprentissage observé chez les rongeurs, leur permettant d’élargir leur répertoire alimentaire à moindre risque en obtenant des informations olfactives surde nouveaux aliments à partir des congénères. Cet apprentissage social s’observe directement,lors d’une rencontre avec un congénère ou indirectement, via des marques odorantes. Ce travail a pour but de déterminer comment les souris utilisent leur environnement socio-olfactif pour réaliser des choix alimentaires. Nos résultats ont révélé que l’absence du congénère lors de laTSPA indirecte réduit les contraintes sociales associées à une rencontre et permet l’acquisition de la TSPA entre femelles inconnues. Cependant, certaines contraintes physiques associées à la perception des informations dans les fèces peuvent réduire la disponibilité des informations alimentaires. Enfin, nous avons montré que les différentes préoccupations sexuelles des individus affectent la hiérarchisation des informations présentes dans les fèces et limitent, chez les mâles,l’acquisition de la TSPA. Nos résultats suggèrent que l’utilisation d’informations alimentaires chez les souris varie selon leur contexte social et écologique et implique différents processus tels que l’émotion et l’attention. En conditions naturelles, les voies directe et indirecte de la TSPA pourraient être complémentaires, chacune élargissant les conditions de transmission de l’information alimentaire chez les rongeurs. / The ecological success of the house mouse, Mus musculus domesticus, implies a great capacity to adapt its diet to available food resources. The social transmission of food preference (STFP) is an adaptive type of learning observed in rodents allowing them to enlarge their food repertoire at lower risk by getting olfactory information on novel food sources from conspecifics. This social learning takes place directly, during an encounter with a conspecific or indirectly, via olfactory marks. The objective of this thesis work was to determine how mice use their socio-olfactory environment to make food choices. Our results revealed that the absence of the conspecific during the indirect STFP reduces the social constraints associated with an encounter and allows the acquisition of STFP between unfamiliar conspecifics. However, some physical constraints associated with the perception of information in feces may reduce the availability of food information. We also showed that different sex concerns of individuals may affect the prioritization of information present in feces and limit, in males, the acquisition of STFP. Our results suggest that the use of food information in mice varies according to their social and ecological context and involves different processes such as emotion and attention. Under natural conditions, the direct and indirect STFP could be complementary, each of them extending the conditions for the transmission of food information in rodents.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences cognitives. Neurosciences cognitives : Lyon 2 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [76]-82. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Le bulbe olfactif est le siège d’une neurogenèse adulte permanente. Le nombre de nouveaux neurones issus de cette neurogenèse adulte est modulé par l’apprentissage, ce qui suggère un rôle des néoneurones dans la mémoire olfactive. Au cours de ce travail, nous avons montré que l’apprentissage olfactif associatif recrute des nouveaux neurones granulaires dans des régions de la couche granulaire du bulbe olfactif spécifiques à l’odeur apprise. Nous avons également mis en évidence un lien entre la force de l’apprentissage olfactif, sa rétention et la modulation de la neurogenèse qui en résulte. En bloquant la neurogenèse bulbaire à l’aide d’un agent antimitotique nous avons montré que les nouveaux interneurones ne sont pas indispensables à l’acquisition d’une tâche olfactive associative, mais le sont pour sa rétention à long terme. Puis, en utilisant une approche comportementale, nous avons aboli l’association olfactive acquise lors d’un apprentissage et nous avons observé que les nouveaux neurones initialement sauvés dans le bulbe olfactif par cet apprentissage disparaissaient prématurément, confirmant ainsi leur rôle dans le support de la mémoire olfactive. Enfin, nous avons montré que suite à un apprentissage olfactif, une régulation locale de la mort cellulaire est mise en jeu qui pourrait être à l’origine de la sélection des néoneurones dans les régions traitant l’odeur apprise. Dans l’ensemble nos données indiquent un rôle crucial des neurones formés à l’âge adulte dans le bulbe olfactif dans la mémoire olfactive / Adult-born neurons are added to the mammalian olfactory bulb, and their number is modulated by learning suggesting that they could play a role in olfactory memory. In this work, we demonstrate that retrieval of an associative olfactory task recruits newborn neurons in odor-specific areas of the olfactory bulb and in a manner that depends on the strength of learning. By blocking neurogenesis during this olfactory task, we then demonstrate that acquisition is not dependent on neurogenesis while long-term retention of the task is abolished by neurogenesis blockade. In a second part, using an ecological approach, we show that behaviorally breaking a previously learned odor-reward association prematurely suppresses newborn neurons selected to survive during initial learning. Our results indicate that the newborn neurons saved by olfactory learning die when the odor looses its associative value, thus confirming that these newborn neurons support the memory trace. Finally, during and after learning, cell death and BrdU positive cells were mapped in the granule cell layer. We find that regions showing high BrdU-positive cell density exhibit the lowest rate of cell death indicating local regulation of cell death shaping the spatial distribution of newborn neurons in the granule cell layer of the olfactory bulb. Taken together, our findings reveal the crucial role of bulbar adult born neurons in olfactory memory

Nous nous demandons constamment comment peut-on communiquer avec du parfum ? Ce langage sensoriel utilise le signe parfum dans un dispositif et comme une langue car le parfum est un système de signes qui forme une langue olfactive, dans la culture occidentale. Dans la première partie, nous confrontons cet argument à la culture chinoise, et nous observons que le parfum semble être un signe qui peut appartenir à un système de signes produisant du sens, de la signification, dans cette culture extrême-orientale. Le design, production occidentale, semble fortement influencé par la culture du signe extrême-orientale. La deuxième partie, étudie les manipulations de cette langue olfactive pour produire du sens : par le matériau, les images, la structure. Les clichés qui nous permettent de créer des projets de design olfactifs nous permettent de produire les codes d'un nouvelle langue, olfactive, pour produire un sens partageable, commun. Les formes de communication qui se dégagent de notre thèse sont l'écriture par le parfum, non pas sur un support, mais dans l'espace, et une forme pictographique et idéographique : une écriture imagée pour signifier une idée. Cette forme de communication logographique typique des écritures hiéroglyphiques et des sinogrammes, ne serait donc pas exotique. L'Occident aussi produit et manipule un tel langage, une telle écriture, mais pas uniquement sur une surface plane. Ceci s'applique au parfum, mais peut-être aussi à toute autre production de design. / We are constantly asking how can we communicate with perfume? This sensory language uses the sign perfume in a device and as a language because the perfume is a system of signs that form an olfactory language in Western culture. In the first part, we compare this argument to the Chinese culture, and we observe that the scent seems to be a sign that can belong to a system of signs producing meaning, in this far eastern culture. Design, western production, seems strongly influenced by the culture of the Far East sign. The second part studies the manipulations of the olfactory language to produce meaning: by the material, the images, the structure. The “clichés” that afford us to create projects of smell design allows us to produce the codes of a new language, olfactory, to produce a shareable and common meaning. Forms of communication that emerge from our thesis are written by the scent, not on a backing, but in space, and a pictographic and ideographic form: a pictorial writing to signify an idea. This form of communication typical logographic writing hieroglyphics and Chinese Character, would not be exotic. The West also produces and manipulates such language, such writing, but not only on a flat surface. This applies to perfume, but can also be any other production of design.

Une dysfonction olfactive et une altération de la neurogenèse sont observées dans plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Huntington (MH). Ce déficit est un symptôme précoce de la MH et est en corrélation avec le déclin de la performance cognitive globale, la dépression et la dégénérescence des régions olfactives dans le cerveau. La dysfonction olfactive dans les maladies neurodégénératives est souvent accompagnée par des anomalies structurelles de l’épithélium olfactif, du bulbe olfactif (BO) et du cortex olfactif chez l’humain. En dépit de preuves claires démontrant la dysfonction olfactive chez les patients de la MH l'information disponible est limitée dans des modèles murins et les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Une diminution du volume et du compte neuronale dans le PC est observée dans les souris YAC128 vs le type sauvage (WT) âgée (12 mois). Nous avons également examiné les comportements lors d'exposition à des odeurs sociales et non sociales chez des souris en utilisant le test habituation. Une habituation aux odeurs tend à être observé dans les souris YAC128 de 1 mois vs WT se traduisant par une tendance de l’augmentation de la durée d’exploration des YAC128 vs WT lors de leurs 2e et 3e expositions à une odeur. Dans les couches glomérulaire et plexiforme externe, l’intensité réciproque du marquage de TH et de GFAP, marqueur de cellules gliales présente une tendance pour une augmentation dans les YAC128 comparativement au WT. Une tendance pour une diminution de Iba-1, marqueur de neuroinflammation, a aussi été observé dans la couche granulaire du BO de YAC128 âgée vs WT. Malgré une diminution de l’expression en ARNm de caspase-3 et -8, une augmentation de l'expression protéique de la proforme de caspase-8 et des formes actives de la caspase-8, -6 et -9 a été observés au stade présymptomatique dans des BO de YAC128 vs WT. De façon similaire aux YAC128, une atrophie du BO à 6 mois est remarqué dans le modèle de rat BACHD (lignées TG5 et TG9). Globalement, un niveau d’expression de la protéine huntington mutante (httm) est plus élevé dans les TG5. L’expression protéique dans les BO de la proforme des caspase-3, -6 et -8 sont supérieurs dans les TG9 lorsque comparés au TG5 et au WT. L’identification de marqueurs précoces pour la MH contribuera aux approches thérapeutiques et permettra de clarifier l'utilité des tests de la fonction olfactive dans les individus à risques de la MH.