L'arthrose est la plus fréquente des maladies articulaires pour laquelle aucun traitement efficace n'est aujourd'hui disponible. Elle est caractérisée par une destruction du cartilage et de ses composants, dont font partie les protéoglycanes. Les principaux protéoglycanes cartilagineux sont les sulfates de chondroïtines, qui sont de longs polysaccharides linéaires hétérogènes composés d'unités disaccharidiques répétitives constituées d'un acide-D-glucuronique et d'une N-acétyl-D-galactosamine. Dans le but d'étudier la biosynthèse de ces composés et ainsi de mieux comprendre le mécanisme d'action des enzymes qui y sont impliquées, la synthèse chimique d'oligosaccharides de chondroïtines et de sulfates de chondroïtines biotinylés a été réalisée. Grâce à une méthodologie efficace et innovante basée sur une hydrolyse acide d'un polymère de sulfates de chondroïtines, des intermédiaires clés ont rapidement été obtenus. Une stratégie d'élongation les utilisant a ensuite été appliquée pour conduire à une première famille de sept oligosaccharides non sulfatés (du disaccharide à l'octasaccharide). Deux nouvelles familles d'oligosaccharides de sulfates de chondroïtines A et C, sulfatés de façon homogène ont été préparées, à partir d'un précurseur commun par stratégie divergente. Pour la première fois, deux oligosaccharides de sulfate de chondroïtine A, présentant une sulfatation hétérogène, ont également été synthétisés. Ces travaux ont mené à la préparation de treize oligosaccharides biotinylés finaux.

L’arthrose est la plus fréquente des maladies articulaires pour laquelle aucun traitement efficace n’est aujourd’hui disponible. Elle est caractérisée par une destruction du cartilage et de ses composants, dont font partie les protéoglycanes. Les principaux protéoglycanes cartilagineux sont les sulfates de chondroïtines, qui sont de longs polysaccharides linéaires hétérogènes composés d’unités disaccharidiques répétitives constituées d’un acide-D-glucuronique et d’une N-acétyl-D-galactosamine. Dans le but d’étudier la biosynthèse de ces composés et ainsi de mieux comprendre le mécanisme d’action des enzymes qui y sont impliquées, la synthèse chimique d’oligosaccharides de chondroïtines et de sulfates de chondroïtines biotinylés a été réalisée. Grâce à une méthodologie efficace et innovante basée sur une hydrolyse acide d’un polymère de sulfates de chondroïtines, des intermédiaires clés ont rapidement été obtenus. Une stratégie d’élongation les utilisant a ensuite été appliquée pour conduire à une première famille de sept oligosaccharides non sulfatés (du disaccharide à l’octasaccharide). Deux nouvelles familles d’oligosaccharides de sulfates de chondroïtines A et C, sulfatés de façon homogène ont été préparées, à partir d’un précurseur commun par stratégie divergente. Pour la première fois, deux oligosaccharides de sulfate de chondroïtine A, présentant une sulfatation hétérogène, ont également été synthétisés. Ces travaux ont mené à la préparation de treize oligosaccharides biotinylés finaux. / Osteoarthritis is the most frequent articular disease but until now no treatment exists. It is characterized by a destruction of cartilage and its components as proteoglycans. Major cartilage’s proteoglycans are chondroitin sulfate, which are linear and heterogeneous polysaccharides composed of disaccharidic repeating units constituted of a D-glucuronic acid and an N-acetyl-D-galactosamine. In order to study biosynthesis of those compounds and so to better understand working mechanism of the implicated enzymes, chemical syntheses of biotinylated chondroitin and chondroitin sulfate oligomers have been achieved. Thanks to an efficient hydrolysis of a starting chondroitin sulfate polymer, key building blocks were quickly obtained. An elongation strategy using them has been then applied to give a first family of seven non sulfated oligosaccharides (from disaccharide to octasaccharide). Two new families of chondroitin sulfate A and C oligosaccharides, with homogeneous sulfation have been prepared from a common precursor by divergent strategy. For the first time, two chondroitin sulfate A oligosaccharides with an heterogeneous sulfation have been synthetized. This work has led to thirteen final biotinylated oligosaccharides.

L'arthrose est un processus menant à la dégénérescence du cartilage articulaire dont l'un des principaux composants est un protéoglycane (PG) : l'aggrécane. Il est constitué de glycosaminoglycanes (GAGs), essentiellement le sulfate de chondroitine (CS), liés de façon covalente à un squelette peptidique par l'intermédiaire d'une zone de liaison tétrasaccharidique commune aux principaux types de GAGs (CS et sulfate d'héparane (HS)). La biosynthèse des PGs met en jeu l'action séquentielle de O-glycosyltransférases qui additionnent spécifiquement chaque unité saccharidique. Lors de cette biosynthèse, encore mal connue, la zone de liaison subit des modifications (sulfatation et phosphorylation) qui peuvent être importantes pour la polymérisation des PGs en faveur des CS ou des HS.L'objectif de ce travail était de synthétiser, pour la première fois, une collection complète de trisaccharides biotinylés diversement monosulfatés ou non de la zone de liaison des PGs ainsi que des tétrasaccharides biotinylés (zone de liaison et amorces de CS) dans le but de déterminer le rôle des différentes sulfatations possibles dans la biosynthèse des PGs par les O-glycosyltransférases.

L’arthrose est un processus menant à la dégénérescence du cartilage articulaire dont l’un des principaux composants est un protéoglycane (PG) : l’aggrécane. Il est constitué de glycosaminoglycanes (GAGs), essentiellement le sulfate de chondroitine (CS), liés de façon covalente à un squelette peptidique par l’intermédiaire d’une zone de liaison tétrasaccharidique commune aux principaux types de GAGs (CS et sulfate d’héparane (HS)). La biosynthèse des PGs met en jeu l’action séquentielle de O-glycosyltransférases qui additionnent spécifiquement chaque unité saccharidique. Lors de cette biosynthèse, encore mal connue, la zone de liaison subit des modifications (sulfatation et phosphorylation) qui peuvent être importantes pour la polymérisation des PGs en faveur des CS ou des HS.L’objectif de ce travail était de synthétiser, pour la première fois, une collection complète de trisaccharides biotinylés diversement monosulfatés ou non de la zone de liaison des PGs ainsi que des tétrasaccharides biotinylés (zone de liaison et amorces de CS) dans le but de déterminer le rôle des différentes sulfatations possibles dans la biosynthèse des PGs par les O-glycosyltransférases. / Osteoarthritis is a process leading to the degeneration of articular cartilage in which one of the major component is the proteoglycan (PG) aggrecan. It is composed of glycosaminoglycans (GAGs), mainly chondroitin sulfate (CS), covalently linked to a peptide backbone through the tetrasaccharide linkage region which is common to the two principal types of GAGs (CS and heparan sulfate (HS)). The PGs biosynthesis involves the sequential action of O-glycosyltransferases that add specifically each saccharide unit. In this biosynthesis, still poorly understood, the linkage region undergoes changes (sulfation and phosphorylation) that may be important for the polymerization of PGs in favor of the CS or the HS.The objective of this work was to synthesize, for the first time, a full collection of biotinylated trisaccharides variously monosulfated or not of the linkage region of PGs and biotinylated tetrasaccharides (linkage region and first aminosugar of CS), in order to determine the role of the possible sulfation within the biosynthetic pathway of PGs by the O-glycosyltransferases.