Extraits de: Thèse--Méd.--Clermont-Ferrand, 1975. / Bibliogr. fasc. 4, 3 p.

Th.--Sci.--Bordeaux 1, 1983. N°: 769. / Contient des articles.

Le développement de la cochlée des mammifères est un phénomène complexe qui implique la coordination de nombreux gènes. La compréhension de la physiopathologie des surdités dorigine neurosensorielle ainsi que la mise au point de stratégies visant à restaurer la structure cellulaire de loreille interne ne nous paraît possible que grâce à la compréhension fine des processus qui régulent et sous-tendent son développement. Les connaissances actuelles, nous permettre en effet de constater que de nombreuses molécules qui contrôlent lorganogenèse au cours du développement sont souvent activées ou impliquées dans les phénomènes de régénération tissulaire après un traumatisme y compris à l'échelle de l'oreille interne (Levic et al., 2007). Lors de notre travail, nous avons montré que dans loreille interne, en labsence de Sox10, les cellules dérivées des crêtes neurales, à savoir les mélanocytes cochléaires et les cellules de Schwann du ganglion spiral étaient absentes, soulignant le caractère dépendant de ces cellules au gène Sox10. Au niveau du ganglion spiral, nous avons montré que contrairement aux neurones des ganglions rachidiens (Honore et al., 2003;Sonnenberg-Riethmacher et al., 2001), le développement et la survie embryonnaire des neurones auditifs étaient indépendants des cellules gliales et de Sox10. Par ailleurs, nous avons également montré que Sox10 napparaît pas comme un facteur indispensable à linduction et au développement de la placode otique, mais que son absence conduit à une diminution de la population de cellules progénitrices du canal cochléaire. Cette diminution aboutit à une réduction de la longueur de la cochlée, et suggère que Sox10 joue un rôle primordial dans le déterminisme du pool des progéniteurs de la portion auditive de loreille interne. Cependant, à des stades ultérieurs du développement, la structure parfaitement conservée de lorgane de Corti nous laisse penser que laction de Sox10 est compensée par dautres gènes du groupe SoxE, par exemple Sox9, dont nous avons mis en évidence lexpression dans les cellules de soutien de lorgane de Corti (Cook et al., 2005;Sock et al., 2001;Stolt et al., 2004;Wegner, 1999). Par ailleurs, nous avons montré quau cours du développement de lorgane de Corti, la première cellule identifiable était la cellule pilier interne. Cette cellule échapperait au système dinhibition latérale lié à Notch et pourrait avoir un rôle dans la différenciation des autres cellules de lorgane de Corti. La destruction des cellules ciliées provoque à plus ou moins long terme une dégénérescence rétrograde des neurones du ganglion spiral, un phénomène à lorigine de nombreuses surdités neurosensorielles (Bichler et al., 1983;Koitchev et al., 1982). Afin de mieux comprendre les signaux qui régulent la réponse neuronale suite à un traumatisme au cours de leur régénération, nous avons mis au point un modèle de culture organotypique de neurones déafférentés de rats postnataux. Cest dans ce modèle dexplants de ganglions spiraux en culture que nous avons évalué la mort neuronale lors des processus de déafférentation des neurones auditifs. Il a été démontré que les neurones auditifs survivent en partie grâce aux facteurs trophiques produits par leur cible périphérique, lorgane de Corti (Lefebvre et al., 1992) et que cette dépendance persiste à lâge adulte. Ce modèle de culture permet de conserver larchitecture du ganglion spiral, se rapprochant ainsi de la situation observée in vivo. Laissés seuls, en labsence de facteurs trophiques exogènes, le nombre de neurones auditifs chute drastiquement après 24 heures de culture. Lorgane de Corti, source de neurotrophines tant durant la période développementale quà lâge adulte (Oestreicher et al., 2000;Ylikoski et al., 1993), prévient significativement cette mort neuronale lorsquil reste associé au ganglion spiral à la mise en culture. Dans ce modèle de dégénérescence rétrograde, nous avons étudié lexpression de la périphérine et constaté que cette protéine était réexprimée dans les neurones auditifs de type I après lésion. De plus, létude de lexpression de la périphérine dans le ganglion spiral du rat a permis dobserver quelle était ubiquitaire dans la population neuronale en développement puis réduite seulement aux neurones de type II lors de la période postnatale. La périphérine serait donc une molécule susceptible dintervenir à la fois lors du développement embryonnaire et réactivée lors des phénomènes de lésions tissulaires cochléaires.

Objectifs : Etudier le développement osseux de l'oreille interne chez le foetus humain. Matériel et Méthode : Notre institution dispose d'une banque de foetus humains qui ont été étudiés par tomodensitométrie. Les images ont été exploitées grâce au logiciel Amira . 13 dimensions cochléo-vestibulaires standards ont été mesurées chez 153 foetus. L'angulation entre les 3 canaux semi-circulaires (CSC) et le positionnement du vestibule ont été étudiés chez 54 foetus. L'analyse statistique a été réalisée grâce au logiciel R. Résultats : Il n'y a pas de dimorphisme sexuel, ni de différence droite-gauche dans les distances mesurées. 8 mesures cochléo-vestibulaires n'évoluent pas en taille de 21 à 40 SA. L'îlot osseux du CSC latéral croît jusqu'à 25 SA. L'aqueduc de la cochlée et le conduit auditif interne sont corrélés à l'âge foetal. L'angle entre les CSC est proche de 90°, malgré de larges écarts physiologiques, et n'évolue pas entre 21 et 40 SA. Il n'y a pas de dimorphisme sexuel. Le centre du vestibule est stable dans son positionnement anatomique au sein du rocher pendant le développement foetal. Conclusion : Conformément aux données de la littérature, la croissance cochléo-vestibulaire se termine à 21 SA ou moins. Certains éléments de l'oreille interne croissent avec l'os pétreux et évoluent avec l'ossification du rocher. La stabilité du positionnement du vestibule dans le rocher évoque une détermination génétique forte. Notre série est quantitativement la plus importante jamais publiée dans la littérature / Objectives: Our goal is to clarify the course of inner ear bony development in human fetuses. Material and Methods: Our institution hosts a collection of human fetuses from 21 to 40 WA that were CT scanned and studied with Amira(tm) software. We studied 13 measurements in the inner ear of 153 fetuses. We also studied semi-circular canals orientation and the vestibular ear positioning in petrous bone of 54 human fetuses. Statistical analysis was performed with R(tm) software. Results: We found no side-related differences or sexual dimorphism. 8 cochlear and vestibular bone measurements did not show growth from 21 to 40 WA and are similar to those of adults in literature. The lateral semicircular canal bony island grows until 25 WA. Internal auditory canal and cochlear aqueduct growth are correlated with gestational age. Mean angles between the three semi-circular canals are close to orthogonality, despite important physiologic variations, and did not change significantly from 21 to 40 WA. There was no sexual dimorphism. The center of vestibular ear has a stable positioning within the three angles of petrous bone during fetal gestation. Conclusions: In accordance with literature, we confirm that the cochlea and semi-circular canals 3D configuration reaches their adult size at or before 21 WA. Some parts of the inner ear (cochlear aqueduct, IAC) continue to grow with petrous bone and evolve with its ossification. To the best of our knowledge, our series is the largest series of human fetal inner ear ever published.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Depuis le début des années 1990, l'imagerie de l'oreille et de la base du crâne s'est considérablement développée. Des pathologies récentes, mal connues ont été explorées en imagerie, en particulier en IRM. L'objectif de mes travaux de recherche, a été de développer des séquences Haute Résolution (HR) sur l'oreille et la base du crâne permettant une analyse sémiologique fine et une caractérisation de ces différentes pathologies dans l’objectif d’une prise en charge plus adaptée. Le début de mes travaux a été orienté vers le conduit auditif interne. Mon but initial a été de mettre point et de développer une séquence 3 HR T2 sur l'oreille interne et le conduit auditif interne ainsi qu’une séquence spin écho T1 HR en coupes fines. Ces séquences ont permis l’analyse précise de l'extension des schwannomes vestibulaires dans le fond du conduit auditif interne. Cette étude a permis de dégager des critères intéressants en imagerie dans le choix thérapeutique (chirurgie versus radio-chirurgie) et dans le choix de la voie d'abord chirurgicale. Mon travail s’est également orienté vers le développement des séquences de diffusion en base du crâne, le but était de développer une séquence de diffusion HR dans le suivi des cholestéatomes opérés de l'oreille moyenne. Les récidives de cholestéatome sont fréquentes et les oreilles opérées sont parfois difficiles à analyser en TDM en cas de comblement de la cavité opératoire. Des séquences IRM spécifiques sont alors nécessaires pour différencier une récidive de cholestéatome, du tissu fibro-inflammatoire fréquemment présent. Plusieurs auteurs avaient montré l'intérêt des séquences de diffusion du fait de coefficients de diffusion très différents entre le tissu fibro-inflammatoire et le cholestéatome. Cependant ces premières séquences de diffusion EPI basse résolution, étaient peu adaptées au rocher et la base du crâne. Notre travail a été de mettre au point et de développer une séquence de diffusion HR Turbo Spin écho adaptée à l'oreille et à la base du crâne permettant le dépistage des récidives de cholestéatome et de valider cette séquence par comparaison au gadolinium tardif et à la chirurgie. Mon travail sur la base du crâne haute résolution m'a également permis de développer des séquences Spin Echo T1 et 3D Echo de gradient T1 en Haute Résolution avec saturation de la graisse permettant une analyse fine des extensions tumorales périnerveuses à la base du crâne principalement dans les cancers du nasopharynx. Ces travaux ont permis de définir les voies d'extension précises de ces tumeurs afin de ne pas sous-évaluer le stade initial de ces tumeurs dans la classification TNM de l'UICC. Ces travaux associés à ceux d'autres chercheurs ont permis de mettre à jour récemment cette classification UICC des tumeurs du nasopharynx. Une de mes principales voies de recherche a été le dépistage, l'analyse et la description des pathologies de l’oreille interne. Une étude longitudinale menée de 1998 à 2008 incluant toutes les pathologies intra-labyrinthiques découvertes au CHU de Lille, a permis de définir et de caractériser trois grands types de pathologies distinctes: les schwannomes intra-labyrinthiques, les labyrinthites, les hémorragies intra-labyrinthiques. Ces pathologies nécessitent des prises en charge différentes. Nous avons pu également définir des critères pronostics en particulier des critères de gravité nécessitant une prise en charge rapide adaptée. Dans le cadre ce travail de recherche sur les pathologies de l’oreille interne, nous nous sommes également intéressés au Syndrome de déhiscence du canal semi-circulaire supérieur, syndrome clinique récemment décrit par Minor en 1998. [...] / Since the beginning of the 1990s, the imaging of the ear and skull base has grown considerably. Recently, poorly known pathologies have been investigated by imaging, in particular with MRI. The objective of my research works was to develop high resolution (HR) sequences dedicated to the ear and the skull base, allowing a fine semiological analysis and a characterization of these various pathologies. The purpose is to contribute to a more appropriate medical management. The beginning of my work was directed towards the internal auditory canal. My initial purpose was to determine and develop a three-dimensional HR T2 sequence for the inner ear and the internal auditory canal as well as a spin echo T1 HR with thin slices. These sequences allowed the precise analysis of the extension of vestibular schwannomas in the fundus of the internal auditory canal. This study has indentified a relevant criteria for the therapeutic choice (surgery versus radiosurgery) and for the choice of the surgical approach. My work has also aimed to the development of diffusion sequences dedicated to the skull base. The purpose was to develop a HR diffusion sequences in the follow-up of operated cholesteatoma of the middle ear. Recurrence of cholesteatoma is frequent and the operated ears are sometimes difficult to analyze on CT, particularly when the postoperative cavity is completely filled. Specific MRI sequences are then necessary to differentiate a recurrent cholesteatoma from fibro-inflammatory tissue. The fact that the diffusion coefficient between fibro-inflammatory tissue and cholesteatoma is different has been shown by several authors. However these early sequences of echoplanar imaging (EPI) diffusion with low resolution were poorly suited to the temporal bone and the skull base. Our work was to finalize and develop a sequence of turbo spin echo HR diffusion, adapted to the ear and skull base for the screening of recurrent cholesteatoma and validate this sequence by comparison with delayed post gadolinium spin echo T1 sequence and surgery. My work on the HR imaging of the skull base also enabled me to develop some other sequences: spin echo T1 and 3D HR gradient echo T1 with fat saturation allowing for the detailed analysis of perineural spread to the skull base, mainly in nasopharyngeal cancers. This work helped to define the precise pathways of extension of these tumours in order not to underestimate the initial stage of these tumours in the TNM UICC classification. This work together with those of other researchers allowed the recent update of the UICC classification in nasopharyngeal tumours. One of my main research topics has been the screening, analysis and description of the pathologies of the inner ear. A longitudinal study from 1998 to 2008, including all the intralabyrinthine pathologies discovered to the University Center of Lille, allowed to define and characterize three major different pathologies: intralabyrinthine schwannoma, labyrinthitis and intralabyrinthine hemorrhage. These pathologies require different treatments. We were also able to define prognostic criteria in particular criteria of severity requiring a rapid and adapted medical management. Within the framework of my research on the pathologies of the inner ear, we were also interested in the syndrome of dehiscence of the superior semicircular canal. This clinical syndrome was recently described by Minor in 1998. A retrospective study of the cases discovered between 2007 and 2009, included a HR TDM of the temporal bone and a HR MRI (in particular imaging fusion between the 3D HR time-of-flight (TOF) and the 3D HR T2 sequences), enabled to identify a variant of the classic form of dehiscence. [...]

Les cadres temporel, géographique et environnemental associés à l'émergence et l'évolution des premiers homininés en Afrique du Sud pendant le Plio-Pléistocène constituent des éléments clés dans la compréhension de l'histoire de la lignée humaine. Les cercopithécoïdes, relativement abondants dans les dépôts fossilifères du Néogène africain et quasi systématiquement associés aux restes d'homininés, représentent des marqueurs biochronologiques et des indicateurs écologiques sensibles. Toutefois, en se basant seulement sur les critères morphologiques traditionnels, la systématique du registre cercopithécoïde fossile reste encore incertaine. Afin de mieux caractériser leur paléobiodiversité, nous avons détaillé par des techniques d'imagerie à haute résolution les restes crânio-dentaires de 91 spécimens cercopithécoïdes provenant des sites de Makapansgat, Taung, Sterkfontein, Kromdraai et Swartkrans. En particulier, nous avons mesuré et comparé les variations dans l'organisation endostructurale dentaire, la conformation du labyrinthe osseux et l'architecture endocrânienne à travers l'application de méthodes statistiques et de modélisation virtuelle (e.g., morphométrie géométrique, modèles déformables). À titre comparatif, nous avons également intégré dans nos analyses un échantillon de 80 spécimens cercopithécoïdes actuels. En plus de l'identification de caractères nouveaux et pertinents pour la diagnose des taxons fossiles, nos résultats mettent en évidence des biomarqueurs utiles pour la reconstruction des contextes paléoenvironnementaux et biochronologiques, notamment en ce qui concerne la morphologie de la jonction émail-dentine et l'architecture néocorticale. L'estimation de la paléobiodiversité révèle un certain degré d'homogénéité morphologique pour quelques taxons papionines qui plaide en faveur d'une réduction du nombre d'espèces effectivement présentes dans les gisements fossilifères sud-africains. / The temporal, geographical and environmental frameworks of the early hominin emergence and evolution in South Africa during the Plio-Pleistocene are key elements for the understanding of the human lineage history. The cercopithecoids, relatively abundant in the African Neogene fossiliferous deposits and almost invariably associated with hominin remains, represent sensitive biochronological markers and ecological indicators. However, based on traditional morphological criteria only, the systematics of the cercopithecoid fossil record remains uncertain. In order to better characterize their paleobiodiversity, by means of high-resolution imaging techniques we have detailed 91 South African cercopithecoid craniodental specimens from the sites of Makapansgat, Taung, Sterkfontein, Kromdraai and Swartkrans. More specifically, we measured and compared the variation in dental endostructural organization, bony labyrinth conformation and endocranial architecture through the application of statistical and virtual modeling methods (e.g., geometric morphometrics, deformation-based models). For comparative purposes, we also integrated in our analyses a sample consisting of 80 extant cercopithecoid specimens. Besides the identification of some new characters suitable for the diagnosis of fossil taxa, our results reveal biomarkers useful for the reconstruction of paleoenvironmental and biochronological contexts, notably based on the enamel-dentine junction morphology and the neocortical architecture. The paleobiodiversity assessment highlights a certain degree of morphological homogeneity for some of the papionin taxa and suggests a reduction of the number of species actually present in the South African fossiliferous deposits.

L’oreille interne est l’organe responsable pour la perception auditive et le maintien de l’équilibre. L’OMS estime que 360 millions personnes dans le monde (plus que 5 % de la population) souffrent d’une perte auditive handicapante, soit 40 dB dans l’oreille qui entend le mieux. Une des principales stratégies de traitement est l’administration systémique de stéroïdes, ex : la dexaméthasone. Ces stéroïdes sont utilisés pour prévenir les inflammations ou œdèmes pouvant endommager les très sensibles cellules ciliées de l’oreille interne.La libération contrôlée de principes actifs (PA) est un vrai challenge car l’oreille interne est protégée par la barrière hémato-cochléaire qui ressemble à la barrière hémato-encéphalique et protège l’oreille de substances toxiques. Par conséquent, il est nécessaire d’utiliser de fortes doses pour obtenir des concentrations thérapeutiques dans l’oreille interne. Ainsi, une libération locale et contrôlée semble une approche prometteuse pour limiter la survenue d’effets secondaires.D’un point de vue clinique, un deuxième obstacle doit être surmonté: la taille minuscule de la cochlée et sa difficulté anatomique d’accès. Les deux membranes semi-perméables (la fenêtre ronde et ovale) qui relient l’oreille moyenne avec l’oreille interne sont une voie possible –mais challenging -pour libérer le PA dans l’oreille interne. L’injection de solutions ou de gels chargés en PA dans l’oreille moyenne à travers la membrane tympanique semble être une méthode fiable et économique pour un traitement à court ou moyen terme. Malheureusement, ces formulations risquent d’être éliminées ou dégradées rapidement et par conséquent requièrent des applications répétées. Un autre désavantage est que l’anatomie varie énormément d’un patient à l’autre menant à des concentrations très diverses dans l’oreille interne.Pour un traitement à long terme une libération à partir d’implants cochléaires semble prometteuse : l’implant étant inséré directement dans l’oreille interne, il permet de libérer le PA de manière contrôlée pendant des mois ou des années. Néanmoins, cette intervention est très invasive et le bénéfice pour chaque patient doit être évalué en détail.L’objectif de cette étude est de développer un implant miniaturisé pour la libération contrôlée de dexaméthasone dans l’oreille interne.Dans un premier temps, de fins films de silicone chargés en PA ont été préparés et caractérisé in vitro. La libération à partir de ces films peut être ajustée en modifiant le type de silicone (ex : le type des chaînes latérales, degré de réticulation) ou en ajoutant différents quantités de PEG 400 ou 1000. Une solution analytique de la seconde loi de Fick a pu être utilisée pour décrire les cinétiques de la libération à partir des films et prédire théoriquement la libération du PA à partir de matrices de taille et de forme diverses.Ensuite, deux types d’implants ont été préparés en se basant sur les systèmes les plus prometteurs. Le premier est l’implant « Ear Cube » ayant une forme prédéfinie avec un cube lié à un cylindre. Ce cylindre est en contact avec la périlymphe de l’oreille interne. Le second est un implant se formant in situ qui s’adapte parfaitement à l’anatomie de l’oreille moyenne en réticulant directement dans l’oreille moyenne. Cet implant est en contact avec l’oreille interne par un orifice. Les deux types d’implants ont été caractérisés in vitro.In vivo, la libération de dexaméthasone à partir d’implant se formant in situ a été évaluée avec des gerbilles. Le PA peut être détecté déjà 20 min après l’implantation et ce jusqu’à au moins 30 jours.Ainsi, les deux implants semblent prometteurs pour contrôler à long terme la libération de dexaméthasone directement dans l’oreille interne. A l’avenir, des études pour évaluer les effets des implants « Ear Cube » seront menées. De plus, ces systèmes pourraient être adaptés pour délivrer d’autres PA, ex : la gentamicine, pour traiter d’autres maladies. / The ear is the organ responsible for the perception of sound and the sense of balance. The WHO estimated that worldwide 360 million people (over 5 % of the population) are suffering from disabling hearing loss, meaning a loss of 40 dB in the better hearing ear in adults. One of the major strategies to treat hearing loss is to administer steroids, e.g. dexamethasone, systemically. Steroids are used to prevent inflammation and oedema damaging the highly sensitive inner ear hair cells.Unfortunately, drug delivery to the inner ear is very challenging due to the blood-cochlea barrier which is similar to the blood-brain barrier and protects the inner ear from drugs or toxic substances from the blood stream. High doses are often required to reach therapeutic drug concentrations in the inner ear. Thus, local drug delivery seems to be a more promising approach to limit adverse effects due to high systemic blood levels.Nevertheless, a second major hurdle has to be overcome in clinical practice: the small dimensions of the cochlea and its difficult anatomical access. The two semipermeable membranes connecting the middle with the inner ear (the round and oval window) are one possible - but challenging - route to deliver drugs locally to the inner ear. Drug loaded solutions or gels administered with an intra-tympanic injection into the middle ear seem to be a relatively safe and economical therapy for a short or mid-term treatment. Unfortunately, they might be washed away or degraded rapidly and, though, often require repeated applications. Additionally, the anatomy of the ear varies from patient to patient leading to different drug concentrations in the inner ear.For long term treatment, intra-cochlear implants seem to be promising: Since the device is inserted directly into the inner ear, the drug concentration is better controlled and – depending on the formulation – the drug can be released over prolonged periods of time. Nevertheless, this approach is rather invasive so that the benefit for the patient has to be discussed in detail.The purpose of this study was to develop a miniaturized implant being able to deliver dexamethasone directly to the inner ear.To facilitate the development of silicone-based implants loaded with dexamethasone, thin drug loaded films have been prepared and thoroughly characterized in vitro as a model system. Drug release can easily be adjusted by varying the type of silicone used (e.g. type of side chain, degree of crosslinking), or by adding various amounts of PEG 400 or 1000. An analytical solution of Fick’s second law could be used to describe the drug release kinetics from the films and to theoretically predict drug release from dosage forms of arbitrary size and shape.Subsequently, two types of implants have been prepared using the most promising silicone systems. The first system, the Ear Cube implant with a predefined shape consists of a cube on top of a cylinder which stays in contact with the perilymph of the inner ear. The second system, the in situ forming implant adapts perfectly to middle ear anatomy because it cures directly in vivo. It also stays in contact with the inner ear fluids via a hole. Both systems have been characterized in vitro.In vivo, the dexamethasone loaded in situ forming silicone-based implants have been evaluated in mongolian gerbils. Interestingly, dexamethasone was detected within the explanted gerbil cochleae already 20 min after implant formation until at least 30 days.Thus, both implants seem to be a good tool to administer dexamethasone locally to the inner ear in a prolonged and time controlled manner. Further studies should be performed to characterize the Ear Cube implants in vivo. Additionally, both systems could be tested with different types of drug, e.g. gentamicin, to treat also other diseases with this new promising inner ear implants.

Les implants cochléaires permettent aux personnes atteintes de surdité profonde de percevoir des sons. La modélisation comportementale de la partie externe de l’implant a été réalisée avec le logiciel Matlab. L’étude du canal de transmission et sa modélisation utilisant des modèles électriques de tissus biologiques a été ensuite effectuée ainsi que l’étude du niveau de bruit introduit par le canal. Deux types de modulations différentes sont réalisés à l’émission chacune nécessitant un oscillateur. L’étude théorique et la création d’un nouveau modèle afin d’évaluer le bruit de phase ont été proposés. L’extraction du jitter à partir du bruit de phase et son impact sur la chaine de réception complète a été estimée. La compréhension précise et la modélisation des différentes parties de l’oreille humaine qui conduisent à la stimulation des terminaisons nerveuses sont décrites. Par la suite nous avons développé un nouveau modèle mécanique de l’organe de Corti et du déplacement des stéréociles, que nous avons validé à l’aide de données provenant d’expériences physiques. La modélisation mathématique de la synapse entre les cellules ciliées et les fibres nerveuses a été réalisée, afin d’obtenir le stimulus électrique relatif à un son perçu quelconque. De plus un nouveau modèle analogique décrivant la propagation de l’information nerveuse a été développé. En se basant sur la spectroscopie d’impédance électrochimique des tissus biologiques, nous avons créé un modèle électrique du fil d’électrodes inséré dans la cochlée. / Cochlear implants are used by severely deaf people for partial hearing sensation. Behavioral modeling of the external part of the cochlear implant was first performed using the software Matlab. Then the propagation channel was modeled using electrical analogy of the biological tissues. Noise extraction of the propagation channel was performed in order to obtain the specifications for the RF receiver. Two types of diverse modulations are performed in the transmitter each one requiring an oscillator. The theoretical study and the creation of a new model allowing phase noise estimation is also proposed in this document. Jitter estimation from phase noise was performed and significantly impacted the overall chain transmission, suggesting oscillators blocks optimization. The accurate heterogeneous modeling of the various part of the internal ear leading to auditory nerve excitation was developed. Then a new mechanical equivalent of the organ of Corti and stereocilia displacement was developed and confirmed by physical experiments. The synapse between the hair cells and nerve fibers was mathematically modeled, in order to obtain the electrical stimulus of the auditory nerve associated with a random sound stimulus. Furthermore a new analog model of the nerve fiber information propagation was realized in order to obtain a realistic electrical analogy with nerve fiber depolarization propagation. Based on impedance spectroscopy biological tissue characterization, we proposed a new electrical analogy of the system composed of the electrodes inserted inside the cochlea.

Les traitements des pathologies de l’oreille interne par voie locale se développent en alternative aux traitements par voie générale peu efficaces et responsables de nombreux effets secondaires. Dans ce travail, nous avons développé une formulation originale constituée de liposomes dispersés au sein d’un gel d’acide hyaluronique pour la libération prolongée d’un corticoïde dans l’oreille interne après administration locale dans l’oreille moyenne. D'abord, une étude physicochimique approfondie a permis d'identifier les paramètres clés de formulation qui ont un impact sur les propriétés du gel de liposomes en termes de caractéristiques rhéologiques, de seringabilité, de stabilité, de microstructure et enfin de diffusion des liposomes dans le gel. Ensuite, le gel de liposomes contenant la dexamethsone phosphate a été évalué in vivo chez le cobaye. L'administration locale du gel de liposomes a abouti à une libération prolongée du corticoïde dans l'oreille interne, sans aucun effet négatif sur la fonction auditive. L’évaluation de l’efficacité thérapeutique de la formulation pour le traitement de la surdité secondaire à un traumatisme sonore et pour la préservation de l’audition durant l’implantation cochléaire a montré des résultats préliminaires très prometteurs. / Local, rather than systemic drug delivery is being developed to treat inner ear diseases. In this work, we developed an original drug delivery system based on liposomes dispersed within a hyaluronic acid gel for the sustained delivery of a corticoid to the inner ear after local administration in the middle ear. First, a thorough physicochemical study allowed to identify the key formulation parameters that impact the liposomal gel properties in terms of rheological behavior, syringeability, stability, microstructure and diffusion of liposomes within the gel. Then, the liposomal gel containing dexamethsone phosphate was evaluated in vivo in guinea pig. The local administration of the liposomal gel in the middle ear resulted in a sustained release of the corticoid in the inner ear without any negative effect on the hearing function. Promising preliminary data were obtained regarding the therapeutic efficacy of the formulation for hearing recovery after acoustic trauma and for hearing preservation during cochlear implantation.