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This project investigated the effects of exercise and epinephrine on the mRNA expression of peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1 alpha), a master regulator of mitochondrial biogenesis, in rat adipose tissue. Rats that swam 2 hours daily for 4 weeks had increased mitochondrial marker proteins and PGC-1 alpha mRNA expression in epididymal and retroperitoneal adipose tissue (p<0.05). Adipose tissue organ culture treatment with epinephrine increased (p<0.05) PGC-1 alpha mRNA expression in both depots, but only epididymal adipose responded to a supra-physiological dose. Beta blockade attenuated the effects of an acute bout of exercise on PGC-1 alpha mRNA expression in epididymal, but not in retroperitoneal adipose tissue. This is the first study to demonstrate that rat white adipose tissue PGC-1 alpha mRNA expression is increased by acute and chronic exercise and epinephrine. Increases in circulating catecholamine levels might be one potential mechanism mediating exercise induced increases in PGC-1 alpha mRNA expression in rat abdominal adipose tissue. / Nutrition and Metabolism

Le récepteur relié au récepteur à l'estrogène alpha (ERR?) est un récepteur orphelin de la superfamille des récepteurs nucléaires impliqué dans la régulation du métabolisme énergétique. II cause l'expression de gènes impliqués dans les différentes voies métaboliques et peut ainsi augmenter le potentiel de production d'énergie des cellules. Fidèle à son état d'orphelin, l'activité de ERR? ne semble pas être régulée via la liaison d'un ligand, mais plutôt via la présence des corégulateurs. Les corégulateurs sont des protéines ayant pour fonction d'assister ou de nuire à l'action des récepteurs nucléaires et autres facteurs de transcription dans l'expression de leurs gènes cibles. L'étude de l'interaction entre ERR? et ses corégulateurs s'avère donc être incontournable pour la compréhension de son rôle dans les divers processus où il est impliqué et dans les pathologies auxquelles il est associé comme le cancer qui est un dérèglement cellulaire causé par des altérations génétiques, et est caractérisé par une prolifération incontrôlée de cellules au sein d'un organisme. Pour qu'une cellule devienne cancéreuse, elle doit acquérir des mutations précises au niveau du génome causant des modifications dans la régulation de différents processus. Un de ces processus est le métabolisme énergétique. Le but de ma maîtrise était d'identifier et d'étudier les corégulateurs de ERR? (PGC-1?, PGC-1? et PRC) et leur modulation de gènes cibles de ERR? dans le contexte du métabolisme énergétique du cancer. L'expression de ERR? et des trois membres de la famille PGC-1 a été mesurée par qPCR sur des tissus colorectaux sains et cancéreux appropriés. L'expression de ERR? ne semble pas significativement différente suivant l'apparition de la pathologie, alors que l'expression des coactivateurs PGC1-? et PGC-1? s'avère moins élevée dans les tissus cancéreux par rapport aux tissus sains. L'expression de PRC est plus grande dans le cancer colorectal. Ces résultats suggèrent que PRC pourrait posséder un rôle, exclusif à sa famille, dans le carcinome colorectal. Afin de trouver de nouveaux corégulateurs de ERR?, nous avons procédé à une expérience de double hybride sur levure qui a permis d'identifier 6 nouveaux partenaires d'interactions du récepteur : La leucine aminopeptidase 3 (LAP3), le synaptic nuclear envelope protein 1 (SYNE1 /nesprinl ), le proteasome macropain 26S subunit ATPase (PSMC5), la DEAD box polypeptide 1 (DDXI), le ring finger protein 2 (RNF2/Ring2) et l'interferon-related developmental regulator IFRD1. Leurs fonctions connues peuvent toutes être associées à l'action de ERR?, soit en régulant sa dégradation ou son activité. En particulier, nos résultats pour 1FRD1 montrent que son expression est supérieure dans la presque totalité des cancers colorectaux étudiés par rapport aux tissus sains adjacents. On peut ainsi supposer que cette protéine possède une fonction encourageant la carcinogenèse. De plus, des essais luciférases ont montré qu'IFRD1 augmente l'activité du récepteur nucléaire ERR?. Le partenariat entre ERR? et IFRD I pourrait donc être pertinent lors de la carcinogenèse colorectale. ERR?, PGC-1, PRC, IFRD1.

A capacidade de sincronizar vias metabólicas a estímulos ambientais é um aspecto central da homeostase em mamíferos. Dentro desse contexto, o controle molecular da função mitocondrial representa um aspecto fundamental e defeitos na integridade desse sistema podem levar a severas perturbações à homeostase celular levando a um amplo espectro de doenças como a obesidade e o diabetes tipo 2. O controle transcricional do metabolismo energético é um processo dinâmico que depende da ação coordenada de fatores de transcrição, enzimas modificadoras de cromatina e coreguladores transcricionais. Co-reguladores podem agir como interruptores transcricionais ativando ou reprimindo a atividade de receptores nucleares. Neste estudo, demonstramos que o coativador PGC-1? e o co-repressor NCoR1 são importantes mediadores do metabolismo energético e da homeostase redox mitocondrial em células musculares. Nossos resultados sugerem que os efeitos desses co-reguladores são mediados pela transativação do elemento responsivo de PPAR (PPRE) em promotores de seletos grupos de genes. Ainda, a indução da capacidade oxidativa e da defesa antioxidante pelo silenciamento de NCoR1 ou pela expressão de PGC-1? atenua a produção de espécies reativas de oxigênio e a morte celular induzida por estresse metabólico. Essas evidências sugerem que o equilíbrio entre a ativação e a repressão transcricional em promotores contendo PPREs exerce um papel central na função mitocondrial em células musculares esqueléticas. Coletivamente, os resultados deste estudo indicam que o antagonismo entre os coreguladores PGC-1? e NCoR1 é um componente central no controle da função mitocondrial representando uma interface promissora para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento e prevenção da disfunção metabólica. / The ability to synchronize metabolic pathways to environmental stimuli is a central aspect of mammalian homeostasis. Within this context, the molecular control of mitochondrial function represents a fundamental aspect and defects in the integrity of this system can lead to severe disturbances to cellular homeostasis causing a wide spectrum of pathologies such as obesity and type 2 diabetes. Transcriptional control of energy metabolism is a dynamic process that depends on the coordinated action of transcription factors, chromatin modifying enzymes, and transcriptional co-regulators. Co-regulators can act as transcriptional switches activating or repressing the activity of nuclear receptors. In this study, we demonstrated that the co-activator PGC-1? and NCoR1 co-repressor are essential mediators of energy metabolism and mitochondrial redox homeostasis in muscle cells. Our results suggest that the effects of these co-regulators are mediated by the transactivation of the PPAR responsive elements (PPREs) in promoters of selected gene groups. Furthermore, the oxidative capacity and antioxidant defense induction by either NCoR1 knockdown or PGC-1? overexpression attenuates the production of reactive oxygen species and cell death induced by metabolic stress. These evidence suggest that the balance between activation and transcriptional repression in promoters containing PPREs exert a central role in mitochondrial function in skeletal muscle cells. Collectively, the results of this study indicate that the antagonism between the co-regulators PGC-1? and NCoR1 is a central component of mitochondrial function representing a promising interface for the development of novel therapeutic approaches for the treatment and prevention of metabolic dysfunction.

PGC-1 é uma família de coativadores de fatores de transcrição que controlam a expressão de diversos genes envolvidos na homeostase energética celular. As isoformas PGC-1 e estão presente em tecidos com alto metabolismo oxidativo e são capazes de aumentar biogênese mitocondrial, -oxidação de ácidos graxos e gliconeogênese em resposta à exposição ao frio, jejum e exercício. Inicialmente mostramos que macrófagos in vitro aumentaram a expressão de PGC-1 após 1h da exposição à zymosan. Com isso, hipotetizamos que PGC-1 poderia ter sua expressão aumentada em resposta a um insulto bacteriano. Para verificar nossa hipótese analisamos a expressão de PGC-1 em um modelo de pancreatite aguda (PA), caracterizada por uma forte resposta inflamatória estéril inicial, seguida, após poucos dias, por translocação bacteriana intestinal e infecção disseminada. PA foi induzida por infusão retrograda de taurocolato de sódio (2,5%). Também analisamos PGC-1 em um modelo de sepse por ligadura e perfuração cecal (CLP), cujo conteúdo intestinal é depositado no peritôneo, causando infecção grave local e disseminada. Animais tratados com Imipenem durante 48h após PA também foram analisados, bem como a interferência de PGC-1 ASO no processo de fagocitose. A expressão de PGC-1 e foi medida por PCR quantitativo. PA foi confirmada pelo aumento da amilase sérica e a inflamação sistêmica ratificada por leucocitose. PGC1 aumentou no baço e nos leucócitos circulantes 48h após PA e no lavado peritoneal 24h após PA e CLP. No entanto, PGC1 diminuiu no baço 24h após PA. Tratamento com Imipenem diminuiu PGC- 1. A diminuição de PGC-1 após transfecção com ASO levou à redução do processo de fagocitose. Assim, concluímos que ocorre aumento de PGC-1 na presença de bactérias e esse aumento está relacionado com fagocitose / PGC1 is a family of transcriptional coactivators that controls the expression of several genes involved in cell energy homeostasis. PGC1 isoforms and are present in tissues with high oxidative metabolism and are able to enhance mitochondrial biogenesis, -oxidation of fatty acids and gluconeogenesis in response to exposure to cold, fasting and exercise. Initial results showed macrophages in vitro present increased PGC-1 expression after 1h exposure to zymosan. Thus, we hypothesized that PGC-1 could be up-regulated in response to bacterial insult. We tested our hypothesis following PGC-1 expression in an acute pancreatitis (AP) model, characterized initially by a strong sterile inflammatory response, followed, few days later, by bacterial intestinal translocation and disseminated infection. AP was induced by retrograde infusion of sodium taurocholate (2.5%). We also analysed PGC-1 in a model of sepsis by cecal ligation and puncture (CLP), whose intestinal content is deposited in the peritoneum, causing a severe local and disseminated infection. Animals submitted to PA and treated with Imipenem for 48 hours were also analyzed, as well as the interference of PGC-1 ASO in phagocytosis process. PGC-1 and expression were measured by quantitative PCR. AP was confirmed by increased blood amylase and the systemic inflammation was noted by leukocytosis after 48h. PGC1 was increased in spleen and circulating leukocytes 48h after AP and in peritoneal lavage 24h after AP and CLP. On the other hand, PGC1 was decreased in spleen 24h after AP induction. Imipenem treatment decreased PGC-1. The decreased of PGC-1 after ASO transfection led to a reduction of phagocytosis process. Thus, we conclude there is a PGC-1 increase in bacterial presence and this increase is related to phagocytosis

O aumento do consumo de alimentos ricos em gorduras e carboidratos associado à reduzida prática de exercícios físicos pode ter como consequência o desenvolvimento da obesidade e de distúrbios metabólicos, tais como intolerância à glicose, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e dislipidemias. O músculo esquelético contribui diretamente para o desenvolvimento e progressão dos distúrbios metabólicos, especialmente em decorrência da disfunção mitocondrial. Uma das ferramentas amplamente utilizada para o tratamento de distúrbios metabólicos é o treinamento físico, pois promove adaptações metabólicas no sentido oposto aos prejuízos metabólicos induzidos por dietas hipercalóricas. O presente estudo teve por objetivo avaliar se o treinamento físico aeróbio seria capaz de prevenir o desenvolvimento de distúrbios metabólicos induzidos por dieta hipercalórica composta por ração de cafeteria mais frutose e sacarose diluídas em água de beber em camundongos, e se essa resposta seria mediada por adaptações no músculo esquelético. Os resultados obtidos revelaram que o treinamento físico aeróbio preveniu os distúrbios metabólicos induzidos por dieta hipercalórica, tais como deposição de gordura, hiperfagia, hiperglicemia e aumento de pressão arterial, bem como melhorou a capacidade aeróbia. Essas respostas foram associadas apenas ao aumento na capilarização do músculo esquelético, já que a capacidade oxidativa determinada pela citrato sintase e a expressão da proteína PGC-1? não modificaram / The increased consumption of foods rich in fats and carbohydrates associated with reduced physical exercise may result in the development of obesity and metabolic disorders such as glucose intolerance, insulin resistance, type 2 diabetes and dyslipidemia. Skeletal muscle contributes directly to the development and progression of metabolic disorders, especially as a result of mitochondrial dysfunction. One of the tools widely used for the treatment of metabolic disorders is physical training, which promotes metabolic adaptations in the opposite direction to metabolic damage induced by hypercaloric diets. The present study aimed to evaluate whether physical training could prevent the development of metabolic disorders induced by hypercaloric diet consisting of cafeteria diet plus fructose and sucrose diluted in drinking water in mice, and if this response was mediated by adaptations in skeletal muscle. The results showed that physical training prevented metabolic disorders induced by hypercaloric diet, such as fat deposition, hyperphagia, hyperglycemia, increased blood pressure, and improved aerobic capacity. These responses were associated only with the increase in skeletal muscle capillarity, because oxidative capacity citrate synthase and protein expression of PGC-1? did not change

PGC-1 é uma família de coativadores de fatores de transcrição que controlam a expressão de diversos genes envolvidos na homeostase energética celular. As isoformas PGC-1 e estão presente em tecidos com alto metabolismo oxidativo e são capazes de aumentar biogênese mitocondrial, -oxidação de ácidos graxos e gliconeogênese em resposta à exposição ao frio, jejum e exercício. Inicialmente mostramos que macrófagos in vitro aumentaram a expressão de PGC-1 após 1h da exposição à zymosan. Com isso, hipotetizamos que PGC-1 poderia ter sua expressão aumentada em resposta a um insulto bacteriano. Para verificar nossa hipótese analisamos a expressão de PGC-1 em um modelo de pancreatite aguda (PA), caracterizada por uma forte resposta inflamatória estéril inicial, seguida, após poucos dias, por translocação bacteriana intestinal e infecção disseminada. PA foi induzida por infusão retrograda de taurocolato de sódio (2,5%). Também analisamos PGC-1 em um modelo de sepse por ligadura e perfuração cecal (CLP), cujo conteúdo intestinal é depositado no peritôneo, causando infecção grave local e disseminada. Animais tratados com Imipenem durante 48h após PA também foram analisados, bem como a interferência de PGC-1 ASO no processo de fagocitose. A expressão de PGC-1 e foi medida por PCR quantitativo. PA foi confirmada pelo aumento da amilase sérica e a inflamação sistêmica ratificada por leucocitose. PGC1 aumentou no baço e nos leucócitos circulantes 48h após PA e no lavado peritoneal 24h após PA e CLP. No entanto, PGC1 diminuiu no baço 24h após PA. Tratamento com Imipenem diminuiu PGC- 1. A diminuição de PGC-1 após transfecção com ASO levou à redução do processo de fagocitose. Assim, concluímos que ocorre aumento de PGC-1 na presença de bactérias e esse aumento está relacionado com fagocitose / PGC1 is a family of transcriptional coactivators that controls the expression of several genes involved in cell energy homeostasis. PGC1 isoforms and are present in tissues with high oxidative metabolism and are able to enhance mitochondrial biogenesis, -oxidation of fatty acids and gluconeogenesis in response to exposure to cold, fasting and exercise. Initial results showed macrophages in vitro present increased PGC-1 expression after 1h exposure to zymosan. Thus, we hypothesized that PGC-1 could be up-regulated in response to bacterial insult. We tested our hypothesis following PGC-1 expression in an acute pancreatitis (AP) model, characterized initially by a strong sterile inflammatory response, followed, few days later, by bacterial intestinal translocation and disseminated infection. AP was induced by retrograde infusion of sodium taurocholate (2.5%). We also analysed PGC-1 in a model of sepsis by cecal ligation and puncture (CLP), whose intestinal content is deposited in the peritoneum, causing a severe local and disseminated infection. Animals submitted to PA and treated with Imipenem for 48 hours were also analyzed, as well as the interference of PGC-1 ASO in phagocytosis process. PGC-1 and expression were measured by quantitative PCR. AP was confirmed by increased blood amylase and the systemic inflammation was noted by leukocytosis after 48h. PGC1 was increased in spleen and circulating leukocytes 48h after AP and in peritoneal lavage 24h after AP and CLP. On the other hand, PGC1 was decreased in spleen 24h after AP induction. Imipenem treatment decreased PGC-1. The decreased of PGC-1 after ASO transfection led to a reduction of phagocytosis process. Thus, we conclude there is a PGC-1 increase in bacterial presence and this increase is related to phagocytosis

A capacidade de sincronizar vias metabólicas a estímulos ambientais é um aspecto central da homeostase em mamíferos. Dentro desse contexto, o controle molecular da função mitocondrial representa um aspecto fundamental e defeitos na integridade desse sistema podem levar a severas perturbações à homeostase celular levando a um amplo espectro de doenças como a obesidade e o diabetes tipo 2. O controle transcricional do metabolismo energético é um processo dinâmico que depende da ação coordenada de fatores de transcrição, enzimas modificadoras de cromatina e coreguladores transcricionais. Co-reguladores podem agir como interruptores transcricionais ativando ou reprimindo a atividade de receptores nucleares. Neste estudo, demonstramos que o coativador PGC-1? e o co-repressor NCoR1 são importantes mediadores do metabolismo energético e da homeostase redox mitocondrial em células musculares. Nossos resultados sugerem que os efeitos desses co-reguladores são mediados pela transativação do elemento responsivo de PPAR (PPRE) em promotores de seletos grupos de genes. Ainda, a indução da capacidade oxidativa e da defesa antioxidante pelo silenciamento de NCoR1 ou pela expressão de PGC-1? atenua a produção de espécies reativas de oxigênio e a morte celular induzida por estresse metabólico. Essas evidências sugerem que o equilíbrio entre a ativação e a repressão transcricional em promotores contendo PPREs exerce um papel central na função mitocondrial em células musculares esqueléticas. Coletivamente, os resultados deste estudo indicam que o antagonismo entre os coreguladores PGC-1? e NCoR1 é um componente central no controle da função mitocondrial representando uma interface promissora para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento e prevenção da disfunção metabólica. / The ability to synchronize metabolic pathways to environmental stimuli is a central aspect of mammalian homeostasis. Within this context, the molecular control of mitochondrial function represents a fundamental aspect and defects in the integrity of this system can lead to severe disturbances to cellular homeostasis causing a wide spectrum of pathologies such as obesity and type 2 diabetes. Transcriptional control of energy metabolism is a dynamic process that depends on the coordinated action of transcription factors, chromatin modifying enzymes, and transcriptional co-regulators. Co-regulators can act as transcriptional switches activating or repressing the activity of nuclear receptors. In this study, we demonstrated that the co-activator PGC-1? and NCoR1 co-repressor are essential mediators of energy metabolism and mitochondrial redox homeostasis in muscle cells. Our results suggest that the effects of these co-regulators are mediated by the transactivation of the PPAR responsive elements (PPREs) in promoters of selected gene groups. Furthermore, the oxidative capacity and antioxidant defense induction by either NCoR1 knockdown or PGC-1? overexpression attenuates the production of reactive oxygen species and cell death induced by metabolic stress. These evidence suggest that the balance between activation and transcriptional repression in promoters containing PPREs exert a central role in mitochondrial function in skeletal muscle cells. Collectively, the results of this study indicate that the antagonism between the co-regulators PGC-1? and NCoR1 is a central component of mitochondrial function representing a promising interface for the development of novel therapeutic approaches for the treatment and prevention of metabolic dysfunction.

O aumento do consumo de alimentos ricos em gorduras e carboidratos associado à reduzida prática de exercícios físicos pode ter como consequência o desenvolvimento da obesidade e de distúrbios metabólicos, tais como intolerância à glicose, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e dislipidemias. O músculo esquelético contribui diretamente para o desenvolvimento e progressão dos distúrbios metabólicos, especialmente em decorrência da disfunção mitocondrial. Uma das ferramentas amplamente utilizada para o tratamento de distúrbios metabólicos é o treinamento físico, pois promove adaptações metabólicas no sentido oposto aos prejuízos metabólicos induzidos por dietas hipercalóricas. O presente estudo teve por objetivo avaliar se o treinamento físico aeróbio seria capaz de prevenir o desenvolvimento de distúrbios metabólicos induzidos por dieta hipercalórica composta por ração de cafeteria mais frutose e sacarose diluídas em água de beber em camundongos, e se essa resposta seria mediada por adaptações no músculo esquelético. Os resultados obtidos revelaram que o treinamento físico aeróbio preveniu os distúrbios metabólicos induzidos por dieta hipercalórica, tais como deposição de gordura, hiperfagia, hiperglicemia e aumento de pressão arterial, bem como melhorou a capacidade aeróbia. Essas respostas foram associadas apenas ao aumento na capilarização do músculo esquelético, já que a capacidade oxidativa determinada pela citrato sintase e a expressão da proteína PGC-1? não modificaram / The increased consumption of foods rich in fats and carbohydrates associated with reduced physical exercise may result in the development of obesity and metabolic disorders such as glucose intolerance, insulin resistance, type 2 diabetes and dyslipidemia. Skeletal muscle contributes directly to the development and progression of metabolic disorders, especially as a result of mitochondrial dysfunction. One of the tools widely used for the treatment of metabolic disorders is physical training, which promotes metabolic adaptations in the opposite direction to metabolic damage induced by hypercaloric diets. The present study aimed to evaluate whether physical training could prevent the development of metabolic disorders induced by hypercaloric diet consisting of cafeteria diet plus fructose and sucrose diluted in drinking water in mice, and if this response was mediated by adaptations in skeletal muscle. The results showed that physical training prevented metabolic disorders induced by hypercaloric diet, such as fat deposition, hyperphagia, hyperglycemia, increased blood pressure, and improved aerobic capacity. These responses were associated only with the increase in skeletal muscle capillarity, because oxidative capacity citrate synthase and protein expression of PGC-1? did not change

Il est maintenant clairement établi que la vitamine B12 (cobalamine) joue un rôle important dans la formation des globules rouges, et joue un rôle essentiel dans l'efficacité du fonctionnement du système nerveux, comme les fonctions cognitives. La carence en vitamine B12 est répandue dans le monde et provoque une anémie mégaloblastique et des déficits neurologiques. La carence en vitamine B12 et l'hyperactivité glucocorticoïde (GC) contribuent à la détérioration de la plasticité et des fonctions de l'hippocampe. Pour comprendre comment la carence en cobalamine dans le système nerveux central génère des déficits neurologiques fonctionnels, nous avons utilisé un modèle de souris génétiquement modifiées, dont le gène codant le récepteur de la transcobalamine (souris CD320 KO) est invalidé exclusivement dans le cerveau. Nos analyses comportementales indiquent des déficits dans l'apprentissage visuo-spatial hippocampo-dépendant chez les souris KO. Les résultats ont montré qu'une dose journalière physiologique d'hydroxycortisone (8 mg / kg / jour I.P.) a un effet positif dans la restauration dans les performances d'apprentissage, chez les souris KO par rapport aux contrôles. Conformément aux déficits comportementaux, ce modèle knock-out montre une diminution de l'expression de protéines clés impliquées dans la plasticité cérébrale. Les résultats de western blot des extraits d'hippocampe ont révélé que les souris KO femelles montrent une diminution de l'expression des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) et du coactivateur Proliférateur de péroxysome 1 (PGC-1), la protéine de réponse de croissance précoce -1 (EGR-1), Synapsines (Syn I, II), protéines clés connues pour être impliquées dans l'activité synaptique. L'étude du modèle CD320 KO pourrait permettre de mieux comprendre les effets de la carence en vitamine B12 observés chez l'homme, afin d’identifier des réponses potentielles aux différents troubles neurologiques associés ; notamment peut être un traitement palliatif basé sur les corticoïdes / It is now clearly established that vitamin B12 (or cobalamin), plays an important role in the formation of red blood cells, as well as it has a vital role in the efficient functioning of the nervous system such as cognitive functions. Vitamin B12 deficiency is widespread worldwide and causes megaloblastic anemia and neurological deficits. Vitamin B12 deficiency and the hyperactivity of the glucocorticoid (GC) contribute to the deterioration of hippocampal plasticity and functions. To understand whether cobalamin deficiency in the central nervous system produced functional neurologic deficits, we used a transcobalamin receptor / CD320 knockout mouse that lacks the receptor for the cellular uptake of cobalamin in the brain. Our behavioral analyses indicate deficits in hippocampo-dependant visuo-spatial learning capacities in KO mice. However, a daily physiological dose of hydroxycortisone (8 mg/kg/day I.P.) has a positive effect in improving learning performances in KO mice compared to controls. Consistent with the behavioral deficits, the knockout mouse shows impaired expression of key proteins implicated in synaptic plasticity. The results of western blot analyses of hippocampus extracts revealed that the knockout female mice showed decreased expressions of glucocorticoids receptors (GR), Peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1 (PGC-1), early growth response protein -1 (EGR-1), Synapsines (Syn I, II), Protein arginine N-methyltransferase -1 (PRMT-1), key proteins known to be implicated in the synaptic activity. The study of the CD320 knock out model could help to better understand the effects of vitamin B12 deficiency observed in humans, in order to identify potential responses to various neurological associated disorders; with a putative palliative treatment approach using corticoids