Le rhabdomyosarcome de l'adulte est une tumeur rare au pronostic. Le présent travail propose d'étudier les caractéristiques cliniques et moléculaires et la prise en charge des adolescents et adultes atteints de rhabdomyosarcome ainsi que la possibilité de combinaison de thérapie ciblées sur lignées cellulaires in vitro. Nous avons anamysé rétrospectivement 239 patients âgés de 10 ans ou plus, atteints de rhabdomyosarcome au MD Anderson Cancer Center entre 1957 et 2003 et leur statut fusionnel pour PAX-FOXO1 par hybridation in situ en fluorescence. Trois lignées cellulaire de sarcome à petites cellules ont été soumises à des combinaisons de thérapies ciblées avec analyse de la viabilité. Les patients de plus de 50 ans avaient une survie globale à 5 ans de 13 % (médiane de survi à 1.7 ans) en dépit d'une maladie localisée. Approximativement 13 % des patients métastasiques de moins de 50 ans ont eu une survie prolongée de plus de 15 ans. L'utilisation d'une stratégie thérapeutique triple, intégrant chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie était signifcativement associée à une survie prolongée. Auniveau molécualire, la présence du transcrit de fusio PAX3/7-FOXO1 était significativement liée à un risque accru de maladie métastatique. L'étude in vitro de thérapies ciblées a permis d'identifier la combinaison du vorinostat plus le 17DMAG associée à la doxorubicine comme ayant une meilleure efficacité. La prise en charge du rhabdomyosarcome de l'adolescent et de l'adulte semble souffrir d'une approche moins agressive comparée au rhabdomyosarcome pédiatrique. De plus, des combianaisons de thérapies ciblées peuvent être intégrées aux protocoles de chimiothérapies standards. / Rhabdomyosarcoma is a rare entity adult patient with unfavourable outcome. This work describes the clinical and molecular specificities of adolescent and adult type of rhabdomyosarcoma and investigates the optimal integration of targetd therapy combinations on small cell sarcoma cell lines in vitro. We retrospectively analyzed 239 patients, 10 years of age and greater, diagonsed withrhabdomyosarcoma at MD Anderson Cancer Center from 1957 trough 2003 and their PAX-FOXO1 fusion gene status by fluorescence in situ hybridization on tissues microarray. Three samll cell sarcoma cell lines were exposed to targetd agent combinations. PAtient with metastatic rhabdomyosarcoma were found to have a 18 % survival rate at 5 years from diagnosis with an 12 %survival past 15 years. This outcome was even poorer for patients over 50 of age, even with localized disease. Younger patients were more likely to receive multidisciplinary therapy than their older counterparts. The presence of PAX-FOXO1 tranlocation was significantly associated with a higher frequency of metastatic disease. The four agents with the exception of abacavir synergized two by two with each other in vitro but the triple combinations did not perform beter than the bitherapies. The dual therapies vorinostat 5HDAC inhibitor) plus 17-DMAG (Hsp90 inhibitor) added with doxorubicin achvied better results than dual or triple therapies. Adult patient with rhabdomyosarcoma present similar molecular and clinical characteristics compared pediatric patients but outcome decrease with age partly du to a less multimodal management. Moreover targeted combinations should be integrated to chemotherapy backbone.

Mon travail de thèse a porté sur l'étude des mécanismes contrôlant la progression du cycle cellulaire et le devenir des cellules progénitrices dans différents tissus. Sortie du cycle cellulaire et différenciation cellulaire pendant la formation du muscle du membre Nous avons montré que la sortie du cycle cellulaire, régulée par les inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes (CDKI) et la différentiation musculaire contrôlée par les facteurs myogéniques (MRF), peuvent être découplées génétiquement pendant la formation du muscle. Nous avons identifié une séquence régulant l'expression de CDKI, spécifique au muscle, activée par les MRF dans les myoblastes et réprimée par la voie Notch dans les progéniteurs, permettant de contrôler la balance entre amplification des progéniteurs et établissement du muscle squelettique. Contrôle de la croissance des dérivés de crête neurale craniale Bien que Pax3 et Pax7 soient essentiels pour la formation de la crête neurale, leurs rôles durant le développement craniofacial restent inconnus. À l'aide de mutants murins pour Pax3/7 présentant des fentes faciales, nous avons montré que ces défauts sont liés à la surexpression de la voie de signalisation régulée par le récepteur Aryl hydrocarbon (AhR, récepteur à la dioxine). L'augmentation de l'activité d'AhR pousse les cellules mésenchymateuses faciales hors du cycle cellulaire alors que son inhibition restaure la prolifération de ces cellules, permettant la fermeture de la face des mutants Pax3/7 et démontrant qu'une interaction entre une voie de signalisation impliquée dans la réponse au stress environnemental et les gènes régulés par Pax3/7 est nécessaire pendant le développement craniofacia. / This thesis aims to decipher how Pax3 and Pax7 transcription factors control cell cycle progression of progenitor cells in different tissues.Cell cycle regulation of Pax3+ myogenic progenitors during limb muscle developmentWe showed that cell cycle exit, mediated by the cyclin-dependent kinases inhibitors (CDKI), and muscle differentiation, controlled by the myogenic regulatory factors (MRF), can be genetically uncoupled during development. We dissected a functional interplay between Notch signalling and both MRF and CDKI activities, for maintaining the cycling status of the progenitor cells. Further, we identified a CDKI, muscle-specific DNA regulatory element, activated by the MRF in myoblasts but repressed by Notch signalling in progenitor cells, controlling the equilibrium between amplification of the progenitor pool and the establishment of functional muscle.Control of Pax3+ neural crest derivatives growth, and maintenance during craniofacial developmentAlthough studies showed Pax3 and Pax7 to be essential during early neural crest development, their role during craniofacial formation is unknown. Using Pax3/7 mutant mice displaying facial clefts, we uncovered that these defects are associated with an up-regulation of the Aryl hydrocarbon Receptor (AhR, the receptor to dioxin) signalling pathway. In Pax3/7 mutants, increased AhR activity drives facial mesenchymal cells out of the cell cycle, while inhibiting AhR rescues the cycling status of these cells and the facial closure of Pax3/7 mutants. Our results identify a molecular link between an environmental stress response pathway and a Pax3/7 downstream gene regulatory network during normal craniofacial development.