Due to the increase of number of ionizing radiation examinations in the pediatric population, it is important to focus on protecting them, as we assume that children have a long life ahead, and therefore the likelihood of a higher risk of ionizing radiation damage, where repeated use of ionizing radiation can cause irreversible changes of the organism. Therefore, the main objective is to evaluate and investigate the level of radiation protection both of professionals and of the general public.

A tese objetivou beneficiar pacientes usuários de lítio por meio de dois estudos: (1) análise da bioequivalência de duas formulações de lítio; e (2) investigação do uso do lítio na pediatria. Para o estudo de bioequivalência, voluntários sadios (N=24) foram tratados com comprimidos (300mg) de carbonato de lítio de duas formulações: teste-Neurolithium e referência-Carbolitium. Após administrar cada formulação em períodos diferentes, foram coletadas amostras de plasma para quantificar íons lítio, utilizando espectrofotometria de absorção atômica. O método desenvolvido neste estudo apresentou limite de quantificação de 0,07mg/L. A média geométrica e o intervalo de confiança de 90% teste/referência foi de 104,77 (98,60-111,33%) para Cmax e 101,99 (96,81-107,44%) para ASClast. Seguindo os parâmetros propostos pelo FDA e ANVISA, concluiu-se que o Neurolithium é bioequivalente ao Carbolitium. Desta forma, este estudo assegura a comercialização de uma formulação de qualidade e o possível registro de um medicamento genérico com custo reduzido. O FDA não recomenda o uso de lítio em crianças menores de 12 anos, pois ainda não tem informações sobre segurança e eficácia da medicação nesses pacientes. Assim, o segundo estudo investigou o uso do lítio em pacientes pediátricos, divididos em dois grupos: (A) menores e (B) maiores de 12 anos. Pacientes que receberam prescrição de lítio no HC da Unicamp, entre 2000 e 2006, foram identificados e os prontuários médicos dos menores de 21 anos (N=77) foram revisados. Houve administração de menores doses nos pacientes do grupo A. Os níveis séricos e índice de efeitos colaterais não diferiram entre os grupos. O grupo A apresentou motivo de prescrição de lítio (agressividade) e eficácia (71%) diferentes do grupo B (alterações de humor; 83%). Uma vez que os índices de eficácia dos grupos foram condizentes com os da literatura e não houve diferença no aparecimento de efeitos colaterais, concluiu-se que é viável a utilização de lítio em menores de 12 anos. / The ideal of this thesis is to benefit patients that use lithium, through two studies: (1) comparison of the bioavailability of two lithium formulations; and (2) investigation of lithium use in children and adolescents. In order to analyze the bioequivalence, healthy volunteers (N=24), of both genders, were treated with two lithium carbonate formulations (300 mg): test ? Neurolithium and reference-Carbolitium. After administrate each formulation in separate periods, plasma samples were collected to quantify lithium, using atomic absorption spectrophotometry. The method was developed specially to this study and it showed 0,07mg/L quantification limit. The geometric media and the 90% confiance interval test/reference was 104,77 (98,60-111,33%) to Cmax and 101,99 (96,81-107,44%) to ASClast. Based on FDA and ANVISA parameters, we concluded that Neurolithium is bioequivalent to Carbolitium. Therefore, this study assures the commercialization of a qualified formulation and makes possible the register of a generic medication with low cost. Since information regarding the safety and effectiveness of lithium in children under 12 years of age is not available, its use in such patients is not recommended at this time. Therefore, the second study has investigated the use of lithium in pediatric patients, divided in two groups: (A) under and (B) over 12 years old. Patients that received lithium prescription inside of HC in Unicamp, between 2000 and 2006, were identified. Only clinical register of patients (N=77) under 21 years old, were revised. Fewer doses were administrated in group A. Seric levels and side effects indexes were not different between groups. Group A showed reason for lithium prescription (aggressiveness) and effectiveness (71%) different from group B (humor oscillation; 83%). Since indexes effectiveness from both groups were in accordance with those found in literature and there was no difference in side effects number per patient, we concluded that the use of lithium in patients under 12 years old is feasible.

A tese objetivou beneficiar pacientes usuários de lítio por meio de dois estudos: (1) análise da bioequivalência de duas formulações de lítio; e (2) investigação do uso do lítio na pediatria. Para o estudo de bioequivalência, voluntários sadios (N=24) foram tratados com comprimidos (300mg) de carbonato de lítio de duas formulações: teste-Neurolithium e referência-Carbolitium. Após administrar cada formulação em períodos diferentes, foram coletadas amostras de plasma para quantificar íons lítio, utilizando espectrofotometria de absorção atômica. O método desenvolvido neste estudo apresentou limite de quantificação de 0,07mg/L. A média geométrica e o intervalo de confiança de 90% teste/referência foi de 104,77 (98,60-111,33%) para Cmax e 101,99 (96,81-107,44%) para ASClast. Seguindo os parâmetros propostos pelo FDA e ANVISA, concluiu-se que o Neurolithium é bioequivalente ao Carbolitium. Desta forma, este estudo assegura a comercialização de uma formulação de qualidade e o possível registro de um medicamento genérico com custo reduzido. O FDA não recomenda o uso de lítio em crianças menores de 12 anos, pois ainda não tem informações sobre segurança e eficácia da medicação nesses pacientes. Assim, o segundo estudo investigou o uso do lítio em pacientes pediátricos, divididos em dois grupos: (A) menores e (B) maiores de 12 anos. Pacientes que receberam prescrição de lítio no HC da Unicamp, entre 2000 e 2006, foram identificados e os prontuários médicos dos menores de 21 anos (N=77) foram revisados. Houve administração de menores doses nos pacientes do grupo A. Os níveis séricos e índice de efeitos colaterais não diferiram entre os grupos. O grupo A apresentou motivo de prescrição de lítio (agressividade) e eficácia (71%) diferentes do grupo B (alterações de humor; 83%). Uma vez que os índices de eficácia dos grupos foram condizentes com os da literatura e não houve diferença no aparecimento de efeitos colaterais, concluiu-se que é viável a utilização de lítio em menores de 12 anos. / The ideal of this thesis is to benefit patients that use lithium, through two studies: (1) comparison of the bioavailability of two lithium formulations; and (2) investigation of lithium use in children and adolescents. In order to analyze the bioequivalence, healthy volunteers (N=24), of both genders, were treated with two lithium carbonate formulations (300 mg): test ? Neurolithium and reference-Carbolitium. After administrate each formulation in separate periods, plasma samples were collected to quantify lithium, using atomic absorption spectrophotometry. The method was developed specially to this study and it showed 0,07mg/L quantification limit. The geometric media and the 90% confiance interval test/reference was 104,77 (98,60-111,33%) to Cmax and 101,99 (96,81-107,44%) to ASClast. Based on FDA and ANVISA parameters, we concluded that Neurolithium is bioequivalent to Carbolitium. Therefore, this study assures the commercialization of a qualified formulation and makes possible the register of a generic medication with low cost. Since information regarding the safety and effectiveness of lithium in children under 12 years of age is not available, its use in such patients is not recommended at this time. Therefore, the second study has investigated the use of lithium in pediatric patients, divided in two groups: (A) under and (B) over 12 years old. Patients that received lithium prescription inside of HC in Unicamp, between 2000 and 2006, were identified. Only clinical register of patients (N=77) under 21 years old, were revised. Fewer doses were administrated in group A. Seric levels and side effects indexes were not different between groups. Group A showed reason for lithium prescription (aggressiveness) and effectiveness (71%) different from group B (humor oscillation; 83%). Since indexes effectiveness from both groups were in accordance with those found in literature and there was no difference in side effects number per patient, we concluded that the use of lithium in patients under 12 years old is feasible.

Ce travail de recherche s’inscrit dans le domaine de la phonétique clinique et relève plus particulièrement de l’intelligibilité de la parole d’enfants sourds implantés cochléaires et d’enfants normo-entendants. L’intérêt de cette thèse réside dans la comparaison des productions d’enfants sourds implantés cochléaires et d’enfants normo-entendants, appariés en âge chronologique. Nous analysons des paramètres segmentaux et suprasegmentaux en production, tels que les voyelles du français standard et les consonnes fricatives /f, s, ʃ/, l’étude du débit de parole, l’intelligibilité de mots monosyllabiques auprès d’auditeurs naïfs, ou encore l’intelligibilité de la parole semi-spontanée. Nous nous intéressons également à la façon dont les productions des enfants implantés cochléaires sont perçues par un jury d’auditeurs naïfs (n=10 ; moyenne d’âge 37 ans). Le but premier de ce travail est de mettre en avant les différences ou similitudes majeures entre nos deux groupes en fonction de l’âge chronologique des enfants mais également en fonction du recul à l’implant, du suivi rééducatif et du mode de communication. Les enfants sourds porteurs d’un implant cochléaire présentent une qualité de la voix et de la parole comparable à celle d’enfants normo-entendants de même âge chronologique, mais non similaire puisque des différences acoustiques, segmentales et supra-segmentales ont été mises en avant. Il pourrait être intéressant d’étendre cette observation aux enfants implantés précocement. / This research task falls under the field of clinical phonetics and more particularly raises of the intelligibility of the word of deaf children with cochlear implant and normal-hearing children. The interest of this thesis lies in the comparison of the productions of deaf children with cochlear implant and normal-hearing children, paired in chronological age. We analyze segmental and suprasegmental parameters in production, such as the vowels of standard French and the fricative consonants /f, S, ʃ/, the study of the speech rate of word, the comprehensibility of monosyllabic words with naive listeners, or still the comprehensibility of the semi-spontaneous word. We are also interested in the way in which the productions of the established children cochléaires are perceived by a jury of naive listeners (n=10; average age 37 years). The primary purpose of this work is to highlight the major differences or similarities between the two groups based on the chronological age of the children but also on the age back to the cochlear implant, the rehabilitative monitoring and communication mode. Deaf children with cochlear implants present a quality of the voice and word comparable with that of normal-hearing children of the same chronological age, but non similar age since differences acoustic, segmental and suprasegmental were put ahead. It might be interesting to extend this observation to early implanted children.

As doenças autoimunes da tireoide (DAIT) representadas, principalmente pela doença de Graves (DG) e tireoidite de Hashimoto (TH), apresentam causas multifatoriais, incluindo fatores genéticos e ambientais. Diversos genes estão envolvidos, entre eles CTLA4, PTPN22 e mais recentemente IFIH1, principalmente quando associados a diabetes mellitus tipo 1 (DM1). OBJETIVOS: Determinar a frequência alélica e genotípica dos polimorfismos: -318C/T, A49G e CT60 do CTLA4, R620W do PTPN22 e A946T do IFIH1 em pacientes pediátricos portadores de DG, TH e DM1 associado a TH e em uma população controle normal, e determinar a associação com características clínicas e laboratoriais. MATERIAL E MÉTODOS: Foram estudados 142 pacientes menores de 21 anos ao diagnóstico. Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos em prontuário. A genotipagem foi realizada por PCR em tempo real de todos os polimorfismos. Dados clínicos e laboratoriais como sexo, idade de início, bócio, anticorpos anti-GAD, IA2 e IAA e níveis de TRAb e anti-TPO foram analisados. RESULTADOS: Sessenta e dois pacientes foram diagnosticados com DG, com idade média ao diagnóstico (IMD) de 10,8 ± 4,4 anos, sendo 43 do sexo feminino; TH esteve presente em 44 pacientes, sendo 37 meninas, com IMD de 10,3 (± 2,9 anos); e 36 pacientes com DM1 associado a TH, sendo 21 meninas, com IMD de 6,2 (± 4,0 anos) no momento do diagnóstico de DM1 e de 11,6 (± 4,6 anos) ao diagnóstico de TH. O grupo controle foi constituído por 81 indivíduos sem diabetes, função tireoidiana normal e ausência de anticorpos antitireoidianos. Todos os polimorfismos estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. O polimorfismo -318C/T não esteve associado com nenhum dos grupos. O alelo de risco G do polimorfismo A49G foi mais frequente em pacientes com TH (p=0,047) e o genótipo patogênico (AG e GG) foi mais frequente em pacientes com DG (p=0,049). O alelo de risco G do polimorfismo CT60 foi mais frequente apenas em pacientes com DG (p=0,035). O alelo de risco T do polimorfismo R620W foi mais frequente em pacientes com DM1 associado a TH (p=0,043). O alelo de risco T do polimorfismo A946T foi mais frequente em pacientes com DM1 associado a TH (p=0,009), assim como o genótipo patogênico (CT e TT) quando comparado ao grupo controle (p=0,007). Quando agrupamos todas as DAIT, observamos associação com A49G (p=0,024) e R620W (p=0,047). Quando agrupamos apenas pacientes com TH, encontramos diferença no A49G (p=0,018) e no A946T (p=0,041). O polimorfismo CT60 foi associado com menor duração da terapia medicamentosa no grupo DG (p=0,004), mas não com os níveis de TRAb ou presença de bócio. No DM1 com HT, o alelo de risco do A49G foi mais frequentemente encontrado no sexo masculino (p=0,04); R620W foi relacionado com a presença de bócio (p=0,03), enquanto A946T foi associado com níveis de anti-TPO mais baixos (p=0,047). Os níveis de anti-GAD, IA2 e Resumo IAA não foram associados aos polimorfismos. CONCLUSÃO: Encontramos associações genéticas diferentes entre os pacientes com DAIT, sugerindo que as crianças possuem provavelmente padrões genéticos distintos, apesar do menor tempo de exposição a fatores ambientais / Autoimmune thyroid diseases (AITD) represented by Graves\' disease (GD) and Hashimoto\'s thyroiditis (HT), have multifactorial causes, including genetic and environmental factors. Several genes are involved, including CTLA4, PTPN22 and more recently IFIH1, especially when associated with type 1 diabetes (T1D). OBJECTIVES: To determine the allelic and genotypic frequencies of the polymorphisms: -318C/T, A49G and CT60 of CTLA4, R620W of PTPN22 and A946T of IFIH1 in pediatric patients with GD, HT and T1D associated with HT and in a control population and determine association with clinical and laboratory features. MATERIAL AND METHODS: We studied 142 patients under 21 years at diagnosis. Clinical and laboratory data were obtained from medical records. Genotyping was performed by real time PCR for all polymorphisms. Clinical and laboratory data were analyzed, such as gender, age of onset, goiter, anti-GAD, IA2 and IAA levels and TRAb and anti-TPO levels. RESULTS: Sixty-two patients were diagnosed with GD, with mean age at diagnosis (MAD) of 10.8 ± 4.4 years, 43 females; HT was present in 44 patients, 37 girls, MAD 10.3 (± 2.9 years) and type 1 diabetes associated with HT was present in 36 patients, 21 girls, MAD 6.2 (± 4.0 years) at diagnosis of T1D and 11.6 (± 4.6 years) at diagnosis of HT. Control group consisted of 81 subjects without diabetes, normal thyroid function and absence of antithyroid antibodies. All polymorphisms were in Hardy-Weinberg equilibrium. The polymorphism -318C/T was not associated with any of the groups. The risk allele G of A49G polymorphism was more frequent in patients with HT (p=0.047) and the pathogenic genotype (AG and GG) was more frequent in patients with GD (p=0.049). The risk allele G of CT60 polymorphism was more frequent only in patients with GD (p=0.035). The risk allele T of R620W polymorphism was more frequent in patients with T1D associated with HT (p=0.043). The risk allele T of A946T polymorphism was more frequent in patients with T1D associated with HT (p=0.009), as well as the pathogenic genotype (CT and TT) compared to control group (p=0.007). When all AITD is grouped, we observed association with A49G (p=0.024) and R620W (p=0.047). Only when patients with HT are grouped, we found differences in A49G (p=0.018) and A946T (p=0.041). CT60 polymorphism was associated with a shorter duration of drug therapy on GD group (p=0.004), but no association with TRAb levels or presence of goiter were found. In T1D with HT, the risk allele of A49G was more often found in males (p=0.04); R620W was associated with presence of goiter (p=0.03), while A946T was associated with anti-TPO levels (p=0.047). The anti-GAD, IAA and IA2 levels were not associated with any polymorphisms. CONCLUSION: We found different genetic associations among patients with AITD, suggesting that children are likely to have distinct genetic background, despite shorter exposure to environmental factors

As doenças autoimunes da tireoide (DAIT) representadas, principalmente pela doença de Graves (DG) e tireoidite de Hashimoto (TH), apresentam causas multifatoriais, incluindo fatores genéticos e ambientais. Diversos genes estão envolvidos, entre eles CTLA4, PTPN22 e mais recentemente IFIH1, principalmente quando associados a diabetes mellitus tipo 1 (DM1). OBJETIVOS: Determinar a frequência alélica e genotípica dos polimorfismos: -318C/T, A49G e CT60 do CTLA4, R620W do PTPN22 e A946T do IFIH1 em pacientes pediátricos portadores de DG, TH e DM1 associado a TH e em uma população controle normal, e determinar a associação com características clínicas e laboratoriais. MATERIAL E MÉTODOS: Foram estudados 142 pacientes menores de 21 anos ao diagnóstico. Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos em prontuário. A genotipagem foi realizada por PCR em tempo real de todos os polimorfismos. Dados clínicos e laboratoriais como sexo, idade de início, bócio, anticorpos anti-GAD, IA2 e IAA e níveis de TRAb e anti-TPO foram analisados. RESULTADOS: Sessenta e dois pacientes foram diagnosticados com DG, com idade média ao diagnóstico (IMD) de 10,8 ± 4,4 anos, sendo 43 do sexo feminino; TH esteve presente em 44 pacientes, sendo 37 meninas, com IMD de 10,3 (± 2,9 anos); e 36 pacientes com DM1 associado a TH, sendo 21 meninas, com IMD de 6,2 (± 4,0 anos) no momento do diagnóstico de DM1 e de 11,6 (± 4,6 anos) ao diagnóstico de TH. O grupo controle foi constituído por 81 indivíduos sem diabetes, função tireoidiana normal e ausência de anticorpos antitireoidianos. Todos os polimorfismos estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. O polimorfismo -318C/T não esteve associado com nenhum dos grupos. O alelo de risco G do polimorfismo A49G foi mais frequente em pacientes com TH (p=0,047) e o genótipo patogênico (AG e GG) foi mais frequente em pacientes com DG (p=0,049). O alelo de risco G do polimorfismo CT60 foi mais frequente apenas em pacientes com DG (p=0,035). O alelo de risco T do polimorfismo R620W foi mais frequente em pacientes com DM1 associado a TH (p=0,043). O alelo de risco T do polimorfismo A946T foi mais frequente em pacientes com DM1 associado a TH (p=0,009), assim como o genótipo patogênico (CT e TT) quando comparado ao grupo controle (p=0,007). Quando agrupamos todas as DAIT, observamos associação com A49G (p=0,024) e R620W (p=0,047). Quando agrupamos apenas pacientes com TH, encontramos diferença no A49G (p=0,018) e no A946T (p=0,041). O polimorfismo CT60 foi associado com menor duração da terapia medicamentosa no grupo DG (p=0,004), mas não com os níveis de TRAb ou presença de bócio. No DM1 com HT, o alelo de risco do A49G foi mais frequentemente encontrado no sexo masculino (p=0,04); R620W foi relacionado com a presença de bócio (p=0,03), enquanto A946T foi associado com níveis de anti-TPO mais baixos (p=0,047). Os níveis de anti-GAD, IA2 e Resumo IAA não foram associados aos polimorfismos. CONCLUSÃO: Encontramos associações genéticas diferentes entre os pacientes com DAIT, sugerindo que as crianças possuem provavelmente padrões genéticos distintos, apesar do menor tempo de exposição a fatores ambientais / Autoimmune thyroid diseases (AITD) represented by Graves\' disease (GD) and Hashimoto\'s thyroiditis (HT), have multifactorial causes, including genetic and environmental factors. Several genes are involved, including CTLA4, PTPN22 and more recently IFIH1, especially when associated with type 1 diabetes (T1D). OBJECTIVES: To determine the allelic and genotypic frequencies of the polymorphisms: -318C/T, A49G and CT60 of CTLA4, R620W of PTPN22 and A946T of IFIH1 in pediatric patients with GD, HT and T1D associated with HT and in a control population and determine association with clinical and laboratory features. MATERIAL AND METHODS: We studied 142 patients under 21 years at diagnosis. Clinical and laboratory data were obtained from medical records. Genotyping was performed by real time PCR for all polymorphisms. Clinical and laboratory data were analyzed, such as gender, age of onset, goiter, anti-GAD, IA2 and IAA levels and TRAb and anti-TPO levels. RESULTS: Sixty-two patients were diagnosed with GD, with mean age at diagnosis (MAD) of 10.8 ± 4.4 years, 43 females; HT was present in 44 patients, 37 girls, MAD 10.3 (± 2.9 years) and type 1 diabetes associated with HT was present in 36 patients, 21 girls, MAD 6.2 (± 4.0 years) at diagnosis of T1D and 11.6 (± 4.6 years) at diagnosis of HT. Control group consisted of 81 subjects without diabetes, normal thyroid function and absence of antithyroid antibodies. All polymorphisms were in Hardy-Weinberg equilibrium. The polymorphism -318C/T was not associated with any of the groups. The risk allele G of A49G polymorphism was more frequent in patients with HT (p=0.047) and the pathogenic genotype (AG and GG) was more frequent in patients with GD (p=0.049). The risk allele G of CT60 polymorphism was more frequent only in patients with GD (p=0.035). The risk allele T of R620W polymorphism was more frequent in patients with T1D associated with HT (p=0.043). The risk allele T of A946T polymorphism was more frequent in patients with T1D associated with HT (p=0.009), as well as the pathogenic genotype (CT and TT) compared to control group (p=0.007). When all AITD is grouped, we observed association with A49G (p=0.024) and R620W (p=0.047). Only when patients with HT are grouped, we found differences in A49G (p=0.018) and A946T (p=0.041). CT60 polymorphism was associated with a shorter duration of drug therapy on GD group (p=0.004), but no association with TRAb levels or presence of goiter were found. In T1D with HT, the risk allele of A49G was more often found in males (p=0.04); R620W was associated with presence of goiter (p=0.03), while A946T was associated with anti-TPO levels (p=0.047). The anti-GAD, IAA and IA2 levels were not associated with any polymorphisms. CONCLUSION: We found different genetic associations among patients with AITD, suggesting that children are likely to have distinct genetic background, despite shorter exposure to environmental factors