Class of 2017 Abstract / Objectives: The specific aims of this project were to evaluate the incidence of carboplatin HSR in patients with the BRCA1 or BRCA2 mutations compared to those without these mutations. Secondary objectives were to identify carboplatin cycles where reactions occurred, grade of reaction, and treatment outcomes. Methods: This retrospective chart review included 167 ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer patients at the University of Arizona Cancer Center who underwent a regimen with carboplatin from 2013-2015. Results: 126 out of 167 patients were analyzed. HSR occurred in 4 patients with BRCA mutations, and in 9 patients without mutations, though incidence was not significant with respect to the groups (3.1% versus 17.4%, P=0.5291). Overall, there were 11 grade 1 reactions, 14 grade 2 reactions, and 16 grade 3 reactions to carboplatin. Conclusions: Presence of a BRCA1/2 mutation was not associated with a higher incidence of HSR in carboplatin. More studies are needed to clarify the impact of BRCA mutations on developing carboplatin HSR.

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The peritoneal tumor is not named after the originating of cancer cells but instead contains all tumors appearing in the region of the peritoneal cavity. There are over 250,000 new cases of malignant diseases originating from organs in the peritoneal cavity annually in the USA, and most of these cases spread by intraperitoneal seeding. Cytoreductive surgery for removal and debulking of metastases in the peritoneal cavity is the primary treatment option. Complete surgical removal of the cancerous tissues, however, is difficult to achieve because positive margins are often left behind, and it is difficult to detect the small metastases in the peritoneal cavity. Methyl aminolevulinate (MAL), a protoporphyrin X (PplX) prodrug, has been clinically used for photodynamic therapy of local malignancies such as Basal Cell Carcinoma and Actinic Keratosis. Its application for cancers in the peritoneal cavity, however, has been limited by its non-specific biodistribution and adverse effects. Since nanoparticles can play an essential role as drug deliver platforms as a result of their loading capacity, sustained drug release profile, and potential targeting ability, I proposed a liposomal delivery system, Folic-modified liposome (FL). The goal of this study is to take advantage of this observation by developing a FL system of MAL for photodynamic diagnosis and therapy of cancers in the peritoneal cavity in a more specific and efficient manner. Based on the results presented, FL has the potential to improve cytoreductive surgery in the following manner: a) A hydrophilic core can encapsulate high amounts of MAL and protect it from metabolic degradation; b) FL systems loaded with MAL can enlarge the gap between PpIX accumulation in tumor cells and normal tissues. c) FL system loaded with MAL can provide photodynamic diagnosis and photodynamic therapy as complementary functions. / Pharmaceutical Sciences

Malignome des Peritoneums (peritoneal surface malignancies, PSMs) treten als Mesotheliome oder Metastasen auf. Ihre Diagnose bedeutet häufig eine schlechtere Prognose als bei anderen Fernmetastasen. Die Standardtherapie in palliativer Intention ist in der Regel eine systemische Chemotherapie (sCHT). Intraperitoneale Druck-Aerosol-Chemotherapie (Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC) ist eine neue, palliative Behandlungsmöglichkeit für ausgewählte Personen mit PSMs. Das Prinzip der laparoskopischen Vernebelung von Chemotherapeutika soll die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu und anderen intraabdominellen Applikationen erhöhen. Sie wird meist in Kombination mit sCHT eingesetzt und zielt darauf ab, die Symptom- und Asziteslast der Behandelten zu reduzieren. Diese monozentrische, prospektive Registerstudie untersucht die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit der PIPAC. Einschlusskriterien waren ein histologisch gesichertes PSM und eine positive Tumorboard-Entscheidung. Ausschlusskriterien waren extraperitoneale Fernmetastasen und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status größer als 2. Vor jeder PIPAC wurde eine strukturierte Anamnese, eine körperliche Untersuchung, sowie eine ausführliche chirurgische und onkologische Aufklärung durchgeführt. Die PIPAC-Prozeduren wurden laparoskopisch in Allgemeinanästhesie gemäß interner Standard Operating Procedure durchgeführt. Zunächst wurde Aszites aspiriert und quantifiziert. Anschließend wurde eine diagnostische Laparoskopie durchgeführt, der Zugang zum Abdomen als „access“ oder „non access“ beschrieben, sowie der peritoneale Adhäsionsindex (peritoneal adhesion index, PAI) nach Coccolini und der peritoneale Krebsindex (peritoneal cancer index, PCI) nach Sugarbaker erhoben. Sechs Peritonealbiopsien wurden standardisiert entnommen. Nach Präparation und Färbung mit Hämatoxylin und Eosin wurde die relative Tumormenge bestimmt. Nacheinander wurden Cisplatin und Doxorubicin in einer an die Körperoberfläche angepassten Dosierung appliziert. Die Chemotherapeutika wurden mit einer Injektionspumpe bei 200 psi und mit einer Flussrate von 0,5 ml/min über einen Hochdruckschlauch zum Vernebler gefördert. Dieser wurde auf dem 12 mm Trokar befestigt und verteilte die Medikamente im Abdomen. Währenddessen befand sich das gesamte Operationspersonal im separaten Einleitungsraum. Die Applikation wurde über einen Fußschalter gesteuert und durch ein Sichtfenster überwacht. Über den Druck im Kapnoperitoneum konnte freiwerdendes Aerosol detektiert werden. Nach 30 min wurde das Aerosol analog zu Narkosegasen in die Krankenhausentlüftung abgeleitet. Anschließend wurden die Behandelten für einige Stunden im Aufwachraum überwacht und dann auf die Normalstation gebracht. Postoperative Komplikationen wurden nach der Clavien Dindo Klassifikation (CDC) dokumentiert. Insgesamt wurden 108 Patient:innen (n = 55 Frauen, n = 53 Männer) mit einem medianen Alter von 60 Jahren (Interquartilsabstand [IQA] 53–‍69 Jahre) eingeschlossen. Sie wiesen Primärtumore verschiedener Entitätsgruppen auf: n = 41 (38 %) gastral, n = 26 (24 %) kolorektal, n = 9 (8 %) gynäkologisch und n = 15 (14 %) weitere (n = 7 Mesotheliome, n = 3 Pseudomyxoma peritonei, n = 5 Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor). Im Median wurden zwei PIPAC-Prozeduren pro Patient:in durchgeführt (IQA 1–‍3). Bei 12 Patient:innen wurde zuvor eine zytoreduktive Chirurgie (CRS) mit hyperthermer intraperitonealer Chemoperfusion (HIPEC) durchgeführt. Von 230 geplanten PIPAC-Prozeduren konnten 189 durchgeführt werden. 41 Prozeduren mussten abgebrochen oder storniert werden: 9 Patient:innen zeigten bei der Aufnahmeuntersuchung einen verschlechterten Allgemeinzustand (z. B. neue Fernmetastasen im Computertomogramm). 3 Patient:innen aspirierten während der Narkoseeinleitung. Bei 7 Laparoskopien war makroskopisch kein PSM mehr nachweisbar. In 22 Fällen war das Abdomen nicht zugänglich (non-access) und/oder es kam zu Darmläsionen. Bei der Aufnahmeuntersuchung vor jeder PIPAC-Prozedur wiesen die Patient:innen in den meisten Fällen keine der spezifisch erhobenen Symptome auf. 55 (24 %) klagten über Bauchschmerzen, 47 (21 %) über Übelkeit oder Erbrechen, 16 (7 %) über Obstipation und 4 (2 %) über Dysphagie (mehrere Symptome gleichzeitig möglich). Die folgenden prä- und perioperativ erhobenen Werte änderten sich nicht signifikant mit aufeinanderfolgenden PIPAC-Prozeduren pro Patient:in (Varianzanalyse [analysis of variance, ANOVA], p > 0,1): ECOG Performance Status (Median 1, IQA 0–‍1), American Society of Anesthesiologists Klassifikation (Median 3, IQA 2–‍3), nutritional risk screening (NRS) (Median 2, IQA 2–‍3), global health status der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (Median 50, IQA 33–‍67), Operationsdauer (Mittelwert 104 min, Standardfehler des Mittelwertes 1,5 min), PCI (Median 15, IQA 6–‍24), PAI (Median 4, IQA 0–‍12) und maximaler histologischer Tumoranteil (Median 24 %, IQA 5–‍60 %). Die ersten drei konsekutiven PIPAC-Prozeduren zeigten eine signifikante Reduktion des Aszitesvolumens (ANOVA, p = 0,016). Die mediane postoperative Liegedauer betrug 4 Tage (IQA 3 4 Tage). Bei 31 von 213 PIPAC-Prozeduren (14,6 %), bei denen die Patient:innen in den Operationstrakt gebracht worden waren, traten postoperative Komplikationen auf (10,8 % Grad II, 2,4 % Grad IV, 1,4 % Grad V nach CDC). Insgesamt wurden 21 non access-Fälle (9,9 % der 213 PIPAC-Prozeduren, bei denen die Patient:innen in den Operationstrakt gebracht worden waren) und 14 intraoperative Komplikationen (6,6 %) dokumentiert. In den 21 non access-Situationen traten 8 Darmläsionen auf (n = 4 Serosaläsionen, n = 4 transmurale Perforationen). Postoperativ kam es bei den non access Fällen zu 4 Komplikationen Grad II nach CDC und keinen höhergradigen Komplikationen. Bei 3 weiteren Prozeduren traten Darmläsionen ohne non access auf (n = 1 Serosa, n = 2 transmural). Ein:e Patient:in verstarb nach Darmläsion mit nachfolgender Nahtinsuffizienz, Peritonitis und Sepsis. Bei 3 Narkoseeinleitungen aspirierten die Patient:innen und entwickelten daraufhin eine Pneumonie. Auf der Intensivstation wurde sofort eine kalkulierte Antibiotikatherapie eingeleitet. Dennoch verstarben 2 von 3 Patient:innen nach 3 bzw. 4 Tagen. Ein:e Patient:in konnte erfolgreich behandelt und nach 15 Tagen entlassen werden. Aufgrund der hohen Inzidenz von non access und Darmläsionen wurde nach prädiktiven Markern gesucht. Patient:innen mit einer CRS mit HIPEC in der Vorgeschichte hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für non access (Odds Ratio [OR] 5,9, χ², p < 0,01) und Darmläsionen (OR 6,4, χ², p < 0,01). Patient:innen mit mehr als zwei Voroperationen im Bauchraum wiesen ebenso ein signifikant erhöhtes Risiko für non-access (OR 4,9, χ², p < 0,01) und Darmläsionen (OR 4,9, χ², p = 0,01) auf. Am Ende des Studienzeitraums befanden sich noch 6 Patient:innen in Therapie. Bei den Übrigen (bei denen mindestens eine PIPAC-Prozedur durchgeführt wurde) gab es unterschiedliche Gründe für die Beendigung der Therapie: n = 26 (34 %) verstorben, n = 20 (26 %) Progression der Grunderkrankung, n = 12 (16 %) Regression der Grunderkrankung (n = 7 ohne weitere Therapie, n = 5 anschließend CRS mit HIPEC), n = 6 (8 %) non-access, n = 5 (6 %) Patient:innenwunsch, n = 8 (10 %) kein Grund dokumentiert. Das mediane Gesamtüberleben ab der ersten geplanten PIPAC-Prozedur betrug 264 Tage (IQA 108–‍586). Insgesamt stellt die PIPAC eine neuartige off-label-Therapie für Patient:innen mit PSMs dar, deren Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden muss. Sie sollte daher nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. Die vorliegende Studie liefert eine genaue Dokumentation von Symptomen, Komplikationen und unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit PIPAC. In Zusammenschau der vorhandenen Studien scheint die PIPAC gut geeignet zu sein, PSMs und Lebensqualität zu stabilisieren. Zum Nachweis eines kausalen Effekts sind jedoch randomisierte, kontrollierte Studien nötig.:Einführung 1 Epidemiologie 1 Magenkarzinom 1 Kolorektales Karzinom 1 Ovarialkarzinom 1 Pankreaskarzinom 2 Mesotheliom 2 Pseudomyxoma peritonei 2 Pathophysiologie 2 Ablösung vitaler Krebszellen 2 Intraperitonealer Transport 3 Adhäsion und Invasion 3 Wachstum und Metastasierung 3 Symptome/Klinik 3 Diagnostik 3 Bildgebende Verfahren 3 Peritonealer Krebsindex 5 Peritonealer Adhäsionsindex 5 Therapie 5 Systemische Therapie 6 Zytoreduktive Chirurgie 6 Hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion 6 Intraperitoneale Druck-Aerosol-Chemotherapie 7 Weitere Therapieoptionen 8 Zielsetzung 8 Publikation 9 Zusammenfassung 21 Literaturverzeichnis 24