Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le syndrome d’Usher (USH) associe une surdité neurosensorielle congénitale et une perte progressive de la vision par rétinite pigmentaire. Pendant ma thèse, l’essentiel de mon travail a porté sur un gène responsable du syndrome d’Usher de type 2, USH2A. Ce gène code pour l’usherine, une protéine associée aux liens fibreux interstéréociliaires situés à la base de la touffe ciliaire des cellules ciliées de la cochlée. Ces liens transitoires disparaissent autour du 9e jour post-natal (P9), chez la souris et le complexe moléculaire associé à ces liens inclut l’usherine, adgrv1 (un récepteur membranaire couplé aux protéines G), la whirline, et pdzd7 (deux protéines sous-membranaires d’échafaudage contenant des domaines PDZ). Des travaux précédents ont montré que l’interaction de ces quatre protéines était nécessaire à un développement correct de la touffe ciliaire, qui lui-même conditionne la transduction mécano-électrique opérée par les cellules ciliées. Pendant ma thèse, j’ai étudié les effets, à court terme et à long terme, de l’absence de la plus longue des 2 isoformes connues de l’usherine, l’isoforme-b transmembranaire, sur des souris mutantes pour le gène Ush2a (Ush2aΔTM/ΔTM). Chez ces souris, j’ai effectué des mesures de courants de transduction mécano-électrique, des enregistrements des potentiels évoqués auditifs (PEA), des tests de masquage auditif, et une analyse morphologique des cellules ciliées par imagerie au microscope électronique à balayage. Ainsi, j’ai pu montrer que les liens interstéréociliaires basaux étaient présents à P4 et que les courants de transduction mécano-électrique étaient normaux à P7. L’absence de l’isoforme-b de l’usherine n’a, en fait, que très peu de conséquences morphologiques et fonctionnelles sur la touffe ciliaire des cellules ciliées de la cochlée durant les 3 ou 4 premiers mois de vie chez la souris. A partir de l’âge de 4 mois cependant, les souris Ush2aΔTM/ΔTM souffrent d’une perte progressive de l’audition et d’anomalies de la sélectivité dans l’analyse des fréquences du son, dues surtout à un dysfonctionnement des cellules ciliées externes. Ces résultats viennent alimenter le débat sur le caractère progressif de la surdité du syndrome d’Usher de type 2A. La surdité des patients USH2A est considérée comme étant le plus souvent non progressive, mais plusieurs études ont révélé que certains patients souffrent en fait d’une surdité progressive. Mon travail a permis de montrer que chez la souris, la surdité en rapport avec des mutations d’Ush2a peut également être progressive. L’existence potentielle d’une fenêtre temporelle chez les patients USH2A dont la surdité moins sévère à la naissance, va ensuite s’aggraver, pourrait permettre d’envisager dans le futur un traitement curatif précoce du déficit auditif de ces patients, par thérapie génique. / Usher syndrome (USH) is characterised by a sensorineural congenital deafness and a progressive loss of vision by retinitis pigmentosa. During my PhD, my main focus of study was a gene responsible for Usher syndrome type 2, USH2A. This gene codes for usherin, a protein associated with the fibrous links located at the base of the hair bundle of cochlear, and vestibular hair cells. In mice, these transitory links start to disappear as of postnatal day 9 (P9), and the molecular complex with which they are associated is composed of usherin, adgrv1 (an adhesion G protein coupled receptor), whirlin, and pdzd7 (two submembranous PDZ domain-containing scaffold proteins). Previous work has shown that the interaction in between these 4 proteins is essential for the development of the hair bundle, the structure responsible for the initiation of the mechano-electrical transduction (MET) process in the hair cells. During my thesis, I studied the short term and long term effects of the absence of the longest of the 2 usherin isoforms, the transmembrane b-isoform, in mice carrying a mutation in the Ush2a gene (Ush2aΔTM/ΔTM). In these mice, I measured mechano-electrical currents, auditory brainstem responses, undertook auditory masking tests, and analysed scanning electron micrographs of cochlear hair bundles. Through this work, I showed that basal lateral links similar to ankle links could be observed on P4, and that MET currents were normal on P7. The absence of the long b-isoform of usherin actually has very little effect on the morphology or the function of the cochlear hair bundle in mice, until 3 or 4 months of age. As of 4 months old however, Ush2aΔTM/ΔTM mice suffer from a progressive hearing loss, and frequency selectivity defects, mainly cause by a dysfunction of outer hair cells. These results will further add to the debate on whether the hearing loss in Usher syndrome type 2A is progressive or not. Hearing loss in USH2A patients is generally considered non progressive, but several studies have given indication to the contrary. My work has shown that in mice, deafness caused by mutations to the Ush2a gene can also follow a progressive pattern. The potential existence of this temporal window in USH2A patients whose hearing impairment is less severe at birth, but gets worse over time, could allow clinicians to use gene therapy as curative treatment for patients who fall into this category.

Cette recherche visait à clarifier les mécanismes de bas niveau impliqués dans la détection de la modulation de fréquence (FM). Les sons naturels véhiculent des modulations d’amplitude et de fréquence saillantes essentielles à la communication. L’analyse des réponses de neurones auditifs du noyau cochléaire montre que les propriétés spectro-temporelles des stimuli de FM de basse cadence sont représentées par deux mécanismes distincts basés sur le verrouillage en phase à l’enveloppe temporelle (ENV) et à la structure temporelle fine (TFS). La contribution relative de chaque mécanisme s’avère très dépendante des paramètres de stimulation (fréquence porteuse, cadence de modulation et profondeur de modulation) mais aussi du type de neurones, chacun étant spécialisé pour un type de représentation ou l'autre. L’existence de ces deux mécanismes de codage neuronal a été confirmée chez les auditeurs humains en utilisant deux paradigmes psychophysiques. Les résultats de ces études démontrent également que le mécanisme de codage de TFS est efficace dans des conditions d'écoute défavorables (e.g. en présence de modulations interférentes). Cependant, le mécanisme de codage de TFS est susceptible de se dégrader avec l'âge et plus encore avec la perte auditive, alors que le mécanisme de codage d’ENV semble relativement épargné. Deux modèles computationnels ont été développés afin d’expliquer les contributions des indices d’ENV et de TFS dans le système auditif normal et malentendant. / This research aimed at clarifying the low-level mechanisms involved in frequency-modulation (FM) detection. Natural sounds convey salient amplitude- and frequency-modulation patterns crucial for communication. Results from single auditory neurons in the cochlear nucleus show that the spectro-temporal properties of low-rate FM stimuli are accurately represented by two distinct mechanisms based on neural phase-locking to temporal envelope (ENV) and temporal fine structure (TFS) cues. The relative contribution of each mechanism was found to be highly dependent on stimulus parameters (carrier frequency, modulation rate and modulation depth) and also on the type of neuron, with clear specializations for one type of representation or the other. The validity of those two neural encoding mechanisms was confirmed for human listeners using two psychophysical paradigms. Results from those studies also demonstrate that the TFS coding mechanism is efficient in adverse listening conditions, like in the presence of interfering modulations. However, the TFS coding mechanism is prone to decline with age and even more with hearing loss, while the ENV coding mechanism seems relatively spared. Two computational models were developed to fully explain the contributions of ENV and TFS cues in the normal and impaired auditory system.

Les signaux de communication, dont la parole, contiennent des modulations d'amplitude et de fréquence relativement lentes qui jouent un rôle capital dans l'identification et la discrimination des sons. Le but de ce programme de recherche doctorale est de comprendre plus finement les mécanismes impliqués dans la perception de l'AM et de la FM, et de clarifier les effets du vieillissement et de la perte auditive neurosensorielle sur ceux-ci. Les seuils auditifs de détection d'AM et de FM sont mesurés pour des sujets normo-entendants (NE) jeunes et âgés, ainsi que pour des sujets malentendants (ME) âgés, à basse fréquence porteuse (500 Hz) et à basse cadence de modulation (2 et 20 Hz). Le nombre de cycles de modulation, N, varie entre 2 et 9. Les seuils de détection de FM sont mesurés en présence d'une AM interférente, de façon à contraindre l'utilisation des indices d’enveloppe temporelle. Pour l'ensemble des groupes, les seuils de détection d'AM et de FM sont meilleurs à 2 qu'à 20 Hz. La sensibilité à l'AM et la FM s'améliore lorsque N augmente, démontrant une intégration temporelle des indices d’AM et de FM. Pour l’AM, les effets du vieillissement et de la perte auditive sont antagonistes: aux deux cadences de modulation, la sensibilité à l'AM décline avec l'âge, tandis qu'elle s'améliore en présence d'une perte auditive. L'intégration temporelle est similaire pour les deux groupes de NE, tandis que l'intégration temporelle est améliorée chez les sujets ME. Pour la sensibilité à la FM, l'âge dégrade sélectivement les seuils de détection de FM à basse cadence de modulation, tandis que la perte auditive a un effet délétère global aux deux cadences de modulation. L'intégration temporelle est similaire pour l'ensemble des groupes. Deux modèles computationnels (mono-bande et multi-bandes) utilisant un banc de filtres de modulation et un processus d'appariement de gabarit sont développés pour rendre compte des données. Pris ensemble, les données psychophysiques et de modélisation suggèrent que: 1) pour des cadences de modulation rapides, la détection d'AM et de FM sont encodés par un mécanisme commun, probablement basé sur les indices d’enveloppe temporelle. A l'inverse, à basse cadence de modulation, l'AM et la FM sont encodés par des mécanismes distincts, utilisant probablement et respectivement des indices d’enveloppe temporelle et de structure temporelle fine; 2) le vieillissement dégrade la sensibilité à l'AM et la FM (i.e. les indices d’enveloppe temporelle et de structure temporelle fine), mais affecte plus fortement ces derniers; 3) la perte auditive n'affecte pas la sensibilité à l'AM (indices d’enveloppe temporelle), mais dégrade la sensibilité à la FM aux deux cadences de modulation; 4) Les processus décisionnels et mnésiques impliqués dans l'intégration temporelle d'AM et de FM sont préservés par le vieillissement. En présence d'une perte auditive, l'intégration temporelle d'AM est améliorée, probablement en raison de la perte de compression cochléaire, tandis que l'intégration temporelle en FM reste préservée. Toutefois, certains aspects de l’efficacité de traitement (modélisés par un bruit interne) déclinent avec l’âge et encore plus fortement avec une perte auditive. Les implications de ces résultats pour la définition, le diagnostic et la réhabilitation de la presbyacousie sont discutés. / Communication sounds, including speech, contain relatively slow (<5-10 Hz) patterns of amplitude modulation (AM) and frequency modulation (FM) that play an important role in the discrimination and identification of sounds. The goal of this doctoral research program was to better understand the mechanisms involved in AM and FM perception and to clarify the effects of age and hearing loss on AM and FM perception. AM and FM detection thresholds were measured for young and older normal-hearing (NH) listeners and for older hearing-impaired (HI) listeners, using a low carrier frequency (500 Hz) and low modulation rates (2 and 20 Hz). The number of modulation cycles, N, varied between 2 to 9. FM detection thresholds were measured with and without an interfering AM to disrupt temporal-envelope cues. For all groups of listeners, AM and FM detection thresholds were lower for the 2-Hz than for the 20-Hz rate. AM and FM sensitivity improved with increasing N, demonstrating temporal integration for AM and FM detection. As for AM thresholds, opposite effects of age and hearing loss were observed: AM sensitivity declines with age, but improves with hearing loss at both modulation rates. Temporal integration of AM cues was similar across NH listeners, but better for HI listeners. As for FM sensitivity, ageing degrades FM thresholds at the low modulation rate only, whereas hearing loss has a deleterious effect at both modulation rates. Temporal integration of FM cues was similar across all groups. Two computational models (a single-band and a multi-band version) using the modulation filterbank concept and a template-matching decision strategy were developed in order to account for the data. Overall, the psychophysical and modeling data suggest that: 1) at high modulation rates, AM and FM detection are coded by a common underlying mechanism, possibly based on temporal-envelope cues. In contrast, at low modulation rates, AM and FM are coded by different mechanisms, possibly based on temporal-envelope cues and temporal-fine-structure cues, respectively. 2) Ageing reduces sensitivity to both AM and FM (i.e., both temporal-envelope and temporal-fine-structure cues), but more so for the latter. 3) Hearing loss does not affect sensitivity to AM (temporal-envelope cues) but impairs FM sensitivity at both rates. 4) The memory and decision processes involved in the temporal integration of AM and FM cues are preserved with age. With hearing loss, the temporal integration of AM cues is enhanced, probably due to the loss of amplitude compression, while the temporal integration of FM cues remains unchanged. Still, some aspects of processing efficiency (as modeled by internal noise) decline with age and even more following cochlear damage. The implications for the definition, diagnosis and rehabilitation of presbyacysis are discussed.

Les aides auditives (AA) sont les principaux outils d’intervention de réadaptation recommandés aux personnes âgées ayant une perte auditive, car elles offrent un large éventail d’avantages. Cependant, beaucoup de personnes qui possèdent des AA ne les utilisent pas ou les sous-utilisent. La raison la plus récurrente exprimée par ces non-utilisateurs d’AA est la difficulté persistante à comprendre les conversations dans des environnements bruyants. Il n’est pas mentionné si ces personnes ont essayé de porter leurs AA pendant un certain temps avant de décider de ne plus les porter. Dans l’éventualité où elles auraient abandonné peu de temps après l’obtention de leurs AA, il est possible que ces individus n’aient pas bénéficié d’une adaptation optimale à l’environnement sonore, appelée acclimatation auditive. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’apport de l’expérience avec les AA sur l’acclimatation auditive. La première étude visait à déterminer, au moyen d'une revue systématique, si un effet d’acclimatation se produit après l’utilisation d’AA et, le cas échéant, à établir l’amplitude et l’évolution dans le temps de cet effet. Quatorze articles évaluant l’acclimatation via des mesures comportementales, d’auto-évaluation et électrophysiologiques répondaient aux critères d’inclusion et d’exclusion. Bien que leur qualité scientifique générale soit faible ou très faible, les résultats de la revue systématique appuient l’hypothèse qu’un effet d'acclimatation est présent, tel que documenté par les trois types de mesures. Pour la reconnaissance de la parole dans le bruit, l’amélioration varie entre 2 et 3 dB en termes de rapport signal sur bruit (RSB) sur une période minimale d'un mois. Cette étude met en évidence l'importance d’utiliser les AA après l’appareillage afin d’optimiser les bénéfices que celles-ci peuvent procurer. L’objectif du deuxième article était de rapporter les résultats d’une étude longitudinale pour déterminer si l’acclimatation aux AA des personnes âgées peut être évaluée par leurs performances à des tâches de reconnaissance de la parole dans le bruit ainsi que par des mesures d’effort auditif. Trente-deux nouveaux utilisateurs d’AA et 15 utilisateurs expérimentés ont été évalués sur une période de 38 semaines en utilisant un paradigme de double tâche. Pour les nouveaux utilisateurs, les résultats ont révélé une amélioration significative de 2 dB RSB sur un test de reconnaissance de la parole dans le bruit après quatre semaines d’utilisation des AA, et aucune diminution de l’effort auditif, tel que mesuré par le coût proportionnel de la double tâche et par le temps de réponse à la tâche secondaire. Chez les utilisateurs expérimentés, les résultats n’ont dévoilé aucune amélioration de leur performance de reconnaissance de la parole dans le bruit suite à l’utilisation des AA. En conclusion, les résultats confirment la présence d’un effet d’acclimatation tel qu’évalué par des mesures comportementales, d’auto-évaluation et électrophysiologiques suite à une utilisation régulière d’AA. Plus précisément, les nouveaux utilisateurs présentaient une amélioration cliniquement significative de 2 à 3 dB en termes de RSB après une utilisation régulière de leurs AA. Par conséquent, les nouveaux utilisateurs d’AA devraient être informés de cette possible amélioration au fil du temps, car cela pourrait les inciter à continuer de s’adapter à leurs AA plus longtemps avant de décider de les utiliser ou non. / Hearing aids (HAs) are the primary rehabilitation intervention recommended for older adults with hearing loss, as they provide a wide range of benefits. However, a large proportion of individuals who own HAs does not use or underuse them. The most recurring reason reported by non-HA users is their difficulty to understand conversations in noisy environments even when they use HAs. It is unclear if these individuals tried to use their HAs for an extended period of time before abandoning their use. If they gave up too soon after being fitted with their HAs they may not have benefited from an auditory adaptation to the new auditory stimulation, referred to as auditory acclimatization. The main objective of this thesis is to evaluate the contribution of HA experience on auditory acclimatization. The first study aimed to determine, by means of a systematic review, if an acclimatization effect occurs after HA use and if so, to establish the magnitude and time-course of this effect. Fourteen articles that assessed acclimatization through behavioural, self-reported and physiological outcomes met the inclusion and the exclusion criteria. Although their general scientific quality was low or very low, the results of systematic review support the existence of an acclimatization effect as calculated by all three types of outcome measures. For speechrecognition- in-noise performance, improvement ranged from 2 to 3 dB in signal-to-noise ratio (SNR) over a minimum period of 1-month. This study highlights the importance of using the HAs on a regular basis after being fitted with HAs. The goal of the second study was to conduct a longitudinal investigation in order to determine whether acclimatization to HAs by older adults can be assessed data obtained on a speech-recognition-in-noise task and by measures of listening effort. Thirty-two new HA users and 15 experienced HA users were tested over a 38-week period using a dual-task paradigm. For new HA users, the results showed a significant improvement of 2 dB SNR on a speech-recognitionin- noise task after 4 weeks of using the HAs post fitting. Based on the proportional dual-task cost data and by the response time measures recorded on the secondary task. No improvement of speech perception performance in noise was observed for the experienced HA users. 8 The general findings from this thesis support the presence of an acclimatization effect as measured by behavioural, self-reported and physiological measures following regular HA use. Specifically, new HA users show a clinically significant change of 2 and 3 dB SNR on speechrecognition- in noise tasks following their initial fitting. Therefore, new HA users should be informed of the possible improvement in speech recognition over time, as it could entice them to pursue the use of their HAs for a longer period of time before deciding to abandon them.

La surdité professionnelle constitue un problème de santé publique important, avec une prévalence estimée de 10 à 16%. Les études animales ont mis en évidence une perte des synapses entre les cellules ciliées internes et le nerf auditif et des fibres auditives présentant une activité spontanée faible. Cette synaptopathie cochléaire se manifesterait avant la dégradation des seuils auditifs et la perte des cellules ciliées externes, étant ainsi un précurseur à la surdité professionnelle. L’audiogramme utilisé en milieu clinique ne permet pas de mesurer la synaptopathie cochléaire, se contentant seulement de quantifier la perte d’audibilité causée par l’exposition au bruit. Des études post-mortem humaines ont permis d’identifier une synaptopathie cochléaire, similaire à celle observée dans le modèle animal. Étant donné que la quantification des synapses chez l'humain vivant n'est pas possible, les chercheurs se sont concentrés sur le développement d’outils pouvant servir de marqueur indirect de la synaptopathie cochléaire. À cet égard, les résultats sont divergents d’une étude à l’autre. Il est possible que ces outils ne soient pas sensibles ou que l’exposition au bruit investiguée dans la littérature ne soit pas suffisante pour entraîner une synaptopathie cochléaire chez l’humain. L’objectif de cette thèse est donc d’évaluer les effets d’une exposition au bruit industriel continu et au bruit impulsionnel, qui pourraient s’avérer plus nocives et entraîner un processus précoce de synaptopathie cochléaire. Des individus présentant des seuils auditifs et des émissions otoacoustiques dans la normale ont été investigués à l’aide de mesures électrophysiologiques et psychoacoustiques. Dans la première étude, 40 participants exposés au bruit industriel continu et 40 participants sans exposition au bruit industriel continu ont été recrutés et évalués à l’aide d’un test de perception de la parole dans le bruit (SPiN) et de différentes composantes du potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (PEATC). L’exposition au bruit des participants a été mesurée par dosimétrie. Les résultats ne montrent pas d’association entre l’exposition au bruit et les variables du PEATC et du SPiN. Dans la deuxième étude, 27 participants militaires exposés au bruit impulsionnel et 13 participants sans exposition au bruit impulsionnel ont été recrutés. Les PEATC, l’électrocochléographie, le SPiN et la largeur des filtres auditifs rectangulaires équivalents (ERB) ont été mesurés. L’exposition au bruit des participants a été quantifiée à l’aide du Noise Exposure Structured Interview. Les résultats montrent une réduction de l’amplitude de l’onde I, un allongement de la latence de l’onde V, des performances réduites de SPiN et un ERB plus large à 4 kHz chez les militaires exposés au bruit impulsionnel, en comparaison aux participants sans exposition au bruit impulsionnel. Cette thèse est importante d’un point de vue de santé publique puisqu’elle suggère que certains outils cliniques simples, comme la mesure des filtres auditifs, pourraient permettre de détecter les premiers signes d’un dommage auditif avant l’apparition d’une surdité professionnelle mesurée par l’audiogramme. Les résultats renforcent l’importance de la sensibilisation aux risques induits par l’exposition au bruit afin de prévenir l’apparition des troubles de communication et des situations de handicap découlant de la présence d’une surdité professionnelle. / Occupational hearing loss constitutes an important public health problem, with an estimated prevalence of 10 to 16%. Animal studies have shown a phenomenon of synapses dysfunction between the inner hair cells and the auditory nerve and a preferential loss of low spontaneous rate auditory fibers. This cochlear synaptopathy manifests itself before the degradation of hearing thresholds and the loss of outer hair cells, thus being a precursor damage to occupational hearing loss. The audiogram used in a clinical setting does not measure cochlear synaptopathy, only quantifying the loss of audibility caused by noise exposure. In humans, post-mortem studies have identified a process of cochlear synaptopathy, similar to that observed in the animal model. Since quantification of synapses in living humans is not possible, researchers focused on developing a noninvasive measurement that could serve as an indirect marker for cochlear synaptopathy. Several tools have been proposed, but the results vary from one study to another. It is possible that these tools are not sensitive or that noise exposures investigated in the literature is not sufficient to cause cochlear synaptopathy in humans. The objective of this thesis is therefore to evaluate the effects of exposure to continuous industrial noise and impulse noise, which could prove to be more harmful and lead to an accelerated process of cochlear synaptopathy. To this end, individuals with normal hearing thresholds and otoacoustic emissions were investigated using electrophysiological and psychoacoustical measurements. In the first study, 40 participants with occupational noise exposure and 40 participants without occupational noise exposure were recruited and evaluated using a speech perception in noise (SPiN) test and different components of the auditory brainstem response (ABR). Participants’ noise exposure was measured by dosimetry. The results do not show an association between noise exposure and the ABR and SPiN variables. In the second study, 27 military participants exposed to impulse noise and 13 participants without exposure to impulse noise were recruited. ABR, electrocochleography, SPiN and the equivalent rectangular bandwidth (ERB) of auditory filters were measured. Participants' noise exposure was quantified using the Noise Exposure Structured Interview. Results show a reduced wave I amplitude, a lengthened wave V latency, a reduced SPiN performance, and a broader ERB at 4 kHz in military recruits exposed to impulse noise, compared to participants without exposure to impulse noise. This thesis is important from a public health point of view since it suggests that certain simple clinical tools, such as the measurement of auditory filters, might make it possible to detect the first signs of auditory damage before the onset of hearing loss measured by the audiogram. Results reinforce the importance of raising awareness to the risks induced by noise exposure in order to prevent the appearance of communication disorders and handicaps resulting from the presence of occupational hearing loss.