L’émergence des nouvelles applications et services mobiles, nécessitant de plus en plus de débits de communications, contribue à une explosion massive du trafic de données au sein du réseau. Pour faire face à ce challenge, les systèmes millimétriques sont une des technologies identifiées pour les futurs réseaux 5G en raison de la bande passante accrue disponible dans cette plage du spectre. Toutefois, pour tirer pleinement profit de tels systèmes, la connaissance des caractéristiques liées à la propagation des ondes radio dans ces bandes de fréquence est primordiale. Ainsi, dans cette thèse, l’attention est portée sur l’évaluation de la dépendance en fréquence des caractéristiques principales du canal de propagation, généralement décrites par les paramètres dits « large scale parameters (LSPs) ». Ceux–ci incluent les pertes de pénétration, l’étalement temporel ou angulaire du canal et l’affaiblissement moyen du canal. Les études sont basées sur des campagnes de mesures réalisées à Belfort, dans des scénarios de déploiement 5G typiques comme la pénétration à l’intérieur des bâtiments et la propagation en milieu urbain extérieur, entre 3 et 60 GHz. / The advent of bandwidth–demanding mobile applications and services has led to a massive explosion of the network data traffic. In order to alleviate this issue, millimeter–Wave communications systems are a promising technology for future 5G systems thanks to the large amount of bandwidth available in this frequency range. However, in order to take full advantage of this technology, knowledge of the radio propagation channel characteristics in these frequency bands is paramount. Therefore, in this thesis, the objective is to study the frequency–dependence of the propagation channel large scale parameters (LSPs), which describe the main channel characteristics. These LSPs include the building penetration losses, the channel delay spread, the channel azimuth spread and the propagation path–loss. The studies are performed thanks to measurement campaigns conducted in Belfort, in typical 5G deployment scenarios such as outdoor–to–indoor and urban outdoor environments, between 3 and 60 GHz.

Les stations de base à petite échelle (picocellules et femtocellules) seront un des leviers principaux qui permettront d'atteindre l'objectif 1000X, objectif fixé par les grands acteurs du domaine des télécommunications visant à augmenter la capacité des réseaux mobiles sans fil 5G d'un facteur 1000 par rapport aux réseaux 4G. Dans ce type de réseau, l'amplificateur de puissance (PA) est responsable de la majorité de la consommation de puissance de la station de base. Pour minimiser sa consommation de puissance, le PA est polarisé proche de sont point de compression mais avec l'augmentation des largeurs de bande, ce dernier subit des effets de mémoire accrus qui viennent s'ajouter aux problèmes classiques de non-linéarités. Les systèmes de prédistorsion numérique (DPD), et analogique/RF(ARFPD) peuvent être utilisés pour améliorer le compromis linéarité / efficacité des PAs. Cependant pour les pico-cellules et femto-cellules utilisées dans le standard 5G, les prédistorseurs conventionnels ne sont adaptés pour des raisons de complexité et de consommation de puissance.Le modèle "Memory Polynomilal" (MP) est l'un des modèles de prédistorsion les plus attractifs pour modéliser les PAs, fournissant des performances intéressantes avec peu de coefficients. Cependant, la précision de ce modèle se dégrade pour les signaux large bance. Pour palier ce problème, nous proposons un nouveau modèle, le FIR-MP qui combine un filtre FIR au modèle MP classique. Pour valider et quantifier la précision du modèle proposé, nous avons effectué des simulations avec un modèle extrait par mesure de l'amplificateur sur étagère ADL5606 (GaAs 1W HBT PA). Les résultats de ces simulations présentent des améliorations du taux de fuite des canaux adjacents (ACLR) de 7,2 dB et 15,6 dB, respectivement, pour des signaux à 20 MHz et 80 MHz par rapport au modèle MP classique. Le FIR-MP a été également synthétisé en technologie CMOS FDSOI 28 nm. Les résultats de la synthèse ont donné une puissance globale de 9,18 mW and 116,2 mW, respectivement, pour les signaux de 20 MHz and 80 MHz.Basé sur le modèle proposé de FIR-MP, une nouvelle approche à signaux mixtes pour linéariser les PAs a été aussi étudiée. En fait, le filtre numérique FIR améliore la performance de correction de la mémoire sans aucune expansion de la bande passante et la linéarisation en bande de base permet d'éviter l'utilisation de composants RF dans la linéariseur. Ainsi, les contraintes en bande passante requises pour le DAC, les filtres de reconstruction et les blocs RF de l'émetteur sont relâchées comparés aux techniques conventionnelles de linéarisation numériques et RF. Nous avons ainsi étudié l'impact des diverses non-idéalités en utilisant un signal modulé à 80 MHz afin de dériver les exigences pour la mise en œuvre du circuit. Les simulations ont montré qu'une résolution de 8 bits pour les coefficients et un SNR de 60 dB sont nécessaires pour atteindre un ACLR1 supérieur à 45 dBc. Ces résultats constituent un premier signe favorable dans l'optique d'une implémentation matérielle de la solution proposée, étape indispensable pour évaluer précisément sa consommation de puissance et sa complexité pour pouvoir la comparer à l'état de l'art des linéariseurs. / Small-cell base stations (picocells and femtocells) handling high bandwidths (> 100 MHz) will play a vital role in realizing the 1000X network capacity objective of the future 5G wireless networks. Power Amplifier (PA) consumes the majority of the base station power, whose linearity comes at the cost of efficiency. With the increase in bandwidths, PA also suffers from increased memory effects. Digital predistortion (DPD) and analog RF predistortion (ARFPD) tries to solve the linearity/efficiency trade-off. In the context of 5G small-cell base stations, the use of conventional predistorters becomes prohibitively power-hungry.Memory polynomial (MP) model is one of the most attractive predistortion models, providing significant performance with very few coefficients. We propose a novel FIR memory polynomial (FIR-MP) model which significantly augments the performance of the conventional memory polynomial predistorter. Simulations with models extracted on ADL5606 which is a 1 W GaAs HBT PA show improvements in adjacent channel leakage ratio (ACLR) of 7.2 dB and 15.6 dB, respectively, for 20 MHz and 80 MHz signals, in comparison with MP predistorter. Digital implementation of the proposed FIR-MP model has been carried out in 28 nm FDSOI CMOS technology. With a fraction of the power and die area of that of the MP a huge improvement in ACLR is attained.An overall estimated power consumption of 9.18 mW and 116.2 mW, respectively, for 20 MHz and 80 MHz signals is obtained.Based on the proposed FIR-MP model a novel low-power mixed-signal approach to linearize RF power amplifiers (PAs) is presented. The digital FIR filter improves the memory correction performance without any bandwidth expansion and the MP predistorter in analog baseband provides superior linearization. MSPD avoids 5X bandwidth requirement for the DAC and reconstruction filters of the transmitter and the power-hungry RF components when compared to DPD and ARFPD, respectively.The impact of various non-idealities is simulated with ADL5606 (1 W GaAs HBT PA) MP PA model using 80 MHz modulated signal to derive the requirements for the integrated circuit implementation. A resolution of 8 bits for the coefficients and a signal path SNR of 60 dB is required to achieve ACLR1 above 45 dBc, with as little as 9 coefficients in the analog domain. Discussion on the potential circuit architectures of subsystems is provided. It results that an analog implementation is feasible. It will be worth in the future to continue the design of this architecture up to a silicon prototype to evaluate its performance and power consumption.

Les tumeurs pulmonaires, qu’elles soient primaires (principalement représentées par le cancer du poumon non-à-petites cellules) ou secondaires (métastases), causent la mort de plusieurs centaines de milliers de personnes par an à travers le monde. Malgré les modalités de traitements existantes, un plateau thérapeutique a été atteint avec un taux de survie à 5 ans de maximum 15%. Actuellement, il est connu que le cancer du poumon non-à-petites cellules ainsi que les métastases sont intrinsèquement résistants à l’apoptose.<p>Pour apporter des réponses aux principales problématiques rencontrées avec l’administration systémique de la chimiothérapie conventionnelle qui est principalement constituée d’agents pro-apoptotiques, nous avons développé des formulations à base d’agents antinéoplasiques aux propriétés anticancéreuses non pro-apoptotiques qui sont destinées à être administrées de manière localisée par la voie inhalée. Il faut savoir que l’inhalation est la voie d’administration préférentielle des principales affections respiratoires telles que l’asthme, la bronchopneumonie chronique obstructive et la mucoviscidose. <p>La première partie de ce travail a consisté à produire et à évaluer des formulations à base de témozolomide destinées à être administrées chez la souris porteuse de pseudo-métastases pulmonaires (issues d’un mélanome expérimental, le modèle B16F10), soit via la voie intraveineuse (iv) conventionnelle soit via la voie inhalée à l’aide d’un dispositif endotrachéal approprié. La suspension pour inhalation a été produite à l’aide de technique de réduction de taille et a été stabilisée à l’aide de phospholipides compatibles avec la voie pulmonaire. L’activité anticancéreuse in vitro a été vérifiée pour le témozolomide formulé sous forme de suspension pour inhalation et de solution intraveineuse par rapport à du témozolomide non formulé sur des lignées de cellules cancéreuses de cancer humain NSCLC A549, de glioblastome humain T98G et de mélanome murin B16F10. Cette dernière lignée a été utilisée pour générer les pseudo-métastases pulmonaires chez la souris en injectant les cellules de mélanomes dans la voie systémique via la veine caudale. La reproductibilité de la dose et de l’aérosol générés à partir de la suspension pour inhalation à l’aide du dispositif d’administration endotrachéal et la déposition des gouttelettes dans les poumons de la souris ont pu être respectivement évaluées avec précision par une méthode de quantification du témozolomide qui a été validée par nos soins, par des techniques de diffraction laser et par des techniques de microscopie à fluorescence et d’analyse d’images histologiques. Enfin, l’activité antitumorale in vivo et la tolérance des traitements conventionnels ou localisés ont été vérifiées chez la souris porteuse de ces pseudo-métastases pulmonaires B16F10. Les résultats ont montré que le dispositif endotrachéal utilisé permettait de produire des doses et des aérosols reproductibles et de déposer les gouttelettes d’aérosol profondément dans les poumons des souris. De plus, lors de l’étude in vivo, les traitements administrés étaient bien tolérés et la dose de témozolomide administré sous forme de suspension pour inhalation à l’aide du dispositif endotrachéal avait permis d’obtenir une efficacité antitumorale similaire à une dose similaire de témozolomide administrée par la voie iv conventionnelle. De plus, 11% (3/27) de souris « long-survivantes » avaient été observées avec le groupe traité par inhalation trois fois par semaine pendant trois semaines consécutives et les poumons de ces long-survivants avaient présenté une éradication quasi complète des tumeurs pulmonaires. Ce phénomène n’avait pas été observé dans les groupes de souris traitées de manière conventionnelle.<p>Ensuite, la seconde partie de notre travail a consisté en l’élaboration du témozolomide sous forme de poudres sèches pour inhalation destinées à être délivrées à l’aide d’un dispositif à poudre sèche à usage humain. Pour ce faire, nous avons développé les poudres sèches pour inhalation à l’aide de techniques de réduction de taille pour microniser la poudre de départ et d’atomisation pour évaporer le solvant et élaborer un enrobage autour des particules micronisées. La nature de l’enrobage était soit hydrophile soit lipophile. Ensuite les caractéristiques physicochimiques telles que les propriétés thermiques, les propriétés cristallines, la distribution de taille particulaire et la morphologie des formulations de poudre sèche pour inhalation ont été évalués à l’aide de techniques appropriées telles que la calorimétrie différentielle à balayage, la diffraction des rayons X sur poudre, la diffraction de la lumière laser et la microscopie électronique à balayage. Les profils de déposition pulmonaire et de dissolution ont été respectivement déterminés in vitro à l’aide de l’essai de la pharmacopée européenne utilisant l’impacteur à cascade multi-étages et d’un test de dissolution adapté aux formes pulmonaires. Les quatre formulations élaborées présentaient des caractéristiques physicochimiques intéressantes pour la stabilité à long-terme de la substance active et des formulations. De plus, deux formulations de poudre sèche pour inhalation (les formulations F1 et F2) présentaient des propriétés aérodynamiques tout à fait attrayantes avec une fraction minimale de poudre déposée au niveau du tractus respiratoire supérieure et une fraction maximale de poudre déposée au niveau du tractus respiratoire inférieur où se localisent les tumeurs pulmonaires. De plus, l’ensemble des formulations ont montré que la fraction sélectionnée des particules fines des poudres sèches pour inhalation libérait 75% du témozolomide dans le liquide simulant le fluide pulmonaire endéans les dix premières minutes du test de dissolution in vitro adapté aux formes pulmonaires. <p>Enfin, nous avons comparé l’efficacité et la tolérance in vivo d’une de nos formulations de poudre sèche de témozolomide pour inhalation administrée soit sous forme de suspension, soit sous forme de poudre sèche, à l’aide du dispositif endotrachéal approprié chez la souris porteuse de pseudo-métastases pulmonaires. L’uniformité de la dose délivrée par les différents dispositifs a été évaluée à l’aide d’une technique quantitative validée. Les résultats de cette étude ont montré qu’en administrant une formulation de poudre sèche sous forme d’un mélange de poudres plutôt que sous forme d’une suspension liquide, les doses en témozolomide à administrer pour obtenir une efficacité comparable était au moins deux fois moins élevées. Cependant, le dispositif endotrachéal pour les formulations de poudre présentait plus de variabilité au niveau de la dose délivrée que le dispositif endotrachéal pour les formulations liquides ce qui induit une variabilité dans les doses délivrées. Pour clôturer ce travail, nous avons appliqué certaines techniques que nous avons développées pour le témozolomide à une nouvelle molécule de synthèse, le trivanillate polyphénolique 13c, qui montre des propriétés anticancéreuses intéressantes dans le cadre des tumeurs pulmonaires. En effet, une méthode quantitative a été développée et a été validée. Une étude de pré-formulation et des essais de formulation pour produire une suspension, des complexes d’inclusion et des microparticules lipidiques ont été entrepris avec de relativement bons résultats pour les complexes d’inclusion élaborés avec des gamma cyclodextrines qui permettaient d’augmenter la solubilité dans l’eau de la molécule de 13c d’un facteur d’au moins 1,5×106. De plus, les particules de 13c montraient la particularité de se solubiliser dans un mélange dichlorométhane/éthanol (1 :1 v/v) ce qui nous a permis d’élaborer des microparticules lipidiques pour lesquelles les propriétés de mouillage devront être améliorées dans l’avenir./<p>Primary lung tumors, mainly represented by non-small-cell lung cancers (cancers NSCLC), or secondary lung tumors (metastasis) cause the death of hundred thousand human beings worldwide. Despite the therapeutic modalities used, the five-year survival rate reaches only 15%. Nowadays, it is known that cancers NSCLC and metastasis are intrinsically resistant to apoptosis.<p>To overcome the main problems occurring with the systemic delivery of conventional chemotherapy which are mainly constituted of non-specific and non selective pro-apoptotic agents, we have developed some formulations based on non pro-apoptotic antineoplasic drugs which are designed to be delivered by a localized administration, the inhalation. Indeed, inhalation is the preferential route to treat the main pulmonary affections such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease or cystic fibrosis.<p>The first part of this work consisted to produce and evaluate temozolomide-based formulations designed to be delivered to mice bearing pulmonary pseudo-metastases (using a experimental melanoma, the B16F10 model), either by the conventional intravenous (iv) route or by inhalation using an endotracheal device appropriate to mice. The suspension for inhalation was produced by means of a high pressure homogenizing technique using phospholipids compatible with the lungs to stabilize the suspension. The in vitro anticancer activity was evaluated for both temozolomide-based formulations in comparison with non-formulated temzolomide on three cancer cell lines, a human NSCLC cancer cells (A549), a human glioblastoma cancer cells (T98G) as positive control and a murine melanoma cancer cells (B16F10). The latter was used to generate lung tumors in mice by injecting the melanoma cells by iv. Reproducibility of delivered dose and generated aerosol by the endotracheal device from the suspension for inhalation and the deposition of droplets in the mouse lungs were precisely evaluated by means of a validated HPLC determination method, a laser diffraction technique and fluorescent microscopy and histological image analysis, respectively. Then, the tolerance and the antitumor efficacy of iv or inhaled temozolomide-based treatments were evaluated on mice bearing pulmonary pseudo-metastases B16F10. The results showed that endotracheal device produced reproducible doses and aerosols and that the aerosol droplets were deposited deeply in the mouse lungs. Moreover, the temozolomide-based treatments were well tolerated in terms of weight evolution and the inhaled based-temozolomide treatments were able to get the same antitumor efficacy in terms of median survival rate as the conventional iv based-temozolomide treatments delivered at a same frequency. Moreover with the group treated by inhalation three times a week during three consecutive weeks, 11% (3/27) mice survived with an almost complete eradication of lung tumors which was not observed with the groups treated by conventional route.<p>Then, the second part of our work consisted to produce temozolomide-based dry powders for inhalation able to be delivered with a dry powder inhaler for human use. We developed the dry powders for inhalation using a high-pressure homogenizing technique to micronize temozolomide particles and then spray-drying technique to coat temozolomide microparticles. The coating was either hydrophilic or lipophilic. Then, the physicochemical characteristics such as thermal or crystalline properties, the particle size distribution and the particle morphology were evaluated for the four dry powders for inhalation by means of differential scanning calorimetry, x-ray powder diffraction, laser light scattering and scanning electron microscopy, respectively. The in vitro pulmonary deposition and dissolution were respectively determined by European pharmacopeia assay for the aerodynamic assessment of fine particles using a multi-stage liquid impinger and by dissolution test optimized for inhaler products. The four formulations produced presented physicochemical properties promoting long-term stability of temozolomide and formulations.Moreover, two of them (dry powder without coating or with a thin lipid coating) showed attractive aerodynamic properties with a minimal fraction of powder deposited in the oropharyngeal and tracheal zones and maximal fraction deposited in the lungs (almost 50% of the nominal dose) where the lung tumors are localized. Moreover, fine particle fraction of all formulations showed a fast release and dissolution of temozolomide with more than 75% of temozolmide dissolved within 10 minutes in the simulated lung fluid during the in vitro dissolution test optimized for dry powders for inhalation.<p>Then, we compared the in vivo antitumor efficacy and tolerance of one of dry powders for inhalation on mice bearing pulmonary pseudo-metastases B16F10. The dry powder for inhalation was administered either by dispersing it as a extemporaneous suspension able to be delivered by the endotracheal device for liquid forms or by mixing it with a spray-dried diluent able to be delivered by the endotracheal device for dry powders. The uniformity of delivered dose by the different endotracheal device was evaluated by a validated quantitative method. The results showed that the delivery of the powder mixture presented the same antitumor efficacy as the extemporaneous suspension but for a half dose of temozolomide. However, the endotracheal device for dry powders presented a higher variability of delivered dose than the endotracheal device for liquid forms.<p>Finally, we apply the pulmonary application on a polyphenol developed in the Faculty of Pharmacy, the molecule 13c, that showed very interesting in vitro anticancer properties against lung tumors. So, a quantitative method was developed and was validated. A preformulation studie was performed and formulation developements are on-going.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished