Les neuropathies des petites fibres (NPF), ou neuropathies douloureuses, se caractérisent par des douleurs neuropathiques et une dysautonomie, symptômes particulièrement invalidant et dont la prise en charge thérapeutique actuelle n’est pas satisfaisante. La biopsie cutanée, actuel examen « gold standard » dans le diagnostic des NPF, est un outil intéressant du fait de sa simplicité de réalisation sans séquelle, et de son accessibilité. Cependant, son interprétation actuelle est limitée, n’apportant qu’une information quantitative sur l’existence ou non d’une perte en fibres intra-épidermiques, résultante des NPF plus qu’une explication de la symptomatologie. Dans une première étude nous avons comparé la quantification des fibres de la biopsie cutanée à leur analyse fonctionnelle explorée par le SUDOSCAN®, ne retrouvant qu’une faible corrélation entre les deux outils et confirmant le mauvais reflet de la fonctionnalité des fibres dans la biopsie cutanée. De plus, dans une deuxième étude sur les patients Charcot-Marie-Tooth 1A, nous n’avons pas mis en évidence de corrélation entre la biopsie cutanée et les symptômes (sauf la sensibilité à la piqûre), soulignant une nouvelle faiblesse de cet examen. Concernant les biomarqueurs cutanées, l’analyse des cellules de Langherans dans différentes neuropathies a retrouvé une augmentation de celles-ci chez les patients diabétiques et une densité plus faible chez les sujets sains, mais également une diminution chez le patient CMT1A, sans jamais aucune corrélation avec la densité des petites fibres. Enfin, dans une troisième partie étudiant le syndrome POEMS, nous avons mise en évidence que la vascularisation cutanée, significativement plus élevée dans le POEMS, serait un biomarqueur candidat intéressant à visée diagnostique étiologique. La recherche de biomarqueurs cutanés, afin d’augmenter la puissance diagnostique, de mieux comprendre la physiopathologie de la perte en fibres pour de trouver des cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge de ces patients, parait essentielle. Des études supplémentaires sont nécessaires, et certaines sont en cours dans la continuité de ce travail. / Small-fiber neuropathies (SFN), or painful neuropathies, are characterized by neuropathic pain and autonomic dysfunction, which are particularly disabling symptoms and whose current therapeutic management is not satisfactory. The skin biopsy, which is the "gold standard" in the SFN diagnosis, is an interesting easy to do and accessible. However, its current interpretation is limited, bringing only a quantitative information: there is a loss of intraepidermic nerve fibers, resulting from SFN more than an explanation of the symptomatology. In a first study, we compared the quantification of skin biopsy fibers with their functional analysis explored by SUDOSCAN®. We found a weak correlation between the two tools, confirming that skin biopsy is not a good reflet of fibers function. Nevertheless, in a second study on Charcot-Marie-Tooth 1A patients, we found a correlation between cutaneous biopsy and sensitivity to sting, sensitivity transmitted by small fibers. Regarding cutaneous biomarkers, analysis of Langherans cells in different neuropathies found an increase in these in diabetic patients and a lower density in healthy subjects, but also a decrease in patients affected with CMT1A, without ever having any correlation with small nerve fibers density. Finally, in a third part studying the POEMS syndrome, we found that the dermal vascularization, which is significantly higher in POEMS, would be an interesting candidate biomarker for etiological diagnostic purposes. The search for skin biomarkers to improve the diagnosis and to better understand the pathophysiology of fiber loss in order to find therapeutic targets to improve the management of these patients seems essential. Additional studies are needed, and some are ongoing as a continuation of this work.

L'objectif de notre travail était dans un premier temps d'étudier les liens entre l'altération des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs chez des patients ayant une neuropathie périphérique. Notre deuxième objectif était d'évaluer la pertinence de certaines techniques neurophysiologiques pour mettre en évidence l'atteinte de ces petites fibres nerveuses. Notre première étude réalisée sur une large cohorte de patients présentant divers types de neuropathie a montré, grâce à une étude quantifiée de la sensibilité, qu'il n'y avait pas de corrélation entre la perte ou perte de fonction des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs. Ceci a été confirmé par notre deuxième étude portant sur une population plus homogène de patients ayant une neuropathie amyloïde familiale et étudiés avec une batterie neurophysiologique plus large. Ainsi, les douleurs neuropathiques des patients présentant une neuropathie périphérique sont probablement dues à la combinaison de facteurs d'hyperexcitabilité périphérique et de sensibilisation centrale et non directement liée à la perte en petites fibres. Il reste cependant pertinent de développer des techniques objectives d'exploration de ces petites fibres notamment dans un but de diagnostic clinique. Notre troisième étude a montré que certaines méthodes neurophysiologiques étaient particulièrement sensibles dans ce cadre en prenant pour exemple la détection d'anomalies précoces d'atteinte des petites fibres au cours de la neuropathie amyloïde familiale. Une batterie de tests comprenant l'enregistrement des potentiels évoqués laser, la mesure du seuil de détection du chaud et de la conductance cutanée, s'est avérée être la combinaison la plus pertinente, comme l'a montré notre quatrième étude sur une grande cohorte de patients susceptibles de présenter une neuropathie des petites fibres. / The aim of our work was initially to study the relationship between alterations in small diameter nerve fibers and the presence of pain in patients with peripheral neuropathy. Our second objective was to assess the relevance of some neurophysiological tests to characterize these alterations in small nerve fibers. Our first study of a large cohort of patients with various types of neuropathy showed, using quantitative sensory testing, that there was no correlation between the loss or loss of function of small nerve fibers and the presence of pain. This was confirmed by our second study focused on a more homogeneous population of patients with familial amyloid neuropathy and studied with a larger neurophysiological battery. Thus, neuropathic pain in patients with peripheral neuropathy is probably due to a combination of factors of peripheral hyperexcitability and central sensitization and not directly related to the loss of small nerve fibers. However, it remains relevant to develop techniques of objective investigation of these small nerve fibers for a purpose of clinical diagnosis. Our third study showed that some neurophysiological methods were particularly sensitive in this context, taking the example of the detection of early alteration of small nerve fibers in familial amyloid neuropathy. A battery of tests, including laser evoked potential recording, warm detection threshold and electrochemical skin conductance measurement, proved to be the most appropriate combination for this diagnostic purpose, as shown by our fourth study on a large cohort of patients likely to have a small fiber neuropathy.

Les relations entre douleur, dysautonomie et atteinte des petites fibres nerveuses sont complexes. Notre travail a porté sur les relations entre le phénotypage clinique de la douleur d’une part, et sur la caractérisation neurophysiologique des atteintes autonomes d’autre part, dans le contexte d’atteinte des petites fibres nerveuses. Ceci a fait l’objet de 5 études. La première étude a montré que plusieurs variables cliniques permettaient de caractériser la douleur de façon différentielle entre des patients atteints de neuropathie des petites fibres idiopathique ou secondaire à un syndrome de Sjögren. La deuxième étude a montré que la lésion ou la perte de fonction des petites fibres entraînait plutôt une majoration de la sensibilisation centrale et des anomalies liées aux grosses fibres sensitives chez des patients ayant un syndrome de Sjögren douloureux associé à une neuropathie des petites fibres. La troisième étude a montré que, dans le syndrome du canal carpien, les troubles sensitifs, en dehors des sensations de brûlure, étaient aussi liés de façon prédominante aux grosses fibres, avec cependant une sensibilité diagnostique particulière de l’étude des fibres autonomes vasomotrices par le test à l'EMLA. La quatrième étude a porté sur l’intérêt de la mesure des conductances cutanées par Sudoscan ® dans le suivi des neuropathies amyloïdes et de leur traitement. Enfin, la cinquième étude a permis d’analyser la sensibilité diagnostique respective de deux tests sudoromoteurs (Sudoscan® et Neuropad®) dans le cadre de la détection précoce de la neuropathie amyloïde et aussi pour le suivi des patients, au moins en ce qui concerne le Sudoscan®. Avec tous ces aspects, ce travail a permis de mieux comprendre les relations entre troubles sensitifs et atteinte des petites fibres sensitives et autonomes dans des contextes neuropathiques cliniques, comme le syndrome de Sjögren, le syndrome du canal carpien et la neuropathie amyloïde. / The relationships between pain, autonomic dysfunction and involvement of small nerve fibers are complex. Our work focused on the relationships between clinical phenotyping of pain on the one hand, and the neurophysiological characterization of autonomic disorders on the other hand, in the context of small nerve fiber involvement. This has been the subject of 5 studies. The first study showed that several clinical variables differentially characterize pain between patients with idiopathic small fiber neuropathy or secondary to Sjögren's syndrome. The second study showed that the lesion or loss of function of small fibers led to an increase in central sensitization and abnormalities related to large sensory fibers in patients with painful Sjögren's syndrome associated with small fiber neuropathy. The third study showed that, in carpal tunnel syndrome, sensory disturbances, apart from burning sensations, were also predominantly related to large fibers, with however a particular diagnostic sensitivity of the study of autonomic vasomotor fibers by the EMLA test. The fourth study focused on the interest of measuring electrochemical skin conductance with Sudoscan ® in the monitoring of amyloid neuropathies and their treatment. Finally, the fifth study analyzed the respective diagnostic sensitivity of two sudoromotor tests (Sudoscan® and Neuropad®) in the context of early detection of amyloid neuropathy and also for patient follow-up, at least with Sudoscan®. With all these aspects, this work has led to a better understanding of the relationships between sensory disturbances and small sensory and autonomic fibre disorders in clinical neuropathic contexts, such as Sjögren's syndrome, carpal tunnel syndrome and amyloid neuropathy.

L’existence de douleurs neuropathiques et/ou de perte de la sensibilité douloureuse sont souvent le reflet d’une neuropathie sensitive affectant plus particulièrement les fibres nerveuses sensitives amyélinique Aδ et C, dites neuropathie des petites fibres (NPF). Ces fibres innervent, notamment, le derme et l’épiderme de la peau. Elles communiquent la sensibilité thermique et algique au système nerveux central et contribuent à l’homéostasie cutanée, entre autres, par la libération de neuropeptides en périphérie. De nombreuses pathologies sont associées à une altération de ces petites fibres dans la peau. Deux pathologies impliquant une NPF ont été étudiées au cours de ce travail : les escarres et la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1A. Un travail expérimental a été réalisé chez la souris pour répondre à la question suivante ; est-ce qu’une seule atteinte des fibres nociceptives, responsables de la perte de sensibilité peut entraîner un déséquilibre de l’homéostasie cutanée, responsable de l’apparition des escarres ? La mise en place d’un modèle de neuropathie sensitive fonctionnelle réversible a permis de mettre en en évidence l’implication des neuropeptides, substance P (SP) et « calcitonin gene-related peptide » (CGRP), libérés par les fibres nerveuses cutanées, dans la formation d’ulcères de pression. Un traitement préventif à la rhEPO (Recombinant Human Erythropoietin) dans ce modèle associant une neuropathie et des plaies de pression, protège la peau contre une pression ischémiante induisant une escarre par son effet neuroprotecteur sur les petites fibres cutanées. L’association CMT1A et NPF a été étudiée à partir de biopsies cutanées humaines. La quantification des fibres intraépidermiques révèle que 48% des patients CMT1A sont atteints d’une NPF. L’analyse des biopsies cutanées révèle également une altération du nombre et de la morphologie de cellules de Langerhans dans la maladie de CMT1A. L'ensemble de ces résultats confirme l'intérêt de l'étude des petites fibres dans des pathologies variées et confirme le potentiel thérapeutique neuroprotecteur de l'EPO / The neuropathic pain and/or hypoalgesia often reflect a sensory neuropathy that affects particularly sensory, Aδ (thinly myelinated) and C (unmyelinated) nerve fibers. This kind of neuropathy is named "small fiber neuropathy" (SFN). These small fibers innervate the dermis and epidermis. C and Aδ free nerve endings respond to a variable range of stimuli including mechanical, thermal and pain stimuli. They conduct nociceptive signals to central nervous system and contribute to skin homeostasis, among others, by the release of neuropeptides in the periphery. Many diseases are associated with an alteration of these cutaneous small fibers. Two pathologies involving SFN were studied in this work: pressure ulcers and Charcot-Marie-Tooth disease Type 1A (CMT1A). Experimental studies on mice were performed to determine if impairment of nociceptive fibers could lead to an imbalance of skin homeostasis and could be involved in development of pressure ulcers, apart from its role in pain signal transduction. A functional reversible sensory neuropathy mouse model was set up and helped to demonstrate the involvement of the neuropeptides, substance P (SP) and "calcitonin gene-related peptide" (CGRP), released by cutaneous nerve fibers in the formation of pressure ulcers. By its neuroprotective effect on small nerve fibers, a preventive rhEPO (Recombinant Human Erythropoietin) treatment in this model protects the skin against an ischemic pressure-induced Stage 2 ulcer. The CMT1A and SFN association has been studied from human skin biopsies. Quantification of intraepidermal nerve fibers reveals that 48% of CMT1A patients have a SFN. The analysis of skin biopsies also revealed an alteration in the number and morphology of Langerhans cells in CMT1A disease. All these results confirm the interest of the study of small fibers in various pathologies and confirm the neuroprotective therapeutic potential of EPO.