Existing pharmacokinetic monitoring tools for cyclosporine fail to correlate with clinical response. In dogs, pharmacodynamic monitoring of nuclear factor of activated T cell (NFAT) regulated cytokines is thought to provide a better overall evaluation of the immune response to cyclosporine than blood levels; however, such monitoring tools are not available in cats. In this study, we designed and optimized a protocol for maximal T lymphocyte stimulation in cats. This is the first step in the development of a pharmacodynamic monitoring tool for cyclosporine in cats based on expression of NFAT-regulated cytokines. We also confirmed that cyclosporine has anti-lymphocytic properties in cats, and we were the first to document induction of apoptosis by cyclosporine in cats. Differences in individual patient response to cyclosporine may be influenced by apoptotic response of lymphocytes to cyclosporine. Additional studies are required to optimize and validate polymerase chain reaction monitoring of NFAT-regulated cytokines for cyclosporine-mediated immunosuppression.

L’immunosuppression optimale après greffe d’organe solide est une balance délicate et propre à chaque individu entre le risque de rejet et les risques liés à une surexposition au traitement immunosuppresseur. L’évaluation de la fonction résiduelle des lymphocytes T après stimulation par un mitogène (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer l’effet direct des médicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons étudié différents paramètres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pédiatriques de greffe d’organes solides traités par tacrolimus et mycophénolate. Les tests proposés dans ce travail sont adaptés au milieu pédiatrique et à une réalisation en temps réel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activés par l’OKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degré d’immunosuppression. L’âge médian est plus bas et la concentration plasmatique médiane en MPA plus élevée dans le groupe de patients plus fortement immunosupprimés. L’étude des paramètres immunologiques pouvant influencer la réponse (sécrétion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T naïfs et Trég) ainsi que l’étude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par l’Il-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilités interindividuelles observées. Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intérêt en pratique clinique. / Optimal immunosuppression following solid organ transplantation is unique to each individual and requires a balance between risks of rejection and overexposure to immunosuppressive therapy. The evaluation of residual function of T lymphocytes after mitogen stimulation (effective pharmacodynamic monitoring) should allow measurement of the direct effect of immunosuppressive drugs on their target. We studied various parameters of effective pharmacodynamic monitoring in 34 paediatric patients receiving solid organ transplants and treated with tacrolimus and mycophenolate (MPA). The tests proposed in this work are adapted to the paediatric setting in real time. Quantification of CD25 among CD4 cells activated by OKT3 can differentiate two groups of patients according to their degree of immunosuppression. Median values for age and MPA plasma concentration are lower and higher, respectively, in the patient group most heavily immunosuppressed. Neither study of the parameters that may influence the response (secretion of interleukins, proportion of lymphocyte subpopulations CD4, CD8, naive and regulatory T cells) nor study of the restoration of basal cell function brought about by Il2, guanosine or xanthosine, helped to explain the observed inter-individual variability. These results should be confirmed in a larger cohort of patients in order to test their relevance in clinical practice.

L’immunosuppression optimale après greffe d’organe solide est une balance délicate et propre à chaque individu entre le risque de rejet et les risques liés à une surexposition au traitement immunosuppresseur. L’évaluation de la fonction résiduelle des lymphocytes T après stimulation par un mitogène (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer l’effet direct des médicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons étudié différents paramètres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pédiatriques de greffe d’organes solides traités par tacrolimus et mycophénolate. Les tests proposés dans ce travail sont adaptés au milieu pédiatrique et à une réalisation en temps réel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activés par l’OKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degré d’immunosuppression. L’âge médian est plus bas et la concentration plasmatique médiane en MPA plus élevée dans le groupe de patients plus fortement immunosupprimés. L’étude des paramètres immunologiques pouvant influencer la réponse (sécrétion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T naïfs et Trég) ainsi que l’étude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par l’Il-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilités interindividuelles observées. Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intérêt en pratique clinique. / Optimal immunosuppression following solid organ transplantation is unique to each individual and requires a balance between risks of rejection and overexposure to immunosuppressive therapy. The evaluation of residual function of T lymphocytes after mitogen stimulation (effective pharmacodynamic monitoring) should allow measurement of the direct effect of immunosuppressive drugs on their target. We studied various parameters of effective pharmacodynamic monitoring in 34 paediatric patients receiving solid organ transplants and treated with tacrolimus and mycophenolate (MPA). The tests proposed in this work are adapted to the paediatric setting in real time. Quantification of CD25 among CD4 cells activated by OKT3 can differentiate two groups of patients according to their degree of immunosuppression. Median values for age and MPA plasma concentration are lower and higher, respectively, in the patient group most heavily immunosuppressed. Neither study of the parameters that may influence the response (secretion of interleukins, proportion of lymphocyte subpopulations CD4, CD8, naive and regulatory T cells) nor study of the restoration of basal cell function brought about by Il2, guanosine or xanthosine, helped to explain the observed inter-individual variability. These results should be confirmed in a larger cohort of patients in order to test their relevance in clinical practice.