Les DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated Kinases) et CLKs (cdc2-like kinases) sont deux familles de kinases du groupe CMGC. Elles sont impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. Nous présentons ici une optimisation et une caractérisation biologique détaillée des Leucettines, une famille d’inhibiteurs pharmacologiques de DYRKs/CLKs dérivés de la Leucettamine B, un alcaloïde extrait d'une éponge marine. Nous avons étudié la relation structure/activité de cette classe d'inhibiteurs sur un ensemble de réponses biologiques. Afin d'étudier les cibles potentielles de ces inhibiteurs, nous avons mis en œuvre une méthode de chromatographie d’affinité. La sélectivité de la Leucettine L41, sélectionnée comme représentative des Leucettines, a été étudiée par des essais d'activité et d'interaction de kinases recombinantes in vitro, et des tests de chromatographie d'affinité (Leucettines immobilisées sur billes d'agarose, compétition sur billes d’inhibiteurs non sélectifs). Des approches transcriptomiques et protéomiques ont été utilisées afin de mieux comprendre le mécanisme d'action cellulaire de la Leucettine L41. Ces approches ont confirmé la sélectivité de la Leucettine L41 pour DYRKs et CLKs mais aussi révélé l’existence de cibles secondaires intéressantes. La Leucettine L41 module l'épissage alternatif de pré-ARNm. Elle présente des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis de la mort cellulaire induite par le glutamate. Les Leucettines méritent un développement en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. / DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated kinases) and CLKs (cdc2-like kinases) are two families of kinases belonging to the CMGC group. They are involved in the development of Alzheimer's disease and Down syndrome. We here present the optimization and a detailed biological characterization of Leucettines, a family of pharmacological inhibitors of DYRKs/CLKs derived from Leucettamine B, an alkaloid produced by a marine sponge. We studied the structure/activity relationship of this class of inhibitors on a set of biological responses. To investigate potential targets of these inhibitors, we implemented an affinity chromatography method. The selectivity of Leucettine L41, selected as a representative Leucettine, was studied by in vitro activity and interaction assays of recombinant kinases and affinity chromatography approaches (Leucettines immobilized on agarose beads, competition on non-selective inhibitors). Transcriptomics and proteomics approaches were used to better understand the cellular mechanism of action of Leucettine L41. These approaches confirmed the selectivity of Leucettine L41 for DYRKs and CLKs but also revealed the existence of interesting secondary targets. Leucettine L41 modulates alternative splicing of pre-mRNAs. It displays neuroprotective properties towards glutamate-induced cell death. Leucettines deserve further development as potential therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease and Down syndrome.

Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est le cancer du foie le plus répandu et représente la seconde cause de décès par cancer dans le monde. Un mauvais pronostic et l'absence de traitement efficace en font un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développement, notamment en Asie du Sud-Est, justifiant pleinement la recherche de molécules ou d'approches thérapeutiques nouvelles contre l'HCC. Ce travail porte sur la recherche de molécules isolées de plantes vietnamiennes actives contre l'HCC. La première approche a consisté en un criblage pharmacologique de 33 substances naturelles qui a conduit à l'identification de 7 ent-kaurane diterpénoïdes isolés de Croton kongensis Gagnep. présentant des propriétés antiprolifératives originales. La seconde approche, par criblage in silico d'une banque de 354 substances naturelles, a permis d'identifier la solasonine comme inhibiteur de l'interaction mortalin - p53 induisant l'apoptose dans la lignée cellulaire humaine HepG2. / Human hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of liver cancer, the second most common cause of death from cancer worldwide. A very poor prognosis and a lack of effective treatments make liver cancer a major public health problem, notably in less developed regions, particularly in Eastern Asia. This fully justifies the search of new molecules and therapeutic strategies against HCC. The present work focused on finding bioactive compounds from Vietnamese plants against HCC. The first approach used classical screening of 33 natural compounds which resulted in the identification of 7 ent-kaurane diterpenoids isolated from Croton kongensis Gagnep. as potential agents. The second approach aimed at identifying molecules that could abrogate the interaction between Mortalin and p53 by in silico screening of a database of 354 natural compounds, which allowed the identification of Solasonine as a potent inhibitor of p53 - mortalin interactions.

Le travail réalisé dans cette thèse a consisté en deux parties principales; la première partie a été centrée sur l’isolement de métabolites marins bioactifs, en mettant l'accent sur l'utilisation de techniques intégrés et modernes pour l'exploration chimique de deux éponges marines sélectionnées pour leurs activités cytotoxiques et antiinfectieuses. L’inhibition du Quorum Sensing pour explorer les activités antibiofilms a été utilisée. L’étude chimique de la première éponge Monanchora sp., a permis l'isolement et l'identification de vingt-huit composés guanidiniques et polycycliques, dont onze nouveaux. De la deuxième éponge Suberea ianthelliformi, nous avons pu isolé et identifié douze métabolites de type bropmotyrosines incluant huit alcaloïdes nouveaux dont les tétrabromotyrosines de la famille psammaplysenes. Les composés isolés ont été évalués pour leurs activités biologiques, en particulier pour les activités ciblées, cytotoxicité et inhibition de quorum sensing (QSI). De nombreux composés se sont avérés cytotoxiques sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses à des concentrations allant du micro au nanomolaire, en particulier les produits pentacycliques de la famille des crambescidines 800 et 814 alcaloïdes (CI50 = 4.5 nM). Ces résultats sont présentés à la fin du manuscrit. La deuxième partie concerne la synthèse bioinspirée du fragment guanidinique et tricyclique central des crambescidines et batzelladines. La synthèse totale de deux analogues tricycliques de merobatzelladine B a été ainsi réalisée. La stratégie de synthèse est essentiellement basée sur une réaction bioinspirée et inspiré de la stratégie de Robinson lors de la synthèse de la tropénone. / The work achieved in this thesis consisted two main parts; the first part was centered to the l marine natural product program, with emphasis on using modern and integrated techniecs for the chemical exploration of two promising marine sponges for the discovery of new marine secondary metaboilites along with their biological evalutions as anticancers, antibiotics, antifouling and antibiofilms. The chemical exploration of the first marine sponge Monanchora sp., afforded the isolation and identification of twenty-eight compounds, included eleven new compounds. The second marine sponge Suberea ianthelliformis, we were able to isolate and identify twelve marine metabolites included four known compounds and eight new tetrabromo tyrosine alkaloids related to psammaplysenes family. The isolated compounds were evaluated for their biological activities, in particular for cytotoxicity, quorum sensing inhibition (QSI) and antibiofilms. Almost of the isolated compounds exhibited interesting high cytotoxic activity against several cancer cell lines ranging from micro to nanomolar scale, in particular the isolated pentacyclic crambescidin 800 and 814 guanidine alkaloids showed strong cytotoxicity with IC50 = 4.5 nM. The second part was concerning with the bioinspired synthesis of the central tricyclic guanidinic fragments of the polycyclic marine alkaloids, batzelladines/crambescidins, in addition to the total synthesis of two stereoisomeric analogues of merobatzelladine B tricyclic alkaloid. Successfully, we had achieved a four steps short stratgy to access the tricyclic guanidinic portion of the batzelladine alkaloids, based on a bioinspired Robinson multicomponant reaction.

Le trouble neurocognitif dû à la maladie d’Alzheimer (TNMA) constitue un enjeu de santé publique incontournable en raison de son incidence et de ses conséquences désastreuses. En plus des atteintes cognitives et fonctionnelles qu'il engendre chez la personne qui en est atteinte, la TNMA implique la présence de symptômes psychologiques et comportementaux comme la dépression. Les quelques études qui ont tenté une intervention non pharmacologique ont essentiellement mesuré les changements comportementaux ou cognitifs, laissant peu de place au vécu émotionnel. De plus, les rares études qui ont inclus l’exploration des affects ont obtenu des résultats peu concluants, mais possiblement explicables par des lacunes méthodologiques. Le premier article de cette thèse comprend un survol de la littérature et la proposition d’un nouveau modèle de psychothérapie afin de traiter les symptômes dépressifs chez les personnes atteintes d’un TNMA. Inspiré de l’adaptation de Brierley et al. (2003) de la psychothérapie psychodynamique interpersonnelle pour les personnes atteintes d’un TNMA et de symptômes dépressifs, notre modèle tient compte des nouvelles connaissances sur la mémoire implicite, relativement préservée chez la personne atteinte d’un TNMA, et inclus un nombre de séances plus élevé (15 semaines) que dans la plupart des études documentées jusqu’à maintenant. Un devis expérimental à cas uniques (n = 4) combiné à un dispositif par lignes de base multiple a été adopté pour évaluer l’efficacité de ce modèle. L’évaluation des effets de l’intervention comprenait la Dementia Mood Assessment Scale (DMAS), la Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) et le Dementia Quality Of Life (DQOL). Aussi, dans le but d’obtenir une mesure continue, les participantes ont évalué leur humeur et leur intérêt chaque semaine pendant l’étude. La DMAS et la CSDD ont aussi été complétées par un proche. Le deuxième article présente une étude exploratoire visant à mesurer le potentiel clinique du modèle proposé pour une participante. Le profil des trois autres participantes sont présentés dans la transition de cette thèse pour compléter le travail de recherche visant à mesurer les effets cliniques du modèle proposé. Bien que les résultats des différents suivis aient démontré une variabilité importante, il est possible de conclure qu’une amélioration significative à au moins une mesure clinique des symptômes de la dépression a été observée pour la majorité des participantes. Cette amélioration clinique a aussi été confirmée par les proches aidants. Enfin, malgré les limites de l’étude, celle-ci suggère que le modèle de psychothérapie psychodynamique interpersonnelle que nous proposons présente un certain potentiel d’efficacité thérapeutique avec une clientèle atteinte d’un TNMA et de symptômes dépressifs. La discussion générale de la thèse s’inspire des résultats de celle-ci afin de proposer de nouvelles adaptations, ainsi que des pistes de recherche futures devant permettre d’en mesurer l’efficacité.

Le traitement du VHC connaît une évolution rapide avec le développement d'antiviraux à action directe plus efficaces et mieux tolérés qui vont modifier les stratégies thérapeutiques, les facteurs prédictifs de réponse et les modalités de suivi des patients. Notre travail s'intéresse aux paramètres de suivi du traitement que sont les dosages pharmacologiques de ribavirine et le suivi des cinétiques virales lors d'une trithérapie. L'étude d'une cohorte prospective incluant 186 patients sous trithérapie par IP montre que 60% d'entre-eux présentent une SVR12 et que les facteurs prédictifs sont le génotype de l'IL28B et la réponse au précédent traitement. Une diminution de la filtration glomérulaire réversible est également observée. La mesure du taux résiduel de ribavirine permet de réduire les risques hématologiques chez des patients insuffisants rénaux, la réalisation de l'ASC témoigne d'une moins bonne exposition à la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH/VHC et la biodisponibilité de la ribavirine et la sévérité des anémies augmentent chez des patients traités par télaprévir. Au sein de la cohorte CUPIC, la négativation ou la diminution >50-70% de la charge virale initiale à S2 de trithérapie sont fortement prédictives de la SVR12. Cette mesure à S2 permet aussi de dépister les échappements viraux précoces. La place de la ribavirine est importante dans les associations thérapeutiques actuelles et futures. Sa surveillance pharmacologique peut avoir un intérêt au cours de futures multi-thérapies exposant à d'éventuelles interactions médicamenteuses / The rapid development of new direct antiviral agents (DAA) against HCV gives hope of more potent and well tolerated treatments. These new compounds will deeply modify therapeutic schedules, virological response prognostic factors and patients’ monitoring. The aim of our work was to define the relevance of ribavirin plasma concentration and viral kinetics monitoring during triple therapy. The study of a prospective cohort including 186 patients under triple therapy showed an SVR12 rate of 60%. Associated predictive factors were IL-28B genotype and previous treatment response. A reversible decrease of glomerular filtration rate was also observed. Ribavirin plasma concentration monitoring reduced hematological risks among patients with renal insufficiency. Early ribavirin plasma exposure showed an underexposure among HIV/HCV patients and ribavirin biodisponibility with severe anemia increased among telaprevir-treated patients. Within the CUPIC cohort, the initial viral load undetectability or decrease up to 50% or 70% at week 2 of triple therapy were predictive of SVR12. Moreover, this week 2 viral load assessment allowed the detection of early viral breakthrough. Ribavirin still plays a major role in current and future therapeutic strategies. Ribavirin monitoring could also be important during future multi-drug therapy that could be associated with drug interactions

Le traitement par BRAF-inhibiteur (BRAFi) et MEK-inhibiteur (MEKi) en association a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAFV600. Cette mutation est présente chez 50 % des patients. Les BRAFi et MEKi sont des inhibiteurs de protéines kinase, dont le métabolisme fait intervenir le CYP 3A4, à l’origine de grandes variabilités des concentrations plasmatiques inter-patients pour une même dose administrée. La moitié des patients répondent au traitement, et 90% des patients présentent des effets indésirables, nécessitant une diminution de la posologie dans 33% des cas. Dans ce contexte, nous avons décrit les effets indésirables de chacun des BRAFi et MEKi et, pour ceux qui sont dose-dépendants, nous avons cherché à établir un lien entre concentration plasmatique et survenue d’effet indésirable. Grace à la mise au point d’une méthode analytique en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, nous avons mesuré prospectivement les concentrations plasmatiques des BRAFi et MEKi chez les patients bordelais. Ces données permis de définir un seuil de toxicité de 48 ng/ml pour le dabrafenib. La définition de ce seuil constitue une étape essentielle à la conduite d’une étude randomisée visant à évaluer l’intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique. / The combination of BRAF-inhibitors (BRAFi) and MEK-inhibitors (MEKi) has significantly improved the survival of patients with metastatic melanoma with BRAFV600 mutation. About 50% of patients harbour BRAFV600 mutation. BRAFi and MEKi are kinase inhibitors, metabolized by CYP 3A4, responsible for large between-patients variability in plasma concentrations for the same administered dose. About half of patients respond to treatment, and 90% of patients present adverse drug reactions (ADR), requiring dose reduction in 33% of cases. In this context, we described ADR profiles of each of the BRAFi and MEKi in the global pharmacovigilance database, and for ADR that are dose-dependent; we looked for the link between plasma exposure to the drug and the occurrence of ADR. Using the assay method developed, we prospectively measured the plasma concentrations of BRAFi and MEKi in Bordeaux patients, which allowed us to define a toxicity threshold of 48 ng / ml for dabrafenib. This work allowed to deepen the knowledge on the profiles and the occurrence of the ADR for each BRAFi and MEKi. The definition of a toxicity threshold for dabrafenib is a prerequisite for a randomized study to evaluate the value of therapeutic drug monitoring.

La variabilité pharmacocinétique liée à une élimination des médicaments par glucuronoconjugaison a été peu étudiée. Nous avons donc choisi d’étudier les caractéristiques pharmacocinétiques de deux médicaments glucuronoconjugués, l’acide mycophénolique (MPA, prodrogue, mycophénolate mofétil ou MMF) et le raltégravir, dans certaines situations cliniques spécifiques. Deux études cliniques ont été réalisées avec le MMF. En transplantation hépatique pédiatrique, des AUC0-12 de MPA supérieures à 30 mg.h/L ont été obtenues chez tous les enfants avec une dose de 600 mg/m² de MMF administrée par voie orale deux fois par jour. L’estimation de l’AUC0-12 par méthode non compartimentale étant particulièrement contraignante en pédiatrie, nous avons développé une stratégie de prélèvements limités permettant une estimation à partir de seulement trois prélèvements. Chez des patients adultes transplantés rénaux, nos travaux ont permis de caractériser le polymorphisme génétique des transporteurs ABCC2 et ABCB1 et l’albuminémie comme étant des facteurs de variabilité inter et intra-individuelle de la pharmacocinétique du MPA. Les concentrations intracellulaires moyennes de MPA dans les cellules mononuclées du sang périphérique étaient élevées et largement supérieures à la concentration de MPA inhibant 50% de l’activité de l’IMPDH. Nos premiers résultats concernant le raltégravir montrent que ses paramètres pharmacocinétiques sont caractérisés par une variabilité inter-individuelle importante chez des patients infectés par le VIH. Nous avons établi que le raltégravir ne se fixe pas du tout sur l’alpha-1-glycoprotéine acide mais se fixe à 60% sur l’albumine, cette fixation étant dépendante du pH plasmatique. Cependant, cette forte liaison du raltégravir à l’albumine n’empêche pas une bonne diffusion du médicament dans le compartiment séminal. En conclusion, les études de pharmacocinétique clinique que nous avons menées montrent que la variabilité de la pharmacocinétique de ces deux médicaments glucuronoconjugués est aussi importante que pour des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4. L’identification des facteurs de variabilité de ces médicaments contribue à l’optimisation des traitements. / Pharmacokinetic variability was poorly studied for drugs eliminated by glucuronidation. We therefore chose to study the pharmacokinetic parameters of two glucuronidated drugs, mycophenolic acid (MPA, prodrug, mycophenolate mofetil or MMF) and raltegravir, in specific clinical situations. Two clinical studies were conducted with MMF. In pediatric liver transplantation, MPA AUC0-12 above the target AUC of 30 mg.h/L were obtained in all children with a MMF dosing regimen of 600 mg/m² administered orally twice a day. As extensive AUC monitoring is laborious, especially in children, we developed a limited sampling strategy to calculate MPA AUC0-12 with only three samples. In adult renal transplantation, our work allowed us to characterize genetic polymorphism of ABCC2 and ABCB1 genes and serum albumin as factors of inter and intraindividual variability in MPA pharmacokinetics. We demonstrated that MPA concentrations in peripheral blood mononuclear cells were high and well above the concentration of MPA responsible for a 50%-inhibition of the activity of IMPDH. Our first results show that the raltegravir pharmacokinetics is characterized by a wide interindividual variability in HIV-infected patients. Raltegravir does not bind to alpha-1-acid glycoprotein but binds to 60% to albumin and this binding is pH-dependent. Despite this high protein binding, a good penetration into the seminal compartment was evidenced. In conclusion, these clinical pharmacokinetic studies demonstrated that the variability in the pharmacokinetics of these glucuronidated drugs is as important as the one exhibited by drugs metabolized by cytochrome P450 3A4. Identifying factors of variability of these glucuronidated drugs contributes to optimizing patient care.

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Dans la pratique courante, la posologie des anticancéreux est le plus souvent normalisée parrapport à la surface corporelle du patient (parfois son poids). Cependant, cette adaptation de dose neprend pas en compte la variabilité interindividuelle pharmacologique du médicament. Les facteursmodulant cette dernière sont nombreux, dont notamment les capacités individuelles de métabolisme etd’élimination. A dose égale, l’exposition systémique du patient peut donc varier, et entraîner un risquede surdosage pour certains patients, avec la survenue de toxicités, ou de sous-dosage pour d’autres,associée à une limitation de l’efficacité thérapeutique. Des alternatives à l’utilisation de la surfacecorporelle ont donc été proposées afin de prendre en compte de façon plus importante la variabilitéinterindividuelle des patients, tel que le suivi thérapeutique pharmacologique ou lapharmacogénétique. Les polymorphismes des gènes codants pour des enzymes impliquées dans lemétabolisme ou le transport des cytotoxiques peuvent modifier leur activité et donc influer sur lapharmacocinétique d’un médicament donné. Le développement des connaissances dans ces domainespourrait permettre la mise en place, de façon progressive, de nouvelles méthodes d’ajustement de laposologie.Ce projet de thèse porte sur l’individualisation de la posologie des anticancéreux ens’intéressant aussi bien aux chimiothérapies cytotoxiques, avec pour modèle l’irinotecan, qu’auxthérapies ciblées, en distinguant dans cette même classe les inhibiteurs de tyrosine kinase et lesanticorps monoclonaux (modèle du bévacizumab). Afin d’optimiser l’index thérapeutique de cestraitements, l’adaptation de la posologie a été abordée selon le profil pharmacogénétique maiségalement selon le profil pharmacocinétique.Une étude clinique a été mise en place afin d’évaluer, en terme de toxicité et d’efficacité,l’intérêt d’une adaptation de posologie de l’irinotécan dans le cadre d’une polychimiothérapie dans letraitement du cancer colorectal (FOLFIRI +/- bévacizumab ou cétuximab), en se basant sur unpolymorphisme génétique de l’UGT1A1, enzyme impliquée dans son métabolisme. Les résultats del’étude intermédiaire de cet essai de phase II, mené chez 16 patients, sont en faveur de la poursuite del’étude avec 12,5% de toxicités hématologiques de grade 4 et un taux de réponse objective de 58,3 %.L’objectif secondaire a été l’étude de la pharmacocinétique de l’irinotécan et de ses métabolites lorsd’une des cures de chimiothérapie. Ces dosages ont été réalisés par chromatographie liquide couplée àla spectrométrie de masse. Cette technique, largement utilisée pour la quantification plasmatique desmédicaments, a été développée et validée selon les normes en vigueur. Le dosage du bévacizumab, unanticorps monoclonal associé au FOLFIRI dans le traitement du cancer colorectal, a lui aussi étédéveloppé par cette technique et a fait l’objet d’un travail de mise au point avec l’identification despeptides spécifiques, ainsi que l’optimisation des étapes de prétraitement de l’échantillon et de latechnique analytique.En parallèle, la mise en place du dosage des inhibiteurs de tyrosine kinase par spectrométrie demasse, ainsi que sa validation, ont fait partie de ce travail de thèse, et autorisent son utilisation enroutine hospitalière dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique.Mots-clés : suivi thérapeutique pharmacologique, pharmacogénétique, irinotécan, chromatographie / Usually, the dosage of anticancer is normalized with used to the patient's body surface area(sometimes its weight). However, this adaptation does not take into account the interindividualpharmacological variability in the pharmacokinetics of the drug. Factors modulating thispharmacokinetics are numerous, including interindividual capacities of metabolism and elimination.At the same dosage, the systemic exposure of the patient can thus be changed, and cause a risk ofoverdosing for some patients, with the development of toxicities, or under dosing for others, withlimiting the therapeutic efficacy. Alternatives to the use of the body surface area have been proposedin order to more take account of inter-individual variability of patients, such as therapeutic drugmonitoring or pharmacogenetics. Genetic polymorphisms of enzymes involved in the metabolism ortransport of a cytotoxic, can change and modify their activity, and impact on drug’s metabolism. Thedevelopment of knowledge in these areas could allow the establishment of new methods to dosage’sadjustment.This PhD project focuses on individualizing dosage of anticancer focusing in both cytotoxicchemotherapies with the model of irinotecan, as targeted therapies, distinguishing in this same classtyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibodies (bevacizumab model). To optimize thetherapeutic index of these therapies, the dose adjustment was according to pharmacogenetics profile,but also according to the pharmacokinetics profile.A clinical study was developed to studying, in terms of toxicity and efficacy, the interest ofadapting dosage of irinotecan in combination of chemotherapy to traitement of metastatic colorectalcancer (FOLFIRI +/- bevacizumab or cetuximab), based on a genetic polymorphism of UGT1A1, anenzyme involved in its metabolism. Results of the interim study of this phase II trial, conducted in 16patients, are in favor of study continuation with 12.5% grade 4 hematological toxicities, and objectiveresponse rate of 58.3%. The secondary objective was to study the pharmacokinetics of irinotecan andits metabolites during one cycle. These assays were performed by liquid chromatography-massspectrometry. This technique, widely used for quantification of drug in plasma was developed andvalidated according to standards. The dosage of bevacizumab, a monoclonal antibody used tocolorectal cancer treatment (associated to FOLFIRI) was also developed by this technique, withspecific peptide identification, and optimization of sample preparation and analytical technique.In parallel, the implementation of the determination of tyrosine kinase inhibitors by massspectrometry and its validation were part of this PhD project, and allow its use in hospital routine intherapeutic drug monitoring.

La détection d'interactions biologiques est un des enjeux majeurs de différents domaines tels que le diagnostic médical ou le criblage de médicaments. L'objectif de ce travail est le développement d'une technique de biodétection sans marquage basée sur la diffraction d'un réseau de lignes submicroniques composées de biomolécules. Pour cela, nous développons un modèle optique permettant de simuler la réponse de biocapteurs diffractifs qui détermine les paramètres clefs adaptés à une détection optimale. Nous démontrons l'application de cette technologie à la détection de deux interactions biochimiques différentes, l'une représentant le domaine du diagnostic, l'autre celui du criblage pharmacologique. En se basant sur ces résultats, une corrélation avec le modèle développé est effectuée. Nous proposons aussi un procédé parallèle de dépôt par tamponnage moléculaire de différentes biomolécules en une seule étape, intégré dans le système de détection. Une réflexion sur le rôle et l'impact au niveau du citoyen de cette technologie, et plus généralement des nanotechnologies, est présentée.