Resumo: O objetivo principal deste trabalho consistiu na síntese, caracterização e investigação da atividade biológica de complexos de cobre(II) contendo ligantes pirazólicos {pirazol (HPz), 3,5- dimetilpirazol (HdmPz), 4-iodopirazol (HIPz) e 1-tiocarbamoil-3,5-dimetilpirazol (HtdmPz)} e moléculas biologicamente ativas {pirazinamida (PZA), rifampicina (RMP) e isoniazida (INH)}. Foram preparadas três séries de compostos, a primeira contendo os ligantes pirazólicos e o pseudo-haleto tiocianato: [Cu(NCS)2(HPz)2] (1), Cu(NCS)2(HdmPz)4].5H2O (2), [Cu(NCS)2(HIPz)2] (3); a segunda contendo o ligante 1-tiocarbamoil-3,5-dimetilpirazol: [Cu2(NCS)2(tdmPz)2] (4), [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6); e a terceira série, contendo como ligantes compostos atualmente usados no tratamento da tuberculose: [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10). Os compostos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia vibracional na região no IV, espectroscopia de absorção eletrônica no UV/Visível e ressonância paramagnética eletrônica. O composto [Cu(NCS)2(HPz)2] (1) teve sua estrutura determinada através da análise cristalográfica via difratometria de raio-X de monocristal. Os complexos de cobre(II) foram submetidos a ensaios de inibição do crescimento do Mycobacterium tuberculosis, agente etiológico da tuberculose humana, linhagem H37Rv ATCC - 27194. Os compostos [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6), [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10) mostraram ser bastante eficientes na inibição do crescimento dessa micobactéria, uma vez que apresentaram valores de concentração inibitória mínima (CIM) iguais a 3,25; 14; 10; 0,31; 10 e 0,62 μg/mL, respectivamente. Os complexos 7 - 10 mostraram ser muito promissores no tocante a potencialidade de aplicação como drogas antituberculose, uma vez que ...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The main objective of this work consisted in the synthesis, spectroscopic characterization and investigation of the biological activity of copper(II) complexes containing pyrazolyl ligands {pyrazole (HPz), 3,5-dimethylpyrazole (HdmPz), 4-iodopyrazole (HIPz) and 3,5-dimethyl-1- thiocarboxamidepyrazole (HtdmPz)} and biological active molecules {pyrazinamide (PZA), rifampicin (RMP) and isoniazid (INH)}. Three series of compounds were prepared, the first one containing pyrazolyl ligands and the pseudohalide thiocyanate: [Cu(NCS)2(HPz)2] (1), Cu(NCS)2(HdmPz)4].5H2O (2), [Cu(NCS)2(HIPz)2] (3); the second series presents the 3,5-dimethyl-1-thiocarboxamidepyrazole ligand: [Cu2(NCS)2(tdmPz)2] (4), [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6); and the third serie, involves compounds currently used in the treatment of the tuberculosis as ligands: [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10). The compounds were characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy, UV-Vis spectroscopy and electron paramagnetic resonance. The compound [Cu(NCS)2(HPz)2] (1) had its structure determined by single crystal X-ray diffraction. The copper(II) complexes were submitted to the assays of inhibition of the growth of the Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC - 27194. The compounds [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6), [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10) had shown to be efficient in the inhibition of the growth of this mycobacteria, because showed minimal inhibitory concentration (MIC) values equals to 3,25; 14; 10; 0,31; 10 e 0,62 μg/mL, respectively. The complexes 7 - 10 are promise compounds in relation to the potential application as antituberculosis drugs, because they showed SI (selectivity index) values greater...(Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Regina Célia Galvão Frem di Nardo / Coorientador: Antonio Eduardo Mauro / Colaborador: Adelino Vieira de Godoy Neto / Banca: Sérgio Roberto de Andrade Leite / Banca: Roberto Santana da Silva / Mestre

This project presents the acylation methods of acetals applied for chemoseletive synthesis of greases 1,1,1-trichloro-4-methyl-3-alquen-2-ones derived from alkyl methyl ketones and dialkyl ketones, including those with unsymmetrical substituents, for example, the octan-3-one. The synthesis of dimethoxyacetal was conducted in the manner already established, providing yields, 82-90% after isolation. The acetals were acylated with trichloroacetyl chloride , as already described, called acetal acylation method and allowed the regiospecífic synthesis of 1,1,1-trichloro-4-methoxy-3-alquen-2-ones. Seven 1,1,1-trichloro-4-methoxy-3-alquen-2-ones, were obtained being six unreleased ((Cl3CCOCR2=C(OR)R1, R1 = C2H5, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C9H19, C11H23, C13H27 ; R2 = H, CH3, C3H7, C4H9; R = H, CH3), in yield between 9-91%. It was observed that some of 1,1,1,-trichloro-4-methoxy-3-alquen-2-ones were obtained together with the respective trichloromethyl-β-diketone, probably due the hydrolysis during the isolation process which involves the use of aqueous acidic solution. The products obtained from the acylation of dialkyl acetals (R2 = alkyl) ketones derivatives were only the trichloromethyl-β-diketones, derived from the complete hydrolysis of 1,1,1-trichloro-4-methoxy-3-alquen-2-ones. This is probably due to thermodynamic issues involving the accomodation of the four substituents on the double bond plane of 1,1,1-trichloro-4-methoxy-3-alquen-2-ones with R2 = alkyl. It was also observed for these trichloromethyl-β-diketones, with R2 = alkyl, that exist in solution preferably in the keto form. The 1,1,1-trichloro-4-methoxy-3-alquen-2-ones and/or respective trichloro- methyl-β-diketones reacted with hydroxylamine chloride and hydrazine chloride to obtain the unprecedented series of the respective 5-trichloromethyl-5-hydroxy-4,5-dihydro- isoxazoles and carboxyalquil 1H-pyrazoles with greases substitutes. The 5-trichloro methyl-5-hydroxy-4,5-diidroisoxazóis were obtained in yields 28-95%. The carboxyalquil -1H-pyrazoles were obtained in yields of 30-97% range. It s important accentuate the structural similarity between the carboxyalquil-1H-pyrazoles and esters of grease acids, these represent a functionalized form of conventional grease acids. It was also realized in these project the transterification of vegetable oils (soya, canola and olive) with trimethyl trietilortoformatos under p-toluenesulfonic acid catalysis. And to emphasize the possibility of direct esterification of the free acid were also made the esterification reaction of grease acids (stearic, oleic and linoleic) under the same transterification conditions. This method proved to be efficient from the synthetic point providing from commercial oils used as from free grease acids and their methyl ethyl esters. This method proves important, given the high profile of biodiesel in the context of biofuel production, because it provides from transterification products under mild conditions under acid catalysis and also promotes the esterification of the free acids portion contained in vegetable oil. Making it an attractive possibility for the case of recycling vegetable oils now used for cooking, rich in free acid. / Este trabalho apresenta o método de acilação de acetais aplicado à obtenção quimioseletiva de 1,1,1-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas graxas derivadas de alquil metil cetonas e dialquil cetonas, inclusive com substituintes não simétricos, como exemplo, a octan-3-ona. A síntese dos dimetóxicetais. foi conduzida do modo já estabelecido, fornecendo rendimentos de 82-90 % do produto isolado. Os acetais foram acilados com cloreto de tricloroacetila do modo já descrito pelo Núcleo de Química de Heterociclos (NUQUIMHE), chamado método de acilação de acetais, e possibilitou a síntese regiospecífica das 1,1,1-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas . Foram obtidas sete 1,1,1-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas, sendo seis inéditas (Cl3CCOCR2=C(OR)R1, R1 = C2H5, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C9H19, C11H23, C13H27 ; R2 = H, CH3, C3H7, C4H9; R = H, CH3) em rendimento entre 9-91%. Foi observado que algumas das 1,1,1,-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas foram obtidas juntamente com a respectiva triclorometil-β -dicetona, provavelmente devido à hidrolise durante o processo de isolamento que envolve o uso de solução aquosa ácida. Os produtos obtidos da acilação dos acetais derivados das dialquil (R2 = alquil) cetonas foram somente as respectivas triclorometil-β-dicetonas, derivadas da hidrólise completa das 1,1,1-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas. Isso ocorre provavelmente em função de questões termodinâmicas envolvendo o acomodamento dos quatro substituintes no plano da dupla ligação das 1,1,1-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas com R2 = alquil. Também foi observado para essas triclorometil-β-dicetonas, com R2 = alquil, que existem no equilíbrio, em solução, preferencialmente na forma ceto. As 1,1,1-tricloro-4-metóxi-3-alquen-2-onas e/ou respectivas triclorometil-β-dicetonas foram reagidas com cloridrato de hidroxilamina e cloridrato de hidrazina para obtenção das séries inéditas dos respectivos 5-triclorometil-5-hidroxi-4,5-diidro- isoxazóis e carboxialquil-1H-pirazóis com substituintes graxos. Os 5-triclorometil-5-hidroxi-4,5-diidroisoxazóis foram obtidos com rendimentos 28-95%. Já os carboxialquil-1H-pirazóis foram obtidos na faixa de rendimentos 30-97%. É importante salientar a semelhança estrutural entre os carboxialquil-1H-pirazóis e os ésteres de ácidos graxos, esses representam uma forma funcionalizada dos ácidos graxos convencionais. Também foi realizada nesse trabalho a transterificação de óleos vegetais (soja, canola e oliva) com trimetil e trietilortoformatos sob catálise de ácido p-toluenosulfônico. E para ressaltar a possibilidade de esterificação direta do ácido livre foram feitas também as reações de esterificação de ácidos graxos (ácidos palmítico e oleico) sob as mesmas condições das transterificações. Esse método se mostrou eficaz do ponto de vista sintético, fornecendo tanto a partir do óleos comerciais utilizados como a partir dos ácidos graxos livres os respectivos ésteres etílicos e metílicos. Esse método se mostra importante, tendo em vista o grande destaque do biodiesel no contexto da produção de biocombustíveis, pois fornece os produtos de transterificação sob condições brandas sob catálise ácida e também promove a esterificação da porção de ácidos livres contidos no óleo vegetal. Tornando uma possibilidade atrativa para o caso de reciclagem de óleos vegetais já usados na cocção, ricos em ácido livres.

In this work it describe the synthesis and characterization of new 1,3-diynes indole derivatives, the 1,6-bis(1H-indol-1-yl)hexa-2,4-diynes (6 examples) and unsymmetrical 1-(5-arylpenta-2,4-diynyl)-1H-indoles (6 examples), which were obtained in yields between 60 and 85% by homo- and heterocoupling reactions from N-propargyl indolic precursors, derivative from 1H-indole, 5-methoxy-1H-indole, 5-bromo-1H-indole, 2-methyl-1H-indole, 5- (p-tolyl)-1H-indole and carbazole. Subsequently, methodologies were provided for the synthesis of novel isoxazoles (12 examples), 1H-pyrazoles (12 examples) and 1-aryl-1H-pyrazoles (14 examples) by hydroamination reaction between the previously synthesized 1,3-diynes and hydroxylamine, hydrazine and aryl hydrazines, respectively. This synthesis proved to be efficient and clean, since it is free from catalysts and using PEG 400 as the solvent. For each series of compounds, the synthesis was optimized and full the examples were characterized. All products were obtained with high selectivity and yields from 58 to 89% for isoxazoles, 68 to 96% for 1H-pyrazoles and 50 to 75% for the 1-aryl-1H-pyrazoles. / Este trabalho descreve, inicialmente, a síntese e a caracterização de novos compostos 1,3-diíno indólicos, os 1,6-bis(1H-indol-1-il)hexa-2,4-diínos simétricos (6 exemplos) e os 1-(5-arilpenta-2,4-diinil)-1H-indol não simétricos (6 exemplos), que foram obtidos com rendimentos entre 60 e 85%, após reações de homo- e heteroacoplamento com precursores indólicos N-propargílicos, derivados do 1H-indol, 5-metoxi-1H-indol, 5-bromo-1H-indol, 2-metil-1H-indol, 5-(p-toluil)-1H-indol e carbazol. Posteriormente, foram apresentadas metodologias para a síntese de novos isoxazóis (12 exemplos) e pirazóis 1H- (12 exemplos) e 1-aril-1H- (14 exemplos) através da reação de hidroaminação entre os diínos previamente sintetizados e hidroxilamina, hidrazina e aril hidrazinas, respectivamente. Esta síntese se mostrou eficiente e limpa, já que é livre de catalisadores e utiliza PEG 400 como solvente. Para cada série de compostos foi descrita a otimização, a preparação de uma variedade de exemplos e a caracterização completa. Todos os produtos foram obtidos com alta seletividade e em rendimentos entre 58 e 89% para os isoxazóis, entre 68 e 96% para os 1H-pirazóis e entre 50 e 75% para os 1-aril-1H-pirazóis.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This thesis describes the studies carried out using fluorinating reagents with different approaches: Selectfluor as an electrophilic fluorine source; DAST for nucleophilic fluorinations and MFSDA as a nucleophilic trifluoromethylating reagent. Fluorinations reactions were carried out in 1H-pyrazoles possessing different substituents in the C3 and C5 positions with the goal of explore the insertion of fluorine atoms and/or fluoroalkyl groups in the C4 position of these substrates. Initially, we design suitable starting materials for the fluorination reactions with Selectfluor and DAST. Thus, 3-aryl-4-formyl-1H-1-pyrazoles compounds were synthetized in two steps reactions from ketones and hydrazines followed by a subsequent Vilsmeier-Haack reaction and reacting the respective hydrazones with POCl3/DMF. Next, a new series of 3-aryl-4-hydroxymethyl-1H-1-pyrazoles was synthetized from 3-aryl-4-formyl-1H-1-pyrazoles compounds utilizing NaBH4 as carbonyl reducing agent. Subsequently, we carried out metal-free electrophilic fluorination, promoted by Selectfluor, of pyrazoles with methylene groups (-CH2-X) in which X = OH, Ome, F, N3, and NHMe at the C-4 position furnishing the 4-fluoro-pyrazole products from unexpected C-C bond cleavage, at moderate to good yields. Otherwise, under the same reaction conditions, when X = NEt2 or SPr the oxidation product 4-formyl-pyrazole was obtained. In continuation, a synthetic study of two new series of 4-fluorinated 1,3,5-substituted 1H-pyrazoles are described. Thus, an efficient synthesis of new series of 3-aryl-4-(di)fluoromethyl-1H-1-phenylpyrazoles, where [aryl = Ph, 4-NO2C6H4, 4-OCH3C6H4] is described, from deoxofluorination reactions of 4-(formyl)- and 4-(hydroxymethyl)-1H-1-phenylpyrazoles in dichloromethane as solvent at room temperature, employing diethylaminosulfur trifluoride (DAST) as fluorinating agent in 41 to 73 % yield. Finally, from 5-trifluoromethyl-1H-1-phenylpyrazoles previously obtained from the cyclocondesation reaction of 4-alkoxy-4-alkyl(aryl)-1,1,1-trifluoroalk-3-en-2-ones [in which alkyl/aryl = CH3, C6H5], we performed the iodination using NIS and CF3OOH at the C4 position of these azoles. In a subsequent step, we applied the trifluormetilating reagent MFSDA to promote the trifluormethyl insertion to obtain examples of 4,5-(bis)-trifluoromethyl-1H-1phenylpyrazoles. / Esta tese descreve os estudos realizados utilizando reagentes fluorantes com abordagens distintas: o Selectfluor como uma fonte eletrofílica de átomos de flúor; o DAST para as reações de fluoração nucleofílica e o MFSDA como um reagente trifluormetilante nucleofílico. As reações de fluoração foram realizadas em 1H-pirazóis que possuem diferentes substituintes nas posições C3 e C5 com o objetivo de explorar a inserção de átomos de flúor ou grupos fluorados na posição 4 desses substratos. Inicialmente, projetamos materiais de partida adequados paras as reações de fluoração com Selectfluor e DAST. Assim, foram sintetizados os compostos 3-aril-4-formil-1H-pirazóis em dois passos reacionais a partir de cetonas e hidrazinas seguido por uma consequente reação de formilação de Vilsmeier-Haack, reagindo as respectivas hidrazonas com POCl3 em DMF. A seguir, uma nova série de 3-aril-4-hidroximetil-1H-pirazóis foi sintetizada a partir dos compostos 3-aril-4-formil-1H-pirazóis utilizando NaBH4 como agente redutor de carbonilas. Subsequentemente, realizamos reações de fluoração eletrofílica promovida por Selectfluor, sem utilizar catálise metálica, de pirazóis possuindo grupos metilênicos (-CH2-X) no qual X = OH, Ome, F, N3 e NHMe na posição 4, fornecendo os produtos 4-flúor-pirazóis através de uma clivagem da ligação C-C entre o grupo metilênico e o pirazol, em rendimentos moderados. Por outro lado, sob as mesmas condições reacionais, quando X = Net2 ou SPr, foram obtidos os produtos de oxidação 4-formil-pirazóis. Em continuação, foi realizado um estudo sintético de duas séries novas de 1H-pirazóis 1,3,5-substituídos fluorados na posição 4. Assim, sintetizou-se uma série de 3-aril-4-(di)fluormetil-1H-1-fenilpirazóis a partir de reações de deoxofluoração de 3-aril-4-formil(hidroximetil)-1H-pirazóis em diclorometano como solvente a temperatura ambiente, empregando DAST como agente fluorante em rendimentos de 41 73 %. Finalmente, a partir de 5-trifluormetil-1H-1-fenilpirazóis obtidos previamente pela reação de ciclocondensação entre 4-alcóxi-4-alquil(aril)-1,1,1-trifluor-3-alquen-2-onas [onde alquil/aril = CH3, C6H5], foi realizada a iodação utilizando NIS e CF3COOH na posição 4 desses azóis. Em um passo reacional subsequente, foi aplicado o reagente trifluormetilante MFSDA para promover a inserção de um grupo triflurmetila e obter exemplos 4,5-(bis)-trifluormetil-1H-1-fenilpirazóis.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes the synthesis of series of 5-hydroxy-3-[alkyl(aryl/heteroaryl)]-5-trifluoro[chloro]methyl-4,5-dihydro-1H-1(carbonylpyridyl)pyrazoles, obtained from the reactions of 1,1,1-trihalo-4-[alkyl(aryl/heteroaryl)]-4-alkoxy-3-alken-2-ones [CX3C(O)CH=CR1OR, where R = Me, Et; R1 = H, Ph, 4-ClPh, 4-BrPh, 4-FPh, 4-MePh, 2-Furyl, 2-Thienyl and X= F, Cl] with hidrazines (NH2NHC(O)Z), where Z = 4-pyridyl, 2-chloro-4-pyridyl and 3-pyridyl, in good yields (50-89%). The obtained compounds were evaluated for their in vitro biological activities against Mycobacterium tuberculosis ATCC 27294 (H37Rv) strains, where it was found that trifluoromethylated compounds were more active than their trichloromethylated analogues. Moreover, the position of the atom of nitrogen and the chloro substituent in the ring of pyridine influences the activity of these compounds. The synthesised pyrazoles with substituints R1= H and X=F (3a) and R1=4-MePh and X=F (3g) showed the best activity against the tested strains above mentioned. The compounds were characterized by analytical 1H and 13C NMR and of Mass Spectrometry (GC-MS), and its purities they were determined by Elementary analysis analysis. / O presente trabalho descreve a síntese de séries de 5-hidroxi-3-alquil(aril/heteroaril)-5-trifluor[cloro]metil-4,5-diidro-1H-1-(carbonilpiridil)pirazóis, obtidas a partir de reações de 1,1,1-trialo-4-alquil(aril/heteroaril)-4-alcoxi-3-alquen-2-onas [CX3C(O)CH=CR1OR, onde R = Me, Et; R1 = H, Ph, 4-ClPh, 4-BrPh, 4-FPh, 4-MePh, 2-Furil e 2-tienil e X = F, Cl] com hidrazinas (NH2NHC(O)Z, onde Z = 4-piridil, 2-cloro-4-piridil e 3-piridil), em bons rendimentos ( 50-89%). Os compostos sintetizados foram avaliados quanto à atividade biológica in vitro frente ao de Mycobacterium tuberculosis ATCC 27294(H37Rv), onde verificou-se que compostos trifluormetilados são mais ativos que seus análogos triclorometilados. Além disso, a posição do átomo de nitrogênio e o substituinte cloro no anel piridínico influenciaram na atividade destes compostos. Os pirazóis sintetizados com substituintes R1= H e X=F (3a) e R1= 4-MePh e X=F (3g) apresentaram melhor ativade contra as cepas testadas, mencionadas acima. Os compostos foram caracterizados a partir dos dados de RMN de 1H, RMN de 13C {1H} e por Espectrometria de Massas, e sua pureza comprovada por Análise Elementar.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work describes, at first, the synthesis of 4,6,6-trimethoxy-1,1,1-trifluorohex-3-en-2-one by the acylation reaction of 1,1,3,3-tetramethoxybutane, in 65% yields. Afterwards, the synthesis of a new series of 4,5-dihydro-1H-pyrazoles, which contain a ketal-protected aldehyde function as substituent, is described. These compounds are obtained by the reaction of 4,6,6-trimethoxy-1,1,1-trifluorohex-3-en-2-one with hydrazines (NH2NHR, R= 2-furoyl, C6F5, COOMe, COMe, Nicotinoyl), in 90-97% yields. In a subsequent step, dehydration reactions of 4,5-dihydro-1H-pyrazoles are reported, leading to 1H-pyrazoles. In addition, this work proposes a fluorination methodology of the ketal substituent of the 4,5-diidro-1H-pyrazoles and 1H-pyrazoles using diethylaminosulfur trifluoride (DAST). Finally, this work reports the desprotection of the ketal substituent to obtain the respective carbonyl compound and the subsequent fluorination reaction leading to the difluorinated analogues, in 55-60% yields. The compounds were characterized by 1H and 13C NMR experiments and by Mass Spectrometry, and their purity was confirmed by elemental analysis. / A presente dissertação descreve, inicialmente, a síntese de 4,6,6-trimetoxi-1,1,1-trifluorhex-3-en-2-ona através da reação de acilação do acetal 1,1,3,3-tetrametoxibutano, com rendimento de 65%. Subsequentemente é descrita a síntese de uma nova série de 4,5-diidro-1H-pirazóis, que possuem como substituinte uma função aldeído protegida sob a forma de acetal, obtidos a partir da reação de 4,6,6-trimetoxi-1,1,1-trifluorhex-3-en-2-ona com hidrazinas (NH2NHR, R= 2-furanoil, C6F5, COOMe, COMe, Nicotinoil), com rendimentos de 90-97%. Numa etapa posterior, são descritas as reações de desidratação dos 4,5-diidro-1Hpirazóis, as quais levaram ao isolamento dos respectivos 1H-pirazóis. Além disso, são propostas neste trabalho metodologias para a fluoração do substituinte acetal dos 4,5-diidro-1H-pirazóis e 1H-pirazóis, utilizando Dietilamino Trifluoreto de Enxofre (DAST). Finalmente, é descrito neste trabalho a etapa de desproteção do substituinte acetal para obtenção do composto carbonílico correspondente e posterior reação de fluoração levando ao isolamento dos análogos difluorados com rendimentos de 55-60%. Os compostos foram caracterizados por experimentos de RMN de 1H, RMN de 13C {1H} e por Espectrometria de Massas, e sua pureza comprovada por Análise Elementar.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / With the aim to verify the influence of the presence of the trifluoromethyl group and the heterocyclic precursor in the heteroaroyl-coumarin synthesis, this dissertation describes firstly a methodology optimization to obtain some 1-cyanoacetylpyrazoles (6) described in the literature. Using cyanoacetohydrazide (4) and 4-alkoxy-4-alkyl(aryl/heteroaryl)-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones (5), [CF3C(O)CH=COR(R1), where R = Me, Et; R1 = Me, Ph, 4-BrC6H4, 2-furyl e 2-thienyl], as the reagents, it was possible to obtain three novel examples of 3-alkyl(aryl/heteroaryl)-1-cyanoacetylpirazolines (6) employing the above cited methodology in 88 92 % yields. In a subsequent step, aiming to obtain the target compounds, it was performed the synthesis of a new series of 3-(5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonyl)-2-imine-2H-cromenes (8) (4 examples) by Knoevenagel reaction type. This procedure involved reactions of 3-methyl-1-cyanoacetyl-pyrazoline (6a) and four polysubstituted salicylic aldehydes (7), in presence of ethanolic solution of NaOH 15% in ethanol, in 50 78 % yields. Since the 2-imine-2H-chromenes (8) had poor solubility in many organic solvents and difficulty to characterize using the conventional methods of structural analysis, it was decided to perform a derivatization reaction of compounds 8, which employed aqueous hydrochloric acid 36% in ethanol. This imino group hydrolysis reaction conducted to the new series of trifluoromethyl substituted pyrazolyl-coumarins 9 (4 examples) in 80 91 % yields. Finally, reactions to obtain heteroaroyl-coumarins in absence of the trifluoromethyl group and from a pyrrol nucleous were performed. According to the same methodology used to obtain pyrazolyl-coumarins 8 and 9, now it was used 2-cyanoacetyl-1-methylpyrrole (12) and five salicylic aldehydes (7), as precursors, resulting directly in a new series of five pyrrolyl-coumarins 14 in 40 60 % yields. The most of synthetic pyrrolyl-iminocoumarin intermediates 13 (analogs to 8), were not XXIV isolated due to the formation of small amount of this product in some cases. In the most of cases compounds 13 are spontaneous converted into coumarins 14 at the first step of the reaction. However, aiming the total convertion of 13 into 14, it was adopted the same convertion method of 8 into 9, i.e., heating compounds 13 in aqueous hydrochloric acid 36% in ethanol. The compounds were characterized by uni- and bidimensional NMR Espectroscopy of 1H, 13C {1H} and 2D HMBC, Infra-red Espectroscopy, Gas Chromatography Coupled of Mass Espectroscopy (GC-MS), X-Ray Diffraction, High Resolution Mass Spectrometry (HRMS). The purity of all new compounds was determined by CHN Elemental Analysis. / Objetivando verificar a influência da presença do grupo trifluormetila e da classe heterocíclica precursora na síntese de heteroaroil cumarinas, esta dissertação apresenta primeiramente a otimização de uma metodologia para a obtenção de 1-cianoacetilpirazóis (6), já descritos na literatura. Utilizando como reagentes cianoacetohidrazida (4) e 4-alcóxi-4-alquil(aril/heteroaril)-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onas (5), [CF3C(O)CH=COR(R1), onde R = Me, Et; R1 = Me, Ph, 4-BrC6H4, 2-furil e 2-tienil], foi possível obter com a metodologia mencionada acima, três exemplares inéditos de 3-alquil(aril/heteroaril)-1-cianoacetilpirazolinas (6) com rendimentos de 88% a 92%. Em uma etapa posterior, visando à obtenção de heteroaroil cumarimas, realizou-se a síntese de uma série inédita composta de quatro exemplares de 3-(5-hidróxi-3-metil-5-trifluormetil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-carbonil)-2-imino-2H-cromenos (8) através de reações de condensação do tipo Knoevenagel. Este procedimento envolveu reações de 3-metil-1-cianoacetil-pirazolina (6a) e quatro aldeídos salicílicos polisubstituídos (7) na presença de solução etanólica de NaOH 15% em etanol e com rendimentos de 50% a 78%. Uma vez que os iminocromenos 8 apresentaram uma baixa solubilidade na maioria dos solventes orgânicos e difícil caracterização através dos métodos usuais de análise estrutural, reações de derivatização de 8 foram realizadas utilizando solução de ácido clorídrico 36% em etanol. Estas reações de hidrólise do grupo imino levaram a obtenção de quatro exemplares de novas pirazolil-cumarinas trifluormetil substituídas 9 com rendimentos de 80% a 91%. Finalmente, foram conduzidas reações visando à obtenção de compostos cumarínicos não trifluormetilados e a partir da classe heterocíclica dos pirróis. Seguindo a mesma metodologia para obtenção de 8 e 9, foram utilizados como precursores 2-cianoacetil-1-metilpirrol (12) e cinco aldeídos salicílicos (7), resultando XXII diretamente em cinco compostos pirrolil-cumarínicos 14 com rendimentos de 40% a 60%. Os intermediários sintéticos pirrolil-iminocumarinas 13, análogos a 8, não puderam ser isolados devido à pequena quantidade formada durante as reações. Na maioria dos casos, os compostos 13 foram total e espontaneamente convertidos aos compostos cumarínicos correspondentes 14, em passo reacional único. Mesmo assim, procurando garantir a total conversão dos compostos 13 às cumarinas 14, adotou-se procedimento de conversão análogo ao utilizado para a síntese das cumarinas 9 a partir de 8, ou seja, aquecimento em solução de ácido clorídrico 36% em etanol. Os compostos foram caracterizados por espectroscopia de NMR de 1H, 13C {1H} uni- e bidimensionais, 2D HMBC, espectroscopia no Infravermelho, cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (GC-MS), Difração de Raios-X e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS). A pureza de todos compostos inéditos foi determinada via Análise Elementar - CHN.

Resumo: A primeira etapa deste trabalho consistiu na síntese e caracterização espectroscópica e térmica dos complexos inéditos de níquel (II) contendo pirazóis e grupos aniônicos: [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1) {HPz = pirazol}, [Ni(H2O)2(HdmPz)4](NO3)2 (2) {HdmPz = 3,5- dimetilpirazol}, [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3) {HIPz = 4-iodopirazol}, [Ni(H2O)2(HIPz)4](NO3)2 (4), [Ni(NCS)2(HIPz)4] (5), [Ni(N3)2(HIPz)4] (6), [Ni(NCS)2(HdmIPz)4] (7) {HdmIPz = 3,5- dimetil-4-iodopirazol} e [Ni(μ-1,1-N3)(μ-1,3-N3)(HdmIPz)2]n (8) pelo método de síntese via úmida. A partir de reações no estado sólido e usando como precursores os compostos [NiCl2(HdmPz)4]n.n2H2O (9) e [Ni(NCS)2(HdmPz)4]n.n2H2O (10), foram também obtidos neste trabalho o dímero [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) e o polímero de coordenação [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12), respectivamente. Também foi realizado um estudo sobre o comportamento vapocrômico do composto amarelo [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11), que na presença de vapor de água, amônia e piridina transforma-se, respectivamente, nos compostos azul claro [NiCl2(H2O)2(HdmPz)2] (11ag), lilás [Ni(NH3)4(HdmPz)2]Cl2.4H2O (11am) e azul [Ni(py)4(HdmPz)2]Cl2.H2O (11py). Estas espécies foram caracterizadas pelas técnicas de análise elementar, espectroscopia vibracional no IV e reflectância difusa na região do UV-Vis. Experimentos de susceptibilidade magnética a baixa temperatura, realizados para os compostos [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1), [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3), [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11), [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12), [Ni(NCS)2(HPz)4]n (13) e [Ni(N3)2(HPz)4]n (14), revelaram que os complexos monoméricos 1, 3, 13 e 14 não apresentaram acoplamento magnético, enquanto que os compostos 11 e 12 exibem acoplamentos antiferromagnético e ferromagnético, respectivamente. / Abstract: This present work initiates with the synthesis and spectroscopic and thermal characterization of inedit nickel(II) complexes containing pyrazolyl ligands and anionic groups: [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1) {HPz = pyrazole}, [Ni(H2O)2(HdmPz)4](NO3)2 (2) {HdmPz = 3,5-dimethylpyrazole}, [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3) {HIPz = 4-iodopyrazole}, [Ni(H2O)2(HIPz)4](NO3)2 (4), [Ni(NCS)2(HIPz)4] (5), [Ni(N3)2(HIPz)4] (6), [Ni(NCS)2(HdmIPz)4] (7) {HdmIPz = 3,5-dimethyl-4-iodopyrazole} and [Ni(μ-1,1-N3)(μ-1,3-N3) (HdmIPz)2]n (8) by wet-chemical route. From reactions in the solid state and using the compounds [NiCl2(HdmPz)4]n.n2H2O (9) and [Ni(NCS)2(HdmPz)4]n.n2H2O (10) as precursor materials, the dimeric complex [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) and the coordination polymer [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12) were obtained, respectively. Studies on vapochromic behavior of the yellow [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) were also carried out in this work. This compound, when in the presence of water, ammonia or pyridine vapors becomes, respectively, in the light-blue [NiCl2(H2O)2(HdmPz)2] (11ag), purple [Ni(NH3)4(HdmPz)2]Cl2.4H2O (11am) and blue [Ni(py)4(HdmPz)2]Cl2.H2O (11py) complexes. These species were characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy and diffuse reflectance in the UV-Vis region. Low-temperature magnetic measurements revealed that the monomeric compounds [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1), [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3), [Ni(NCS)2(HPz)4]n (13) and [Ni(N3)2(HPz)4]n (14) did not show magnetic exchange interaction while the dimmer [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) and the coordination polymer [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12) are antiferromagnetically and ferromagnetically coupled, respectively. / Orientador: Regina Célia Galvão Frem Di Nardo / Coorientador: Antonio Eduardo Mauro / Banca: Marisa Spirandeli Crespi / Banca: Eder Tadeu Gomes Cavalheiro / Banca: Clélia Mara de Paula Marques / Banca: Wendel Andrade Alves / Doutor

Submitted by Cibele Nogueira (cibelenogueira@ufgd.edu.br) on 2016-04-26T14:46:44Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) SILVIANIABRASIL.pdf: 1760378 bytes, checksum: 798f6c53e6e0c244750a28f9595f917f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-26T14:46:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) SILVIANIABRASIL.pdf: 1760378 bytes, checksum: 798f6c53e6e0c244750a28f9595f917f (MD5) Previous issue date: 2015-06-01 / Pyrazoles are heterocyclic compounds which occupy a prominent place as active substances in biological systems and, consequently, the synthesis of these substances has resulted in their industrial scale production as well as the worldwide utilization as pharmaceuticals. The main synthetic routes for obtaining pyrazoles involves cycloaddition reactions between dipoles and dipolarophiles or cyclocondensation reactions between hydrazines and 1,3-dicarbonyl compounds or their 1,3-dielectrophilic analogues. Among these routes, the cyclocondensation between hydrazines and α-enones stands for simplicity, structural diversity of starting materials and great regioselectivity. However, these reactions produce pairs of enantiomeric pyrazolines that require an oxidative aromatization step to be converted into the corresponding pyrazoles. The objective of this work is to study the cyclocondensation reaction between hydrazine and α-epoxychalcones derived from chalcones using ultrasonic irradiation, aiming to pyrazole synthesis. After optimization of the reaction conditions, it was found that the cyclocondensation reaction between hydrazine hydrate and 3-aryl-2,3-epoxy-1-phenyl-1-propanones form 4-(5-aryl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazoles. The reactions were performed in ethanol without catalysts in 40 minutes under ultrasonic irradiation. The products were obtained with high degrees of purity in 89-97% of yields. The structure of the products was confirmed by mass spectrometry analysis, infrared spectroscopy and by comparing the melting points to those reported in the literature. Therefore, a rapid and practical methodology for the preparation of pyrazoles using readily accessible starting materials was developed. / Pirazóis são compostos heterocíclicos que ocupam um lugar de destaque como substâncias ativas nos sistemas biológicos e, por consequência, a síntese dessas substâncias já resultou em moléculas produzidas em escala industrial, presente em fármacos mundialmente consumidos. As principais rotas sintéticas para a obtenção de pirazóis envolvem reações de cicloadição entre dipolos e dipolarófilos ou reações de ciclocondensação entre derivados de hidrazinas e compostos 1,3-dicarbonílicos ou seus análogos 1,3-dieletrofílicos. Dentre estas rotas, a ciclocondensação de hidrazinas com α-enonas se destaca devido à simplicidade, à variedade estrutural dos materiais de partida e à ótima regiosseletividade. Porém, estas reações formam um par de pirazolinas enantioméricas que precisam de uma etapa de aromatização oxidativa para serem convertidas nos pirazóis correspondentes. O objetivo deste trabalho é estudar as reações de ciclocondensação entre hidrazina e α-epoxichalconas, derivadas de chalconas, utilizando a irradiação ultrassônica, visando a síntese de pirazóis. Após otimização das condições da reação, foi constatado que as reações de ciclocondensação entre hidrato de hidrazina com 3-aril-2,3-epóxi-1-fenil-1-propanonas formam 4-(5-aril)-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazóis. As reações foram realizadas em etanol sem o uso de catalisador em tempos de 40 minutos de irradiação ultrassônica. Os produtos foram obtidos com altos graus de pureza em rendimentos de 89-97%. A estrutura dos produtos foi confirmada por análise em espectrometria de massas, espectrometria de infravermelho e comparação com os pontos de fusão apresentados na literatura. Portanto, foi desenvolvida uma metodologia rápida e prática para a preparação de pirazóis utilizando materiais de partida de fácil acesso.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This paper presents a new synthetic route for obtain regioselective 5-alkyl(aryl/heteroaryl)-3-trifluoromethyl-1H-1-phenylpyrazoles (3a-e) (50-85% yields) and 5-alkyl(aryl/heteroaryl)-3-carboxialkyl-1H-1-phenylpyrazoles (4a-e) (51-89% yields) via cyclocondensation reactions of the type [3 + 2], using 1,1,1-trifluoro(chloro)-4-alkyl(aryl/heteroaryl)-4-alkoxy-3-alken-2-ones as 1,3-dielectrophile blocks and 1-phenylsemicarbazide as a new 1,2-dinucleophile. Compounds (3a-e, 4a-e) were synthesized by reactions between 4-alkoxy-1,1,1-trifluoro(chloro)-3-alken-2-ones (1a-e, 2a-e) and 1- phenylsemicarbazide in molar ratio 1:1.5, respectively, conducted in methanol as solvent and sulfuric acid as catalyst, at temperature of 60 °C and with a reaction time of 24 hours. The developed synthetic method enables the achievement of the regioselective 1,3-substituted pyrazole as a single product and/or majority in a single step reaction through the hydrolysis of the amide group. Also, the conversion of the trichloromethyl substituent, present in the precursors (2a-e), in a carboxyalkyl group was successful overcome. Finally, two series of 5-(alkyl/aryl)-4-bromo-3-(carboxyl/trifluoromethyl)-1H-1-phenylpyrazoles (7a-c, 8a-c) were obtained starting from the reactions of synthesized pyrazoles (3a-b,3e, 4a-b,4d) with N-bromosuccinimide in N,N-dimethylformamide (DMF) as solvent, in a temperature of 80 °C and with a reaction time of 2 hours (35-82% yields). / Este trabalho apresenta uma nova rota sintética para a obtenção regiosseletiva de 5-alquil(aril/heteroaril)-3-trifluormetil-1H-1-fenilpirazóis (3a-e) (50-85%) e 5-alquil(aril/heteroaril)-3-carboxialquil-1H-1-fenilpirazóis (4a-e) (51-89%) via reações de ciclocondensação do tipo [3 + 2], utilizando 1,1,1-trifluor(cloro)-4-alquil(aril/heteroaril)-4-alcóxi-3-alquen-2-onas e 1-fenilsemicarbazida, a qual é um novo 1,2-dinucleófilo. Os compostos (3a-e, 4a-e) foram sintetizados através de reações entre as 1,1,1-trifluor(cloro)-4-alquil(aril/heteroaril)-4-alcóxi-3-alquen-2-onas (1a-e, 2a-e) e 1-fenilsemicarbazida em relação molar 1:1,5, respectivamente, conduzidas em metanol como solvente e ácido sulfúrico como catalisador, a temperatura de 60 °C e tempo reacional de 24 horas. O método sintético desenvolvido permite a obtenção regiosseletiva do pirazol 1,3-substituído como produto único e/ou majoritário, em uma única etapa reacional, através da hidrólise do grupamento amídico. Além de permitir a conversão do substituinte triclorometila, presente nos precursores (2a-e), em carboxialquil. Finalmente, uma série de 5-(alquil/aril)-4-bromo-3-(carboxil/trifluormetil)-1H-1-fenilpirazóis (7a-c, 8a-c) (35-82%) foi obtida apartir de reações entre os pirazóis sintetizados (3a-b, 3e, 4a-b, 4d) e N-bromosuccinimida em N, N-dimetilformamida como solvente, a temperatura de 80 °C e tempo reacional de 2 horas.