La febre mediterrània familiar (FMF) afecta unes 10.000 i 100.000 persones d'origen principalment àrab, armeni, turc i jueu i és caracteritza per la recurrència d'episodis autolimitats de febre i inflamació de seroses, sense una causa infecciosa aparent. A la població espanyola, els pacients de FMF descrits són casos aïllats i el recull més extens és el de pacients xuetes de Mallorca. La recent clonació del gen MEFV, al 1997, va constituir un punt d'inflexió en l'estudi de la FMF en els més diversos aspectes de la malaltia i va crear grans expectatives en els camps del diagnòstic, terapèutic i preventiu. A més, l'estudi en poblacions no ancestrals era un camp totalment inexplorat, començant pel fet que es considerava que la FMF no les afectava.La hipòtesi de treball d'aquesta tesi s'ha basat en què l'estudi de les mutacions del MEFV en els pacients de FMF espanyols, així com la detecció de la possible intervenció de factors modificadors de la malaltia, permetria establir la relació causal de les mutacions al gen MEFV i la FMF i establir-ne les bases genètiques. A més, l'estudi de la dinàmica genòmica del locus MEFV permetria estudiar la història natural de les mutacions més freqüents a la vessant occidental de la Mediterrània.Les conclusions de l'estudi són, en quant a les bases genètiques de la FMF a la població espanyola, que només el 53% dels pacients de FMF espanyols tenen una o dues mutacions en el gen MEFV, essent l'espectre de mutacions força heterogeni, mentre que el 47% dels pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF no presenta cap mutació al MEFV ni en cap dels gens coneguts responsables d'altres SHFP. Existeix una alta freqüència de pacients heterocigots qüestiona el patró d'herència de la FMF i suggereix l'existència d'almenys un altre locus implicat en la malaltia. D'altra banda, els pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF probable sense mutacions al gen MEFVpodrien manifestar un fenotip de FMF inusual o bé una nova síndrome de febre periòdica, altrament anomenada, FMF-like.Els pacients de FMF a la població espanyola no pertanyen a cap ètnia relacionada amb les de les poblacions anomenades ancestrals, per la qual cosa l'origen ètnic no s'hauria de considerar un criteri d'exclusió en el diagnòstic clínic de FMF a la població espanyola. Clínicament, els pacients espanyols diagnosticats de FMF constitueixen un grup heterogeni: un subgrup manifesta la simptomatologia clínica típica de la malaltia, on ni l'amiloïdosi ni l'ELE ni l'historial familiar són manifestacions clíniques freqüents, mentre que l'altre subgrup manifesta episodis lleugerament més llargs i amb una major freqüència de limfadenopaties i mialgia. Es conclou que és necessari afegir l'anàlisi de la totalitat dels exons del MEFV en el diagnòstic de la FMF a la població espanyola.A la població general espanyola s'observa una diversitat d'haplotips del MEFV força limitada causada per l'alt LD dels subhaplotips de cada bloc. L'equilibri de lligament entre els haplotips majoritaris del gen MEFV i l'alt LD de cada subhaplotip suggereix l'existència d'un punt calent de recombinació a l'intró 2, que constituiria un mecanisme plausible de generació dels haplotips majoritaris. Es proposa, per primera vegada, una nomenclatura sistematitzada dels haplotips de SNPs intragènics al gen MEFV, basada en criteris genètics i independentment del grup ètnic on s'han estat descrits. A més, es descriuen Tag-SNPs, per tal d'optimitzar la recerca de futurs estudis.L'estudi dels haplotips associats a mutacions al MEFV en pacients de FMF revela la proximitat genètica de la població espanyola amb altres poblacions no ancestrals com la italiana o la francesa i una clara distància amb les poblacions ancestrals i estaria d'acord amb l'origen jueu sefardita dels xuetes.