Dans le cadre de la vitrification de déchets nucléaires, la connaissance et la maîtrise des propriétés structurales et dynamiques des verres incluant les radioéléments sont importantes (dans le liquide et le solide). Elles influencent notamment la qualité du colis de verre, la durée de vie du procédé de vitrification et la quantité de produits de fission qu’il est possible d’introduire. Des simulations de dynamique moléculaire ont été réalisées afin d’analyser l’influence de la composition des matrices vitreuses sur les propriétés structurales et dynamiques. Le verre nucléaire industriel R7T7 étant composé d’un trop grand nombre d’oxydes (une trentaine) pour être simulé correctement, un verre simplifié, composé des oxydes SiO2, B2O3 et Na2O (majoritaires du verre R7T7) a été préféré. L’ajout de La2O3 permet de simuler l’impact des produits de fission et les actinides mineurs sur les propriétés de la matrice vitreuse. Les deux systèmes SiO2-B2O3-Na2O et SiO2-B2O3-Na2O-La2O3 ont permis d’étudier l’effet du sodium et du lanthane sur différentes propriétés. Au cours de ces travaux, un champ de force polarisable a été développé pour réaliser les simulations. Nos calculs à température ambiante ont permis de reproduire les résultats expérimentaux de la structure, de la répartition BIII/B IV, de la densité, avec un bon accord. Une étude a été menée dans le liquide pour l’analyse de la viscosité et de la conductivité électrique. La spéciation B IV/B III et l’influence des changements structuraux sur la densité avec l’augmentation de la température ont également été observées au cours de trempes thermiques. Les limites actuelles de cette approche sont également décrites. / As result of the nuclear waste vitrification, the knowledge and understanding of the dynamic and structural properties of glasses, including the behavior of radionuclides, is important (in liquid and solid phases). It can influence the glass waste properties, the lifetime of the vitrification process and the amount of radionuclides introduced in the glass matrix. Molecular dynamic simulations have been done to study the influence of the glass matrix composition into the structural and dynamic properties of the glass. A simplified glass, with 3 major oxides of the R7T7 glass such as SiO2, B2O3 and Na2O, have been used to simulate the R7T7 industrial nuclear glass (a 30 oxides glass). The inclusion of La2O3 allows us to simulate the impact of fission products and minor actinides into the properties of the glass matrix. Both systems, the SiO2-B2O3-Na2O and SiO2-B2O3-Na2O-La2O3, allow us to study the sodium and lanthanum effect on the properties of the glass. During this work, a polarizable force field has been developed to do these simulations. The results obtained at room temperature let us reproduce the experimental results of the structure, the distribution of BIII/BIV and the density. A study has been done on the viscosity and electrical conductivity of the liquid. The distribution BIV/BIII and the influence of the structural changes on the density along with the temperature have also been observed with thermal quenchings. The current limits of this approach are also described.

L’angiogenèse étant un processus limité dans des conditions physiologiques et un processus clé dans la croissance tumorale, elle est devenue une cible thérapeutique prometteuse. La neuropiline-1 (Np1) est un corécepteur du VEGF, qui est le facteur pro-angiogénique le mieux décrit jusqu’à présent. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation du ligand 47, une molécule active expérimentalement, en vue de l’amarrer dans la neuropiline-1. En raison de sa flexibilité conformationnelle, ce ligand pourrait en effet adopter une conformation étendue, comme la tuftsine, un ligand naturel de Np1, ou une conformation repliée. Une étape préliminaire essentielle, avant l'exploration de la complexation du lig-47 a Np1, est l'étude de sa flexibilité conformationnelle. Il est en effet impératif de s'assurer que les interactions intra-moleculaires (conformationnelles) dans le lig-47 sont calculées a une precision comparable a celles de ses interactions intermoléculaires avec Np1. Un écueil important tient au caractère conjugue du lig-47. Les quatre fragments constitutifs de cette molecule sont tous aromatiques ou conjugues, et sont tous connectes par des atomes insaturés. [...] Nous avons, dans une première étape, construit la molécule en quatre fragments : le benzimidazole, le méthylbenzène, le benzodioxane et le carboxythiourée (CTU). Nous avons approché ces quatre fragments par une molécule d’eau afin de calibrer les rayons de Van de Waals effectifs impliqués dans les contributions d’énergies électrostatique et de répulsion. L’anisotropie ayant été assurée, nous avons cherché à reproduire la conjugaison, par la calibration des barrières de torsion V0 primaires (n=1) et binaires (n=2). Nous obtenons des accords très satisfaisants entre les courbes conformationnelles obtenues avec SIBFA et celles obtenues par des calculs de chimie quantique (QC). Nous avons ensuite effectué des minimisations de l'énergie SIBFA en partant des minima des six courbes conformationnelles. Afin d'évaluer la transférabilité de la méthode, nous avons comparé les stabilités relatives de ces minima par des calculs QC ponctuels. Or les différences d'énergie séparant le minimum « global » des minima locaux se sont avérées sous-estimées par rapport aux calculs QC. Ces résultats nous ont amenés à envisager des façons différentes de représenter le fragment CTU. La possibilité la plus évidente consiste à le séparer en deux sous-fragments amide et thioamide. Les effets de la conjugaison et de la transférabilite des multipôles et polarisabilités sont ainsi perdus mais pourraient être compensés par la prise en compte explicite de l’énergie de polarisation des fragments amide et thioamide. Avec cette approche, la recalibration des rayons effectifs a permis de préserver des accords convenables avec les calculs quantiques pour l'approche des atomes du CTU par une molécule d'eau sonde. Les courbes conformationnelles reproduisent de près les courbes QC avec une recalibration minimale. Les minima de ces courbes ont été a nouveau minimisés en SIBFA, conduisant a des structures néanmoins très proches des minima correspondants de l'approche précédente avec un CTU construit d'un seul tenant. Mais à présent, les différences d'énergie séparant le minimum global des minima locaux sont très voisine de celles trouvées en QC. De plus, l'évolution des courbes conformationnelles en fonction de la structure considérée s'est avérée régie par l'énergie de polarisation. Par ailleurs, nous avons obtenu des résultats satisfaisants lors de l’amarrage de la tuftsine dans Np1. Ces résultats s'avèrent suffisamment probants pour permettre d'envisager à présent une étude détaillée des modes d'interaction du lig-47 avec Np-1. / Angiogenesis is a limited process in physiological conditions and a key process in tumor growth. Hence, it has become a promising therapeutic target. The neuropilin-1 (Np1) is a co-receptor for VEGF, which is today the best known pro-angiogenic factor. This manuscript deals with the molecular modelling of the ligand 47 (lig47), an experimentally active molecule, in order to dock it into Np1. Due to its conformational flexibility, this ligand could adopt and extended conformation such as tuftsin, a natural ligand, does in its complex with Np1, or a folded conformation. An essential preliminary step, before the exploration of the complexation of lig47 with Np1 is the study of its conformational flexibility. Indeed it must be ensured that the intramolecular (conformational) interactions are calculated with precision compared with the calculations of the interaction energies with Np1. An important issue comes from the polyconjugaison of the lig47. [...] We probed these four fragments with a water molecule in order to calibrate the effective Van der Waals radii implicated in electrostatic and repulsion contributions. Once the anisotropy was reproduced, we looked for reproducing the effect of the conjugaison on torsional barriers. We hence calibrated primary (n=1) and binary (n=2) barriers. We obtained very satisfactory agreements between the conformational curves obtained with SIBFA and those obtained with quantum chemistry (QC) calculations. Then we performed energy minimizations of SIBFA energy of the minima of the ix conformational curves. In order to evaluate the transferability of the method, we compared the relative stabilities of these minima with single-point QC calculations. But the differences of energy between the global minimum and local minima were underestimated in comparison with QC calculations. These results lead us to consider different ways of representing CTU. The more evident way consists in separating it in two fragments amide and thioamide. The effects of the conjugaison and the transferability of the multipoles and the polarisabilities are lost but could be compensated by the explicit consideration of the polarization energy between the amide and thioamide fragments. With this approach, the recalibration of the effective radii permitted to preserve good agreements with the QC calculations when probing the CTU by a water molecule. The conformational curves reproduce the QC curves after a minimal recalibration. The minima of these curves were then re-minimized with SIBFA, leading to structures close to those obtained with the first representation. But now, the differences of energy between the global minimum and the local minima are very close to those obtained in QC. Moreover, the evolution of the conformational curves as function of the number of the structure is ruled by the polarization energy. Otherwise, we obtained satisfactory results when we docked the tuftsin in Np1. These results will allow us to consider a detailed study of the interaction between lig47 et Np1.

Le facteur de motilité autocrine (AMF) est une cytokine sécrétée par les cellules tumorales qui a été détectée dans le sérum et l'urine de patients cancéreux. Cette enzyme stimule la motilité des cellules cancéreuses in vitro et provoque des métastases in vivo. Elle peut être utilisée comme un biomarqueur métastasique.Dans cette étude, un biocapteur électrochimique sensible et spécifique a été conçu pour la détection et la quantification d'une enzyme modèle de l’AMF humain : la PGI de mammifère. Le biocapteur a été construit par liaison de 6-phosphate-D-fructose (F6P) sur une surface d'or d’électrode fonctionnalisée covalemment par des groupements oxyamine.La reconnaissance entre l’enzyme et le biorécepteur a été quantifiée par spectroscopie d'impédance électrochimique et voltammétrie dans une gamme de 10 fM à 100 nM. La limite de détection mesurée est de 6,6 fM. La sélectivité a été prouvée, ainsi que la reproductibilité. Notre biocapteur est une preuve de concept très prometteuse d'un futur dispositif analytique miniaturisé conçu pour la détection rapide, facile et précis de l'AMF. Il pourrait en outre contribuer à valider l'AMF en tant que nouveau biomarqueur du cancer métastatique.Afin d’étudier les interactions mises en jeu dans la reconnaissance entre l’enzyme et le biorécepteur, des études de mécanique moléculaire polarisable via le champ de forces SIBFA ont été réalisées. SIBFA est un champ de forces de seconde génération basé sur les résultats des décompositions ab-initio de l’énergie d’interaction et inclut donc la polarisation mais aussi l’énergie de transfert de charge.Pour cette étude nous avons mis en place deux modèles d’AMF pour SIBFA, une forme entière et une forme réduite, et nous avons construit un mime du biocapteur pour SIBFA. Pour cela, il a fallu concevoir et calibrer chaque fragment nécessaire à l’élaboration du mime. Ensuite différentes minimisations d’énergie ont été réalisées, en prenant en compte ou non la solvatation, puis des études sur les interactions mises en jeu ont été effectuées. / Autocrine motility factor (AMF) is a cytokine secreted by tumor cells that could be detected in the serum and the urine of cancer patients. This enzyme stimulates tumor cells motility in vitro and causes metastasis in vivo. It can be used as a biomarker of metastasis.In this study, a sensitive and specific electrochemical biosensor was designed for the detection and quantitation of a model of the human enzyme AMF: the mammalian PGI. The biosensor was constructed by covalently binding D-fructose 6-phosphate (F6P) on the oxyamine functionalized surface of a gold electrode.Recognition between the enzyme and the bioreceptor was quantified by electrochemical impedance spectroscopy and voltammetry in the range of 10 fM to 100 nM. The measured detection limit was 6.6 fM. Selectivity and reproducibility were also proven. Our biosensor is a promising proof of concept for the design of a future miniaturized analytical device for fast, easy and accurate detection of AMF. It could also help validate the AMF as a new biomarker of metastatic cancer.To study the interactions involved in the recognition process between the enzyme and the bioreceptor, we performed polarizable molecular mechanic studies using the force field SIBFA. SIBFA is a second-generation force field based on the results of ab- initio decomposition energy of interaction and therefore includes not only the polarization but also the charge transfer energy.For this study we have developed two models of AMF for SIBFA, an entire form and a reduced form, and we built a mime of the biosensor for SIBFA. For this, it was necessary to design and calibrate each fragment essential for the development of the mime. Then, different energy minimizations were carried out, some of which taking into account solvation parameters. Studies of interactions between the mime and the AMF model are being carried out.

L’électrophorèse est une technique puissante permettant de séparer des biomarqueurs présents dans les liquides biologiques.L’électrophorèse de zone libre transporte des molécules en milieu liquide sous l’influence de deux contributions : le flux électrophorétique et le flux électroosmotique (EOF). C’est ce dernier flux EOF qui permet d’optimiser la résolution analytique de la séparation et donc de simplifier le mélange avant sa détection. Notre équipe a développé un contrôle en temps réel de l’ EOF en intégrant une interface polarisable diélectrique dans un dispositif microfluidique. Le carbone amorphe azoté (CNx avec x=15%) a été choisi comme ce matériau.Comme le CNx ne peut pas être déposé directement sur un substrat de verre à cause de sa faible adhérence, deux matériaux différents ont été proposés comme couche d’accroche : le carbure de silicium (SiC) et le platine (Pt). Nous avons tout d’abord optimisé l’adhésion entre le film CNx et la couche d’accroche SiC par différentes procédures de fabrication. Cependant, en raison d’une faible adhérence, le film CNx s’est rapidement décollé en électrolyte liquide. Par contre, nous avons prouvé que certaines architectures hybrides incluant du Pt dans la couche d’accroche sont incroyablement robustes. Même après deux mois dans une solution millimolaire de KCl, le CNx adhérait toujours au verre sans aucune trace de délamination. Ce dispositif a fourni aussi une grande fenêtre de polarisabilité (de -1V à +1V). Nous avons enfin développé une architecture hybride « couche d’accroche isolée/couche électriquement polarisable/électrodes de grille enterrées/ polymère » afin d’éviter toute perte faradique dans l’électrolyte liquide ou vers les circuits conducteurs du dispositif. A l’issue de ces travaux, nous pensons être en mesure de proposer un composant fluidique complexe et robuste qui permet une modulation en temps réel de l’ EOF lors de migrations électrophorétiques. / Electrophoresis is currently an efficient way to separate precious biomarkers from complex mixtures. It takes place to transport molecules under two contributions: the electrophoretic flow and the electroosmotic flow (EOF). The latter allows to optimize the analytical resolution of the separation.Our team has developed a real-time dynamic control of the EOF by integrating a dielectric polarizable interface in the microfluidic device.Amorphous carbon nitride (CNx with x=15%) has dielectric properties and was chosen to be the polarizable interface. Since it cannot be deposited directly onto glass substrate, we have proposed and studied two different materials as the sticking underlayer: silicon carbide (SiC) and platinum (Pt).In the case of SiC, we have optimized the adhesion between CNx film and SiC underlayer through different fabrication procedures.However, due to poor adhesion, CNx film delaminated into liquid electrolyte quickly.Compared to SiC, Pt is a good sticking underlayerfor CNx. It was found out that even after two months in KCl solution, CNx still stuck robustly toPt. Meanwhile, the device provided a large windowof polarizability (from -1V to +1V). Finally, toavoid any faradic loss in the liquid electrolyte ortowards the conductive circuitry of the device, we have developed a sticking underlayer/electrically polarizable/polymeric hybrid architecture. This architecture appears to be the most robust existing polarizable interface for strong and long-term adhesion onto glass substrates.

Les composés à base de matériaux ferroélectriques présentent un large éventail de propriétés d'un grand intérêt fondamental et industriel. Ils possèdent un couplage entre la polarisation, la contrainte, le champ électrique et la température et trouvent application dans les dispositifs à l'échelle nanométrique. Les ferroélectriques sont aujourd'hui par exemple déjà utilisés dans les condensateurs, les mémoires, les capteurs et les actionneurs. Afin de comprendre la relation entre leurs propriétés physiques exceptionnelles et leur structure, des méthodes numériques capables de simuler à l'échelle nanométrique sont souhaitées. Pour ce faire, le modèle d'ions polarisables (PIM) est appliqué, modèle dans lequel les ions sont considérés comme des espèces polarisables possédant des charges nominales. En regard des techniques de modélisation actuelles, l'utilisation de charges nominales devrait faciliter l'inclusion de diverses compositions et l'étude des défauts et des effets de surface. Les paramètres du PIM sont dérivés par une procédure d'ajustement sur des données de références obtenues par des calculs avec la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). Pour une première étape vers la modélisation ferroélectrique avec PIM, l'accent est mis sur le développement d'un potentiel d'interaction pour le prototype ferroélectrique BaTiO3. BaTiO3 présente une séquence complexe de transition de phase (rhomboédrique, orthorhombique, tétragonale, cubique) qui est liée à de petites différences d'énergie de l'ordre de quelques meV/unité de formule. Pour cette raison, le développement d'un potentiel d'interaction pour BaTiO3 nécessite une grande précision pour décrire correctement l’équilibre entre les interactions à courte et à longue portée. Il a été démontré au cours de ce travail que des effets asymétriques du nuage d'électrons par rapport au noyau seraient nécessaires pour une représentation précise des forces à courte portée. Puisque de tels effets ne sont pas inclus dans le PIM, des erreurs de compensation dans la procédure d'ajustement entre les interactions à courte et à longue portée sont permises afin d'obtenir le meilleur ajustement global. Le PIM développé pour BaTiO3 reproduit plusieurs propriétés à température nulle. À température finie, le PIM prédit que la phase rhomboédrique sera stable jusqu'à 160K. Dans la plage de température comprise entre 160K et 210K, de fortes fluctuations de la polarisation et des paramètres de maille sont observées et aucune phase bien définie ne peut être distinguée. A partir de 210K, la phase cubique paraélectrique est atteinte. Le modèle PIM développé dans cette thèse peut être appliqué à des études à basse température dans la phase ferroélectrique rhomboédrique. Il peut donc être utilisé pour étudier les effets de surface ou des lacunes d'oxygène dans la phase rhomboédrique de BaTiO3 . / Ferroelectric based compounds present a wide range of properties which are from great fundamental and industrial interest on nanoscale. Ferroelectric based compounds possesses strong coupling between polarization, stress, electric field and temperature and are nowadays already used in capacitors, memories, sensors, and actuators. In order to understand the relationship between microstructure and the outstanding properties, numerical methods able to simulate at nanoscale are disired. For this propose, the Polarizable Ion Model (PIM) is employed that treats the ions as polarizable species with nominal charge. In comparison to current modelisation techniques, the use of nominal charges should facilitate the inclusion of various materials composition and the study of defect and surface effects. The pametrization of the model is derived by a fit on ab initio DFT reference calculations. For a first step towards ferroelectric modelling with PIM, the focus lies on the developpment of an interaction potential for the prototyp ferroelectric BaTiO3. BaTiO3 presents a complex phase transition sequence (rhombohedral, orthorhombic, tetragonal, cubic) that is related to small energy differences of the order of some meV/formula unit. Thus, the development of a reliable interaction potential requires high precision and a correct description of the balance between short range and long range interactions. It has been demonstrated during this work that for an accurate representation of the short range forces asymmetric size effects of the electron cloud with respect to the nucleus would be necessary. As such size effects are not included in the PIM, compensation errors in the fitting procedure between short range and long range interactions are allowed in order to obtain the best global fit. The developed PIM model reproduces several zero temperature properties of BaTiO3. At finite temperature the PIM predicts the rhombohedral phase to be stable up to 160K. In the temperature range between 160K and 210K strong fluctuations in polarization and cell parameters are observed and no well-defined phase can be distinguished. From 210K on, the average paraelectric cubic phase is reached.

Optimisation of molecular structures in solvation is important in many fields, such as drugdesign. In order to optimise geometries, one needs nuclear energy gradients. To optimisestructures efficiently, analytical gradients are required. In this work, the analytical nucleargradients within the Conductor-like Screening Model (COSMO) for modelling solvation arederived and implemented in the quantum chemistry software VeloxChem. By validation withnumerical gradients of varying accuracy, agreement with the implemented analytical gradientwas found, demonstrating internally consistent analytical expressions. / Optimering av molekylära strukturer i lösning är viktigt inom många områden, såsomläkemedelsdesign. För att optimera geometrier behöver man energigradienter med avseendepå atomkärnorna, och för att optimera strukturer effektivt krävs analytiska gradienter. Idetta arbete härleds och implementeras de analytiska gradienterna inom COSMO-ramverketför lösning av molekyler i kvantkemimjukvaran VeloxChem. Genom jämförelser med numeriskagradienter av varierande noggrannhet fanns en överensstämmelse gentemot den implementer-ade analytiska gradienten, vilket visar på inbördes konsekventa analytiska uttryck.

Le trioxyde de bore, B2O3, est l'archétype du système formateur de verre avec une unité structurale de base trigonale sous conditions ambiantes. Cette propriété confère à ce système un arrangement particulier à moyenne portée: les unités trigonales s'organisent en phase vitreuses en unités superstructurales appelées anneaux de boroxol. A l'aide de simulations de dynamique moléculaire incluant des potentiels polarisables paramétrés sur des simulations ab-initio, nous avons étudié les transformations structurales de B2O3 dans les phases vitreuse, liquide et cristalline. Nous avons suivi le changement de coordinence des atomes de bore sous une augmentation de pression et la disparition des anneaux, présents sous conditions ambiantes, sous haute pression et haute température. Les résultats obtenus par nos potentiels sont en bon accord avec des mesures expérimentales de diffraction de neutrons et de diffraction des rayons-X. Il font partis des meilleurs potentiels existant dans la littérature à ce jour pour décrire la structure de B2O3. / Boron trioxyde, B2O3, is the archetype of network-forming system with trigonal basic structural units under ambient conditions. In the glass under ambient conditions, it has been established that these triangles are packed in superstructural units called boroxol rings. Using molecular dynamics simulations including polarisable potentials we studied structural transformations of B2O3 in glassy, liquid and cristalline phases. We followed the boron coordination change as a function of pressure and the disapperance of boroxol rings at high pressure and high temperature. Results obtained using our potentials are in good agreement with experimental data: neutron diffraction and X-ray diffraction. They belong to best potentials in literature to describe correctly B2O3 structure.

La spectroscopie de dissociation par absorption de multiples photons infrarouge ou IRMPD permet d'obtenir les signatures vibrationnelles d'espèces chargées en phase gazeuse. L'attribution des modes de vibration pour établir une relation entre spectre et structure moléculaire n'est cependant pas triviale et nécessite le recours à la modélisation moléculaire. Ce mémoire présente une méthodologie complète de calcul de spectres vibrationnels et son application à des peptides attachés à un cation sodium. Nous commençons par l'exploration efficace de l'espace conformationnel complexe de ces systèmes, en utilisant la dynamique moléculaire par échange de répliques, pour sélectionner les structures les plus probables. Nous avons utilisé le champ de force polarisable AMOEBA pour traiter les systèmes cation-peptide, et (ré)optimisé des paramètres en fonction des problèmes abordés, notamment pour améliorer le calcul de spectres vibrationnels de composés modèles. La simulation spectrale pour les structures sélectionnées a été effectuée avec des méthodes quantiques DFT et MP2, après avoir évalué les performances d'une série de fonctionnelles, incluant ou non une correction pour les interactions de dispersion. Nous présentons finalement la transformation de Fourier de la fonction d'auto-corrélation du moment dipolaire (DACF) calculée pour une trajectoire de dynamique moléculaire classique, comme moyen de simulation de spectre infrarouge incluant les effets de température et les couplages anharmoniques nécessaires à une réelle comparaison avec l'expérience. La pertinence de la combinaison DACF/AMOEBA pour reproduire les spectres IRMPD est discutée. Cet ensemble de méthodes a été appliqué à la structure, à l'énergétique et à la spectroscopie infrarouge de poly-glycines contenant de deux à huit résidus, attachées à un cation sodium. Les spectres calculés pour les structures de plus basses énergies permettent l'attribution des bandes expérimentales, et ainsi d'établir les structures de ces complexes. L'enroulement du peptide autour de l'ion sodium est réalisé via les atomes d'oxygène des groupes amides. Lorsque la coordination de l'ion est saturée, la structuration du peptide est complétée par des coudes.

Cette thèse est consacrée à étudier et à améliorer les modèles mathématiques et les méthodes utilisées pour les modèles de solvatation implicite en chimie quantique. Ce manuscrit est composée de deux parties. Dans la première partie où nous analysons l'interface soluté-solvant, nous donnons, pour la première fois, une caractérisation complète de la surface moléculaire lisse, c'est-à-dire la surface exclue du solvant (SES). À partie de cette caractérisation, nous développons un algorithme de maillage par morceaux pour les surfaces moléculaires différentes, en particulier pour la SES, en utilisant la triangulation à front avançant. De plus, la cavité de la SES (la région entourée par la SES) est une description plus précise de la cavité de soluté. Dans la deuxième partie, nous construisons donc un modèle de continuum polarisable basé (PCM) sur la SES, dans lequel le paramètre de permittivité diélectrique est continu. Le problème électrostatique de ce modèle consiste à résoudre une équation de Poisson définie sur R3. Nous développons ensuite une méthode de Schwarz particulière, où seules les équations locales restreintes à des boules doivent être résolues. Enfin, nous étudions le modèle de solvatation de Poisson-Boltzmann, un autre modèle de solvatation implicite, qui tient compte à la fois de la permittivité diélectrique et de la force ionique du solvant. Une méthode de Schwarz similaire est proposée pour résoudre l'équation de Poisson-Boltzmann associée en résolvant des équations locales restreintes aux boules comme pour le PCM basé sur la SES. / This thesis is devoted to study and improve the mathematical models and methods used in implicit solvation models in quantum chemistry. The manuscript is composed of two parts. In the first part where we analyze the solute-solvent interface, we give, for the first time, a complete characterization of the so-called “smooth” molecular surface, i.e., the solvent excluded surface (SES). Based on this characterization, we develop a piecewise meshing algorithm for different molecular surfaces, especially the SES, using the advancing-front triangulation. Further, it has been pointed out in the literature that the SES-cavity (the region enclosed by the SES) is a more accurate description of the solute cavity. In the second part, we therefore construct an SES-based polarizable continuum model (PCM), in which the dielectric permittivity parameter is continuous. The electrostatic problem of this model involves solving a Poisson equation defined in R3. We then develop a particular Schwarz domain decomposition method where only local equations restricted to balls need to be solved. Finally, the Poisson-Boltzmann solvation model, another implicit solvation model, is also investigated, which takes into account both the dielectric permittivity and the ionic strength of the solvent. A similar Schwarz domain decomposition method is proposed to solve the associated Poisson-Boltzmann equation by solving local equations restricted to balls as it is for the SES-based PCM.

Les interactions protéine-protéine (IPPs) médient la signalisation cellulaire. Leur ingénierie peut fournir des informations et conduire au développement de molécules thérapeutiques. Les domaines PDZ sont des médiateurs importants de IPPs. Elles lient les 4--10 résidus C-terminaux de protéines cibles. Elles lient aussi les peptides correspondants, qui peuvent servir de systèmes modèles ou d'inhibiteurs. Nous avons développé deux approches computationnelles et les avons appliquées au domaine PDZ de la protéine Tiam1, un facteur d'échange pour la protéine Rac, impliqué dans la protrusion neuronale. Sa cible est la protéine Syndecan1. Des affinités expérimentales sont connues pour le peptide C-terminal, noté Sdc1, et plusieurs mutants; elles ont servi pour tester les calculs. Nous avons d'abord développé une méthode de dessin computationnel haut débit. Une simulation Monte Carlo est faite où les chaines latérales de la protéine et du peptide peuvent changer de conformères et certaines positions peuvent muter. Le solvant est implicite. Le paysage énergétique est aplati par la méthode adaptative de Wang-Landau, de sorte qu'un vaste ensemble de variantes est échantillonné. Effectuant des simulations distinctes du complexe et du peptide seul nous avons obtenu les énergies libres relatives d'association de 75,000 variantes en heure CPU sur une machine de bureau. Les valeurs sont compatibles avec les quelques données expérimentales disponibles. Ensuite, nous avons développé une approche beaucoup plus détaillée et réaliste. Soluté et solvant sont décrits par un champ de force atomique, qui représente explicitement la polarisation électronique: le champ de force Drude de Charmm. La polarisabilité peut être importante car les résidus de l'interface PDZ:peptide passent, lors de l'association, d'un environnement riche en solvant à un autre pauvre en solvant. Nous avons fait des simulations alchimiques d'énergie libre pour comparer quatre variantes du peptide qui diffèrent par une ou deux chaines latérales ioniques. Les résultats sont en bon accord avec l'expérience. Les champs de force additifs Charmm et Amber, qui représentent la polarisabilité implicitement, donnent un moins bon accord. Ces calculs sont le premier exemple de simulations alchimiques d'énergies libre d'association relatives protéine: ligand avec un champ de force polarisable. Enfin, pour une modélisation future de peptides phosphorylés, nous avons étendu le champ de force Drude pour inclure le méthyl phosphate et la phospho tyrosine. Il en résulte un excellent accord avec les affinités expérimentales phosphate: magnésium. / Protein-protein interactions (PPIs) regulate complex signaling networks in eukaryotic cells. Many binding events between several protein domains transfer information through communication pathways. Disrupting or altering the equilibrium between PPIs plays an important role inseveral diseases and the inibition of targeted PPIs is a recognized strategy for computational drug design. In the present thesis we focused on PDZ domains, which are among the most widespread signaling domains. PDZs recognize the 4-10 C-terminal amino acids of their target proteins as well as the corresponding peptides in isolation. We studied PDZ:peptide binding for the Tiam1 protein, which is a Rac GTP exchange factor involved in neuronal protrusion and axon guidance. Tiam1 activity modulates signaling for cell proliferation and migration, whose dysregulation increases growth of metastatic cancers. Its natural binder peptide is Syndecan1 (Sdc1), composed of 8 amino acids. Its last 5 Cter residues drive interactions in the binding pocket. Experimental affinities for several mutants of Sdc1 and in the protein domain constitute a complete dataset to study many ionic interactions with molecular simulations. These calculations are still challenging, despite the dramatic improvement of biomolecular modelling in the 1990's and 2000's. Upon binding, residues are transferred from a solvent-exposed environment to a solvent-poor one. This is expected to change the electron distribution within residues and nearby solvent molecules. Comparing ligands that differ by one or more ionic side-chain mutations, more sophisticated force fields where electronic polarizability is treated explicitly may be required. We developed and tested both Computational Protein Design (CPD) models and more precise free energy calculation methods based on polarizable molecular dynamics. We developed a general, high-througtput CPD protocol to optimize protein:peptide binding. The model has been implemented in on our in-house CPD package Proteus ( Simonson et al, 2014) and has been tested computing relative binding affinities for many variants of the Tiam1:Sdc1 complex. Monte Carlo sampling of equilibrium distributions of protein sequences is performed using an adaptive bias potential which flattens the energy landscape in sequence space and allows to estimate binding affinities for thousands of protein variants in limited CPU time (~1hour). We also improved our CPD implicit solvent model, implementing a more realistic description of the solute-solvent dielectric boundary. The new method, called Fluctuating Dielectric Boundary (FDB) showed a systematic improvement in the prediction of acid:base constants of several proteins. Promising results were also obtained for the complete sequence redesign of three PDZ domains. In the second part of this work we studied Tiam1:peptide affinities with more sophisticated models, based on free energy simulations with the Drude Polarizable Force field (DrudeFF). We first computed relative binding free energies for charge mutations in the Tiam1:Sdc1 complex, obtaining a clear improvement respect to equivalent calculations performed using two additive force fields. We applied the well-enstablished Dual Topology Approach: to our knowledge, this was the first example of such a calculation for a protein:peptide complex with uses the DrudeFF. Then we went on, developing the Drude polarizable models for methyl phosphate (MP) and phospho tyrosine (pTyr). We were interested in the change in binding affinity associated with phosphorylation of a Tyrosine residue of Sdc1, but Drude pTyr parameters were not yet developed. We tested our new phosphate parameters studying standard binding free energies between MP and magnesium (Mg2+) in water solution. Results showed a good agreement with experiment, improving previous calculations performed using additive force field