Nos últimos anos, a angioplastia coronariana vem assumindo um papel definido no manejo da cardiopatia isquêmica. Apesar da alta taxa de sucesso primário, reestenose ocorre em 30 a 40% dos casos, sendo a principal limitação do método. A fisiopatologia da reestenose e as estratégias para sua prevenção têm sido estudadas através de modelos animais, especialmente em suínos, que se assemelham ao homem na morfologia e fisiologia cardiovascular e na susceptibilidade à aterosclerose. Neste modelo, os resultados da angioplastia têm sido consistentes com os achados em artérias coronárias humanas. Até o presente, nenhuma intervenção farmacológica obteve redução clinicamente significante na incidência da reestenose. Dentre as várias abordagens terapêuticas, parece de interesse a possibilidade de inibir a proliferação de células musculares lisas através do bloqueio de fatores de crescimento determinantes da hiperplasia intimai. O Pentosam polisulfato (PPS) é um polissacarídeo semi-sintético com propriedades semelhantes à heparina, o qual reduz a proliferação de células musculares em cultura, por inibição do fator de crescimento de fibroblastos básico (b-FGF). Utilizado clinicamente na profilaxia da trombose venosa profunda em países europeus, exibe tolerabilidade similar à heparina. Entretanto, não há estudos in vivo avaliando o seu efeito na proliferação da célula muscular lisa arterial. Nesta dissertação o autor buscou adaptar um modelo experimental de angioplastia em carótida de suínos capaz de induzir resposta hiperplásica da íntima, permitindo quantificar a formação da neo-íntirna e a resposta à intervenções farmacológicas, dispensando o uso de equipamento radiológico. Após, foi testada a hipótese de que o PPS pudesse modular a resposta proliferativa da célula muscular lisa neste modelo experimental. , Inicialmente, oito suínos foram utilizados na caracterização das distintas fases do experimento. Após, em doze suínos de raça cruzada, pesando entre 20 e 35 Kg, mantidos sob anestesia, a artéria carótida comum esquerda foi dissecada em sua porção cranial e o cateter-balão foi introduzido em direção à aorta e inflado até 6atm, durante 60s, por 3 vezes, com intervalos de 60s. O diâmetro da balão foi de 8mm, ou seja, 1,5 vezes superior ao da artéria em suínos deste porte. Os animais foram randomizados para receber 50mg de PPS subcutâneo, a cada 12 horas, por 30 dias, ou para serem mantidos sob cuidado usual. Os mesmos foram mantidos em cativeiro, com dieta normal e, após 4 semanas, reintervidos para excisão do segmento dilatado. As artérias foram então removidas, perfundidas e fixadas sob pressão para análise histopatológica. As imagens histológicas foram digitalizadas para posterior planimetria computadorizada das áreas da luz arterial, neo­ íntima e camada muscular. As artérias carótidas esquerdas de três animais adicionais foram utilizadas como controle para a análise histológica semiquantitativa. Observou-se reação vascular à injúria, de variada intensidade, em todas as artéria angioplastadas. A histologia convencional sugeriu maior reatividade à injúria na camada média dos animais que receberan1 o PPS, com maior deposição de matriz extracelular, perda da individualização das lâminas elásticas intermediárias e desorganização da estrutura de fibras musculares. Quanto à espessura da neo-íntima, a análise morfométrica das imagens histológicas digitalizadas não demonstrou diferença estatistica.I]lente significante entre os grupos PPS ou controle (1,19mm2 ±1,48 vs. 0,8mm2 ±0,57). Entretanto, o grupo PPS apresentou significativamente menor área luminal (0,85mm2 ±0,53 vs. 8,33mm 2 ±7,00), menor área delimitada pela lâmina elástica interna (2,05mm2 ±1,22 vs. 9,13mm 2 ±6,54 ) e maior espessamento da média, quando aferido pelo percentual da área total da artéria ocupada por esta camada (85,0% ±8,0 vs. 59,6% ±14,4). Não foram identificados efeitos hematológicos atribuíveis à droga. Em conclusão, o modelo experimental de angioplastia em carótida de suínos, através de dissecção da artéria, foi capaz de induzir formação de neo-íntima, sendo uma opção viável para estudo a reação vascular à injúria em nosso meio. O tratamento com PPS, no esquema posológico utilizado neste experimento, não foi associado a inibição dahiperplasia da í ntima subsequente à injúria por balão na carótida de suínos. Ao contrário do esperado, os animais tratados com PPS apresentaram menor área l uminal e acentuação da reação da camada média. As implicações destes achados devem ser objeto de estudos posteriores.

Nos últimos anos, a angioplastia coronariana vem assumindo um papel definido no manejo da cardiopatia isquêmica. Apesar da alta taxa de sucesso primário, reestenose ocorre em 30 a 40% dos casos, sendo a principal limitação do método. A fisiopatologia da reestenose e as estratégias para sua prevenção têm sido estudadas através de modelos animais, especialmente em suínos, que se assemelham ao homem na morfologia e fisiologia cardiovascular e na susceptibilidade à aterosclerose. Neste modelo, os resultados da angioplastia têm sido consistentes com os achados em artérias coronárias humanas. Até o presente, nenhuma intervenção farmacológica obteve redução clinicamente significante na incidência da reestenose. Dentre as várias abordagens terapêuticas, parece de interesse a possibilidade de inibir a proliferação de células musculares lisas através do bloqueio de fatores de crescimento determinantes da hiperplasia intimai. O Pentosam polisulfato (PPS) é um polissacarídeo semi-sintético com propriedades semelhantes à heparina, o qual reduz a proliferação de células musculares em cultura, por inibição do fator de crescimento de fibroblastos básico (b-FGF). Utilizado clinicamente na profilaxia da trombose venosa profunda em países europeus, exibe tolerabilidade similar à heparina. Entretanto, não há estudos in vivo avaliando o seu efeito na proliferação da célula muscular lisa arterial. Nesta dissertação o autor buscou adaptar um modelo experimental de angioplastia em carótida de suínos capaz de induzir resposta hiperplásica da íntima, permitindo quantificar a formação da neo-íntirna e a resposta à intervenções farmacológicas, dispensando o uso de equipamento radiológico. Após, foi testada a hipótese de que o PPS pudesse modular a resposta proliferativa da célula muscular lisa neste modelo experimental. , Inicialmente, oito suínos foram utilizados na caracterização das distintas fases do experimento. Após, em doze suínos de raça cruzada, pesando entre 20 e 35 Kg, mantidos sob anestesia, a artéria carótida comum esquerda foi dissecada em sua porção cranial e o cateter-balão foi introduzido em direção à aorta e inflado até 6atm, durante 60s, por 3 vezes, com intervalos de 60s. O diâmetro da balão foi de 8mm, ou seja, 1,5 vezes superior ao da artéria em suínos deste porte. Os animais foram randomizados para receber 50mg de PPS subcutâneo, a cada 12 horas, por 30 dias, ou para serem mantidos sob cuidado usual. Os mesmos foram mantidos em cativeiro, com dieta normal e, após 4 semanas, reintervidos para excisão do segmento dilatado. As artérias foram então removidas, perfundidas e fixadas sob pressão para análise histopatológica. As imagens histológicas foram digitalizadas para posterior planimetria computadorizada das áreas da luz arterial, neo­ íntima e camada muscular. As artérias carótidas esquerdas de três animais adicionais foram utilizadas como controle para a análise histológica semiquantitativa. Observou-se reação vascular à injúria, de variada intensidade, em todas as artéria angioplastadas. A histologia convencional sugeriu maior reatividade à injúria na camada média dos animais que receberan1 o PPS, com maior deposição de matriz extracelular, perda da individualização das lâminas elásticas intermediárias e desorganização da estrutura de fibras musculares. Quanto à espessura da neo-íntima, a análise morfométrica das imagens histológicas digitalizadas não demonstrou diferença estatistica.I]lente significante entre os grupos PPS ou controle (1,19mm2 ±1,48 vs. 0,8mm2 ±0,57). Entretanto, o grupo PPS apresentou significativamente menor área luminal (0,85mm2 ±0,53 vs. 8,33mm 2 ±7,00), menor área delimitada pela lâmina elástica interna (2,05mm2 ±1,22 vs. 9,13mm 2 ±6,54 ) e maior espessamento da média, quando aferido pelo percentual da área total da artéria ocupada por esta camada (85,0% ±8,0 vs. 59,6% ±14,4). Não foram identificados efeitos hematológicos atribuíveis à droga. Em conclusão, o modelo experimental de angioplastia em carótida de suínos, através de dissecção da artéria, foi capaz de induzir formação de neo-íntima, sendo uma opção viável para estudo a reação vascular à injúria em nosso meio. O tratamento com PPS, no esquema posológico utilizado neste experimento, não foi associado a inibição dahiperplasia da í ntima subsequente à injúria por balão na carótida de suínos. Ao contrário do esperado, os animais tratados com PPS apresentaram menor área l uminal e acentuação da reação da camada média. As implicações destes achados devem ser objeto de estudos posteriores.

Nos últimos anos, a angioplastia coronariana vem assumindo um papel definido no manejo da cardiopatia isquêmica. Apesar da alta taxa de sucesso primário, reestenose ocorre em 30 a 40% dos casos, sendo a principal limitação do método. A fisiopatologia da reestenose e as estratégias para sua prevenção têm sido estudadas através de modelos animais, especialmente em suínos, que se assemelham ao homem na morfologia e fisiologia cardiovascular e na susceptibilidade à aterosclerose. Neste modelo, os resultados da angioplastia têm sido consistentes com os achados em artérias coronárias humanas. Até o presente, nenhuma intervenção farmacológica obteve redução clinicamente significante na incidência da reestenose. Dentre as várias abordagens terapêuticas, parece de interesse a possibilidade de inibir a proliferação de células musculares lisas através do bloqueio de fatores de crescimento determinantes da hiperplasia intimai. O Pentosam polisulfato (PPS) é um polissacarídeo semi-sintético com propriedades semelhantes à heparina, o qual reduz a proliferação de células musculares em cultura, por inibição do fator de crescimento de fibroblastos básico (b-FGF). Utilizado clinicamente na profilaxia da trombose venosa profunda em países europeus, exibe tolerabilidade similar à heparina. Entretanto, não há estudos in vivo avaliando o seu efeito na proliferação da célula muscular lisa arterial. Nesta dissertação o autor buscou adaptar um modelo experimental de angioplastia em carótida de suínos capaz de induzir resposta hiperplásica da íntima, permitindo quantificar a formação da neo-íntirna e a resposta à intervenções farmacológicas, dispensando o uso de equipamento radiológico. Após, foi testada a hipótese de que o PPS pudesse modular a resposta proliferativa da célula muscular lisa neste modelo experimental. , Inicialmente, oito suínos foram utilizados na caracterização das distintas fases do experimento. Após, em doze suínos de raça cruzada, pesando entre 20 e 35 Kg, mantidos sob anestesia, a artéria carótida comum esquerda foi dissecada em sua porção cranial e o cateter-balão foi introduzido em direção à aorta e inflado até 6atm, durante 60s, por 3 vezes, com intervalos de 60s. O diâmetro da balão foi de 8mm, ou seja, 1,5 vezes superior ao da artéria em suínos deste porte. Os animais foram randomizados para receber 50mg de PPS subcutâneo, a cada 12 horas, por 30 dias, ou para serem mantidos sob cuidado usual. Os mesmos foram mantidos em cativeiro, com dieta normal e, após 4 semanas, reintervidos para excisão do segmento dilatado. As artérias foram então removidas, perfundidas e fixadas sob pressão para análise histopatológica. As imagens histológicas foram digitalizadas para posterior planimetria computadorizada das áreas da luz arterial, neo­ íntima e camada muscular. As artérias carótidas esquerdas de três animais adicionais foram utilizadas como controle para a análise histológica semiquantitativa. Observou-se reação vascular à injúria, de variada intensidade, em todas as artéria angioplastadas. A histologia convencional sugeriu maior reatividade à injúria na camada média dos animais que receberan1 o PPS, com maior deposição de matriz extracelular, perda da individualização das lâminas elásticas intermediárias e desorganização da estrutura de fibras musculares. Quanto à espessura da neo-íntima, a análise morfométrica das imagens histológicas digitalizadas não demonstrou diferença estatistica.I]lente significante entre os grupos PPS ou controle (1,19mm2 ±1,48 vs. 0,8mm2 ±0,57). Entretanto, o grupo PPS apresentou significativamente menor área luminal (0,85mm2 ±0,53 vs. 8,33mm 2 ±7,00), menor área delimitada pela lâmina elástica interna (2,05mm2 ±1,22 vs. 9,13mm 2 ±6,54 ) e maior espessamento da média, quando aferido pelo percentual da área total da artéria ocupada por esta camada (85,0% ±8,0 vs. 59,6% ±14,4). Não foram identificados efeitos hematológicos atribuíveis à droga. Em conclusão, o modelo experimental de angioplastia em carótida de suínos, através de dissecção da artéria, foi capaz de induzir formação de neo-íntima, sendo uma opção viável para estudo a reação vascular à injúria em nosso meio. O tratamento com PPS, no esquema posológico utilizado neste experimento, não foi associado a inibição dahiperplasia da í ntima subsequente à injúria por balão na carótida de suínos. Ao contrário do esperado, os animais tratados com PPS apresentaram menor área l uminal e acentuação da reação da camada média. As implicações destes achados devem ser objeto de estudos posteriores.

A despeito dos avanços ocorridos na área de medicina intensiva nos últimos vinte anos, a síndrome da angústia respiratória do adulto ( SARA ) permanece como uma importante causa de mortalidade e morbidade em doentes criticamente enfermos. Novas abordagens experimentais são claramente necessárias para que o prognóstico desses pacientes seja melhorado. o presente estudo tem como objetivos: a) Reproduzir um modelo experimental de SARA no qual uma única instilação intratraqueal de 1,5 unidades de bleomicina intratraqueal em ratas WISTAR reproduz o quadro histológico encontrado na SARA em humanos. b) Avaliar se o heparinóide polissulfato de pentosan, um inibidor do fator básico de crescimento dos fibroblastos e da angiogênese é capaz de bloquear a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. No primeiro experimento foram utilizadas 36 ratas da raça Wistar, divididas em grupos de 6. Cada grupo constou de três animais controle e três animais que receberam o tratamento. Os grupos foram sacrificados nos seguintes intervalos após as instilações intratraqueais: 1 hora, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 15 dias e 30 dias. Os achados histopatológicos foram os seguintes: li Os grupos controle possuem arquitetura pulmonar normal. li Nos animais tratados, na primeira hora existe um quadro de mastocitose difusa nos espaços intraalveolares. li Na sexta hora o quadro histopatológico é idêntico ao grupo anterior. li Na vigésima-quarta hora existe uma alveolite mononuc1ear, quebra da barreira alvéolo-capilar, presença de inúmeros macrófagos intraalveolares, vasculite mononuc1ear e lesões em endotélio vascular. li No sétimo dia inicia-se o processo de fibrose intersticial, com intenso processo de reepitelização alveolar. • No décimo-quinto dia a fibrose pulmonar toma-se mais evidente, com áreas de distorção da arquitetura alveolar e áreas de retração pleural. • No trigésimo dia ocorre uma diminuição do infiltrado mononuc1ear intersticial. Existem áreas de faveolamento e de pontes entre as áreas de fibrose. Em uma segunda etapa avaliou-se, através de análise de imagem, o efeito do polissulfato de pentosan por via subcutânea, na dose de 25 mglkgldia, por 15 dias, sobre a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. Nesta etapa foram utilizadas 40 ratas da raça W/STAR, assim distribuídas em 4 grupos de 10 animais cada. Grupo 1- Salina intratraqueal Grupo Salina intratraqueal + bleomicina Grupo 3- Salina intratraqueal + PPS Grupo 4- Salina intratraqueal + bleomicina + PPS De uma maneira inesperada as ratas do grupo 4 apresentavam uma maior percentagem de fibrose pulmonar quando comparados aos ratos do grupo 2 ( p< 0,05 ). As ratas dos grupos 1 e 3 não apresentavam fibrose pulmonar. Além disso as ratas do grupo 4 perderam peso ( - 59,3g em média ), em discordância com os outros grupos deste estudo que ganharam peso (p< 0,05). Concluímos que o modelo animal descrito neste estudo possui, em todas as suas etapas, claras semelhanças histopatológicas com a síndrome da angustia respiratória do adulto encontrado em humanos. O polissulfato de pentosan por via subcutânea na dose de 25 mg/kg/dia, por 15 dias, não protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal e induz um quadro de caquexia. / In spite of the advances in criticaI care medicine, over the Iast twenty years, the acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains an important cause of morbidity and mortality in critically ill patients. New therapeutic altematives are c1early necessary in order to improve the prognosis of these patients. The purposes ofthis study are: a) To Reproduce an experimental modeI in which one sigle instillation of 1,5 units of bleomycin reproduces the histologicaI features observed in humans with the acute respiratory distress syndrome. b) To evaluate if the heparinoid pentosan polyssulfate, an inhibitor of basic fibroblast growth factor and of angiogenesis, is abIe to bIock the puImonary fibrosis induced by intratraqueal bIeomycin. In the first experiment, thirty-six female WISTAR rats were divided in groups of six each. Each group contained three controI animaIs and three animaIs that received the treatment. The groups were sacrified in the following intervaIs after the intratraqueaI instiIattions: one hour, six hours, twenty-four hours, seven days, fifteen days and thirty days. The histopathological findings were: • The control groups had normal pulmonary architecture. • In the first hour there is a diffuse mastocitosis in the alveolar spaces. • In the sixth hour the histopathological findings are identical to the above rnentioned. • In the twenty-fourth hour there is a mononuclear alveolitis, the presence of innumerable intralveolar macrophages, a mononuclear vasculitis and lesions in the vascular endothelium. • In the seventh day the process of pulrnonary fibrosis begins, with na intense process of reepithelization ofthe alveolar walls. • In the fifteenth day the pulmonary fibrosis is more evident and there are areas of scarring ofthe alveolar architecture and areas of pleural retraction. • In the thirtieth day there is a decrease in the intensity of the mononuclear infiltrate. Areas of "honey combing" and the formation of bridges joining the areas of fibrosis, were also seen. In a second phase, the action of subcutaneous pentosan polyssulfate , in the dose of of 25 mg/kg/day, for fifteen days, on the pulmonary fibrosis induced by bleomycin was studied. In this phase, forty female WISTAR rats were divided in the following groups often each. Group 1- Intratracheal saline Group 2- Intratracheal saline + bleomycin Group 3- Intratracheal saline + PPS Group 4- Intratracheal saline + bleomycin + PPS Quite unexpectedilly the rats of group four had a greater percentage of fibrosis when compared to group 2 (p< 0.05). Groups 1 and 3 had no evidence ofpulmonary fibrosis. Besides this, the animaIs of group 4 lost weight ( mean of 59.3 g), a fact In discordance with the other groups ofthis study ( p< 0,05). We conclude that the animal model described in this study has a similar histopathological picture when compared with the acute respiratory distress syndrome in humans. Subcutaneously infused pentosan polysulfate in the dose of 25 mg/kg/day, for fifteen days, does not inhibit the pulmonary fibrosis induced by intratracheal bIeomycin and induces cachexia in these animals.

A despeito dos avanços ocorridos na área de medicina intensiva nos últimos vinte anos, a síndrome da angústia respiratória do adulto ( SARA ) permanece como uma importante causa de mortalidade e morbidade em doentes criticamente enfermos. Novas abordagens experimentais são claramente necessárias para que o prognóstico desses pacientes seja melhorado. o presente estudo tem como objetivos: a) Reproduzir um modelo experimental de SARA no qual uma única instilação intratraqueal de 1,5 unidades de bleomicina intratraqueal em ratas WISTAR reproduz o quadro histológico encontrado na SARA em humanos. b) Avaliar se o heparinóide polissulfato de pentosan, um inibidor do fator básico de crescimento dos fibroblastos e da angiogênese é capaz de bloquear a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. No primeiro experimento foram utilizadas 36 ratas da raça Wistar, divididas em grupos de 6. Cada grupo constou de três animais controle e três animais que receberam o tratamento. Os grupos foram sacrificados nos seguintes intervalos após as instilações intratraqueais: 1 hora, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 15 dias e 30 dias. Os achados histopatológicos foram os seguintes: li Os grupos controle possuem arquitetura pulmonar normal. li Nos animais tratados, na primeira hora existe um quadro de mastocitose difusa nos espaços intraalveolares. li Na sexta hora o quadro histopatológico é idêntico ao grupo anterior. li Na vigésima-quarta hora existe uma alveolite mononuc1ear, quebra da barreira alvéolo-capilar, presença de inúmeros macrófagos intraalveolares, vasculite mononuc1ear e lesões em endotélio vascular. li No sétimo dia inicia-se o processo de fibrose intersticial, com intenso processo de reepitelização alveolar. • No décimo-quinto dia a fibrose pulmonar toma-se mais evidente, com áreas de distorção da arquitetura alveolar e áreas de retração pleural. • No trigésimo dia ocorre uma diminuição do infiltrado mononuc1ear intersticial. Existem áreas de faveolamento e de pontes entre as áreas de fibrose. Em uma segunda etapa avaliou-se, através de análise de imagem, o efeito do polissulfato de pentosan por via subcutânea, na dose de 25 mglkgldia, por 15 dias, sobre a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. Nesta etapa foram utilizadas 40 ratas da raça W/STAR, assim distribuídas em 4 grupos de 10 animais cada. Grupo 1- Salina intratraqueal Grupo Salina intratraqueal + bleomicina Grupo 3- Salina intratraqueal + PPS Grupo 4- Salina intratraqueal + bleomicina + PPS De uma maneira inesperada as ratas do grupo 4 apresentavam uma maior percentagem de fibrose pulmonar quando comparados aos ratos do grupo 2 ( p< 0,05 ). As ratas dos grupos 1 e 3 não apresentavam fibrose pulmonar. Além disso as ratas do grupo 4 perderam peso ( - 59,3g em média ), em discordância com os outros grupos deste estudo que ganharam peso (p< 0,05). Concluímos que o modelo animal descrito neste estudo possui, em todas as suas etapas, claras semelhanças histopatológicas com a síndrome da angustia respiratória do adulto encontrado em humanos. O polissulfato de pentosan por via subcutânea na dose de 25 mg/kg/dia, por 15 dias, não protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal e induz um quadro de caquexia. / In spite of the advances in criticaI care medicine, over the Iast twenty years, the acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains an important cause of morbidity and mortality in critically ill patients. New therapeutic altematives are c1early necessary in order to improve the prognosis of these patients. The purposes ofthis study are: a) To Reproduce an experimental modeI in which one sigle instillation of 1,5 units of bleomycin reproduces the histologicaI features observed in humans with the acute respiratory distress syndrome. b) To evaluate if the heparinoid pentosan polyssulfate, an inhibitor of basic fibroblast growth factor and of angiogenesis, is abIe to bIock the puImonary fibrosis induced by intratraqueal bIeomycin. In the first experiment, thirty-six female WISTAR rats were divided in groups of six each. Each group contained three controI animaIs and three animaIs that received the treatment. The groups were sacrified in the following intervaIs after the intratraqueaI instiIattions: one hour, six hours, twenty-four hours, seven days, fifteen days and thirty days. The histopathological findings were: • The control groups had normal pulmonary architecture. • In the first hour there is a diffuse mastocitosis in the alveolar spaces. • In the sixth hour the histopathological findings are identical to the above rnentioned. • In the twenty-fourth hour there is a mononuclear alveolitis, the presence of innumerable intralveolar macrophages, a mononuclear vasculitis and lesions in the vascular endothelium. • In the seventh day the process of pulrnonary fibrosis begins, with na intense process of reepithelization ofthe alveolar walls. • In the fifteenth day the pulmonary fibrosis is more evident and there are areas of scarring ofthe alveolar architecture and areas of pleural retraction. • In the thirtieth day there is a decrease in the intensity of the mononuclear infiltrate. Areas of "honey combing" and the formation of bridges joining the areas of fibrosis, were also seen. In a second phase, the action of subcutaneous pentosan polyssulfate , in the dose of of 25 mg/kg/day, for fifteen days, on the pulmonary fibrosis induced by bleomycin was studied. In this phase, forty female WISTAR rats were divided in the following groups often each. Group 1- Intratracheal saline Group 2- Intratracheal saline + bleomycin Group 3- Intratracheal saline + PPS Group 4- Intratracheal saline + bleomycin + PPS Quite unexpectedilly the rats of group four had a greater percentage of fibrosis when compared to group 2 (p< 0.05). Groups 1 and 3 had no evidence ofpulmonary fibrosis. Besides this, the animaIs of group 4 lost weight ( mean of 59.3 g), a fact In discordance with the other groups ofthis study ( p< 0,05). We conclude that the animal model described in this study has a similar histopathological picture when compared with the acute respiratory distress syndrome in humans. Subcutaneously infused pentosan polysulfate in the dose of 25 mg/kg/day, for fifteen days, does not inhibit the pulmonary fibrosis induced by intratracheal bIeomycin and induces cachexia in these animals.

A despeito dos avanços ocorridos na área de medicina intensiva nos últimos vinte anos, a síndrome da angústia respiratória do adulto ( SARA ) permanece como uma importante causa de mortalidade e morbidade em doentes criticamente enfermos. Novas abordagens experimentais são claramente necessárias para que o prognóstico desses pacientes seja melhorado. o presente estudo tem como objetivos: a) Reproduzir um modelo experimental de SARA no qual uma única instilação intratraqueal de 1,5 unidades de bleomicina intratraqueal em ratas WISTAR reproduz o quadro histológico encontrado na SARA em humanos. b) Avaliar se o heparinóide polissulfato de pentosan, um inibidor do fator básico de crescimento dos fibroblastos e da angiogênese é capaz de bloquear a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. No primeiro experimento foram utilizadas 36 ratas da raça Wistar, divididas em grupos de 6. Cada grupo constou de três animais controle e três animais que receberam o tratamento. Os grupos foram sacrificados nos seguintes intervalos após as instilações intratraqueais: 1 hora, 6 horas, 24 horas, 7 dias, 15 dias e 30 dias. Os achados histopatológicos foram os seguintes: li Os grupos controle possuem arquitetura pulmonar normal. li Nos animais tratados, na primeira hora existe um quadro de mastocitose difusa nos espaços intraalveolares. li Na sexta hora o quadro histopatológico é idêntico ao grupo anterior. li Na vigésima-quarta hora existe uma alveolite mononuc1ear, quebra da barreira alvéolo-capilar, presença de inúmeros macrófagos intraalveolares, vasculite mononuc1ear e lesões em endotélio vascular. li No sétimo dia inicia-se o processo de fibrose intersticial, com intenso processo de reepitelização alveolar. • No décimo-quinto dia a fibrose pulmonar toma-se mais evidente, com áreas de distorção da arquitetura alveolar e áreas de retração pleural. • No trigésimo dia ocorre uma diminuição do infiltrado mononuc1ear intersticial. Existem áreas de faveolamento e de pontes entre as áreas de fibrose. Em uma segunda etapa avaliou-se, através de análise de imagem, o efeito do polissulfato de pentosan por via subcutânea, na dose de 25 mglkgldia, por 15 dias, sobre a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal. Nesta etapa foram utilizadas 40 ratas da raça W/STAR, assim distribuídas em 4 grupos de 10 animais cada. Grupo 1- Salina intratraqueal Grupo Salina intratraqueal + bleomicina Grupo 3- Salina intratraqueal + PPS Grupo 4- Salina intratraqueal + bleomicina + PPS De uma maneira inesperada as ratas do grupo 4 apresentavam uma maior percentagem de fibrose pulmonar quando comparados aos ratos do grupo 2 ( p< 0,05 ). As ratas dos grupos 1 e 3 não apresentavam fibrose pulmonar. Além disso as ratas do grupo 4 perderam peso ( - 59,3g em média ), em discordância com os outros grupos deste estudo que ganharam peso (p< 0,05). Concluímos que o modelo animal descrito neste estudo possui, em todas as suas etapas, claras semelhanças histopatológicas com a síndrome da angustia respiratória do adulto encontrado em humanos. O polissulfato de pentosan por via subcutânea na dose de 25 mg/kg/dia, por 15 dias, não protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina intratraqueal e induz um quadro de caquexia. / In spite of the advances in criticaI care medicine, over the Iast twenty years, the acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains an important cause of morbidity and mortality in critically ill patients. New therapeutic altematives are c1early necessary in order to improve the prognosis of these patients. The purposes ofthis study are: a) To Reproduce an experimental modeI in which one sigle instillation of 1,5 units of bleomycin reproduces the histologicaI features observed in humans with the acute respiratory distress syndrome. b) To evaluate if the heparinoid pentosan polyssulfate, an inhibitor of basic fibroblast growth factor and of angiogenesis, is abIe to bIock the puImonary fibrosis induced by intratraqueal bIeomycin. In the first experiment, thirty-six female WISTAR rats were divided in groups of six each. Each group contained three controI animaIs and three animaIs that received the treatment. The groups were sacrified in the following intervaIs after the intratraqueaI instiIattions: one hour, six hours, twenty-four hours, seven days, fifteen days and thirty days. The histopathological findings were: • The control groups had normal pulmonary architecture. • In the first hour there is a diffuse mastocitosis in the alveolar spaces. • In the sixth hour the histopathological findings are identical to the above rnentioned. • In the twenty-fourth hour there is a mononuclear alveolitis, the presence of innumerable intralveolar macrophages, a mononuclear vasculitis and lesions in the vascular endothelium. • In the seventh day the process of pulrnonary fibrosis begins, with na intense process of reepithelization ofthe alveolar walls. • In the fifteenth day the pulmonary fibrosis is more evident and there are areas of scarring ofthe alveolar architecture and areas of pleural retraction. • In the thirtieth day there is a decrease in the intensity of the mononuclear infiltrate. Areas of "honey combing" and the formation of bridges joining the areas of fibrosis, were also seen. In a second phase, the action of subcutaneous pentosan polyssulfate , in the dose of of 25 mg/kg/day, for fifteen days, on the pulmonary fibrosis induced by bleomycin was studied. In this phase, forty female WISTAR rats were divided in the following groups often each. Group 1- Intratracheal saline Group 2- Intratracheal saline + bleomycin Group 3- Intratracheal saline + PPS Group 4- Intratracheal saline + bleomycin + PPS Quite unexpectedilly the rats of group four had a greater percentage of fibrosis when compared to group 2 (p< 0.05). Groups 1 and 3 had no evidence ofpulmonary fibrosis. Besides this, the animaIs of group 4 lost weight ( mean of 59.3 g), a fact In discordance with the other groups ofthis study ( p< 0,05). We conclude that the animal model described in this study has a similar histopathological picture when compared with the acute respiratory distress syndrome in humans. Subcutaneously infused pentosan polysulfate in the dose of 25 mg/kg/day, for fifteen days, does not inhibit the pulmonary fibrosis induced by intratracheal bIeomycin and induces cachexia in these animals.