La polyarthrite rhumatoïde (PAR) est une maladie auto-immune dont le processus inflammatoire chronique aboutit à la formation d’érosions osseuses. Dans PAR, les neutrophiles peuvent exprimer le récepteur activateur NF-κB (RANK), facteur de régulation des réponses immunes et osseuses. Afin d’étudier le rôle de RANK exprimé par les neutrophiles inflammatoires dans la perte osseuse locale de la PAR, une arthrite expérimentale mimant la PAR est induite chez des souris dont le gène RANK est conditionnellement délété dans les neutrophiles (CKO-RANK). Les neutrophiles purifiés du liquide synovial des souris sauvages sont capables d’exprimer RANK et de former des cellules multinucléées résorbant une matrice calcifiée in vitro. La tomographie micro-informatisée des lésions articulaires montre la perte osseuse locale chez les souris sauvages avec arthrite alors que les souris CKO-RANK avec arthrite n’ont pas cette perte osseuse. Ces travaux montrent donc que ces neutrophiles inflammatoires exprimant RANK sont associés à la perte osseuse pathologique. / Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease whose chronic inflammation process results in the bone erosion formation. In RA, the neutrophils can express the receptor activator of NF-κB (RANK), a factor regulator of immune and bone responses. To study the role of RANK expressed by inflammatory neutrophils in pathological local bone resorption in RA, an experimental arthritis imitating RA is induced in mice with gene RANK conditional knock-out in neutrophils (CKO-RANK). Neutrophils purified from synovial fluid of wild-type mice are capable to express RANK and are capable to form the multinucleated cells resorbing bone matrix in vitro. Microcomputed tomography of the articular lesions shows the bone loss in wild-type mice with arthritis, while mice with CKO-RANK neutrophils with arthritis do not have this bone loss. Thus, these results show that inflammatory neutrophils expressing RANK can resorb bone of inflamed joints during arthritis.

Le neutrophile, le leucocyte le plus abondant de circulation, est un acteur majeur dans la réaction inflammatoire. Bien qu'il soit indispensable pour la défense de l'hôte, le dérèglement de l'activité des neutrophiles a également le potentiel de causer des dommages tissulaires importants. Nous sommes partis de l'hypothèse que l'exposition à long terme à des médiateurs inflammatoires pourrait changer le profil fonctionnel du neutrophile. À cette fin, nous avons incubé des neutrophiles circulants humains avec des cytokines facilitant la survie et trouvé une sous-population de ces cellules pouvant persister pendant plus de 72 heures. Par rapport aux neutrophiles fraîchement isolés, ces neutrophiles de longue durée de vie avaient un phénotype très différent avec des caractéristiques de surface modifiée. Leurs fonctions effectrices notamment le chimiotactisme, la production de superoxyde et de leucotriènes, la dégranulation et la synthèse de cytokines, etc. ont été également modifiées. Comme les médiateurs dérivés de neutrophiles ont été impliqués dans la propagation de l'inflammation dans l'arthrite rhumatoïde, on a essayé ensuite de placer le neutrophile ± reprogrammé ¿ dans ce contexte spécifique. Nous avons trouvé que le liquide synovial et des neutrophiles stimulés par le lipopolysaccharide pouvaient augmenter l'expression de surface du receptor activator of NF-kappa B ligand (RANKL), une molécule essentielle pour l'activation de la résorption osseuse, par le neutrophile. En effet, nous avons montré que le RANKL du neutrophile interagit avec le RANK exprimé par les ostéoclastes, et induit la différenciation des ostéoclastes et la résorption osseuse. En outre, le RANKL associé à la membrane est actif au sein du neutrophile lui-même, induit une phosphorylation du Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase -1 et inhibe les fonctions des neutrophiles. De plus, nous avons procédé à la co-incubation des neutrophiles avec des synoviocytes d'arthrite rhumatoïde (RA-FLS). Cette co-incubation induit l'expression de RANK dans les neutrophiles. L'activation du RANK par son ligand biologique favorise la survie des neutrophiles, la dégranulation et la synthèse de cytokines. En conclusion, nous présentons des preuves que le neutrophile inflammatoire acquiert de nouvelles fonctions au-delà de celles associées à sa contrepartie classique circulant. Par ailleurs, l'expression de molécules ostéotropiques de l'axe RANKL-RANK-OPG positionne le neutrophile comme un lien cellulaire entre le squelette et le système immunitaire.