Le système cardiovasculaire est composé d'un cœur qui pompe régulièrement le sang à travers des artères afin d'alimenter tous les tissus corporels en oxygène et nutriments qui leur sont nécessaires. Une caractéristique particulière de ce système est son aspect fermé, où le sang fait un cycle constant commençant par le ventricule gauche, allant vers tous les tissus corporels, revenant vers le cœur et le ventricule droit, étant propulsé vers la circulation pulmonaire en retournant au ventricule gauche. L'insuffisance cardiaque est alors une incapacité du cœur à effectuer sa tâche de pomper le sang efficacement. Une série d'ajustements sont alors enclenchés pour rétablir un débit sanguin adéquat; cette réponse systémique est principalement menée par le système rénine-angiotensine-aldostérone ainsi que par le système adrénergique. À court terme, le flot sanguin est rétabli et le métabolisme corporel continue comme si rien n'était, de telle sorte que, souvent ce stade passe inaperçu et les individus qui en sont affectés sont asymptomatiques. Cependant, le cœur doit alors fournir un effort constant supérieur et si la cause n'est pas résolue, la condition cardiaque se dégradera encore plus. Si tel est le cas, pour s'ajuster à cette nouvelle réalité, le cœur, comme tout muscle, deviendra plus massif et changera de conformation afin de répondre à sa nouvelle charge de travail. Cette transformation cardiaque est communément connue sous le terme de remodelage. Par contre, le remodelage cardiaque est délétère à long terme et entrave encore plus le cœur à bien effectuer sa tâche. Au fur et à mesure que la fonction cardiaque décline, les systèmes compensatoires persistent et s'intensifient; il y a alors établissement d'un cercle vicieux destructeur qui ne peut être renversé que par une transplantation cardiaque. Entre temps, des thérapies inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système adrénergique se sont avérés très efficaces pour prolonger la survie, diminuer la mortalité, réduire les hospitalisations ainsi que soulager la symptomatologie associée à l'insuffisance cardiaque. Par contre, ces régimes thérapeutiques ne semblent pas induire une réponse positive chez tous les patients, de sorte que certains n'en retirent pas de bénéfices tangibles, tandis que d'autres éprouvent plusieurs difficultés à les tolérer. Suite à des analyses rétrospectives, surtout en comparant la réponse thérapeutique entre des populations de diverses ethnies, les variations génétiques, particulièrement les polymorphismes ayant le potentiel de moduler le mécanisme d'action de la pharmacothérapie, furent proposés comme responsables de cette variabilité dans la réponse aux médicaments. Certains ont aussi proposé que certains polymorphismes pourraient être considérés comme des facteurs de risque prédisposant à l'insuffisance cardiaque ou coupables de moduler sa progression en tant que facteurs aggravants ou atténuants. Avec de telles hypothèses proposées, plusieurs associations génétiques furent étudiées en commençant par des gènes directement impliqués dans la pathogénèse de cette maladie. Dans le cadre de cette thèse, nous allons revoir les diverses données disponibles dans la littérature au sujet de l'influence que peuvent avoir les divers polymorphismes impliqués dans la prédisposition, la progression et la pharmacogénétique de l'insuffisance cardiaque. / The cardiovascular system is composed of a heart that regularly pumps blood through the arteries in order to meet the peripheral tissues' demand for oxygen and nutrients. One particularity of this system is its closed aspect where the blood constantly travels in a circular fashion: starting from the left ventricle it is thrusted towards the body tissues, returns to the right side of the heart, is propelled through the pulmonary circulation by the right ventricle and returns again to its starting point, the left ventricle. Heart failure is then the incapacity of the heart to perform its task of appropriately pumping blood. A series of adjustments are then put in place in order to restore an adequate blood flow; this systemic response is mainly lead by the renin-angiotensin-aldosterone and the adrenergic systems. In the short term, the proper blood flow is re-established and the body's metabolism is mainly not affected. This initial stage goes frequently unnoticed and the affected individuals are essentially asymptomatic. However, the heart now needs to deliver a constantly elevated effort and if the precipitating cause is not resolved, the cardiac condition will degrade even further. If this is the case, to adjust itself to this new state, as would any muscle, the heart will become more massive and change its conformation in order to respond to this new workload. This transformation of the heart is commonly referred to as remodelling. However, in the long run, this cardiac remodelling is detrimental and hinders even further the ability of the heart to effectively perform its task. As the cardiac function declines, the compensatory systems persist and intensify; a destructive vicious cycle is then established which will ultimately lead to a heart transplantation or death. In the meantime, therapies inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone and the adrenergic systems were found to be very effective in prolonging lifespan, diminishing mortality, reducing hospitalisations and relieving some of the symptomatology associated with heart failure. However, these therapeutic strategies do not seem to induce a positive response in all, thus some patients do not derive any tangible benefits, whereas others experience many difficulties in tolerating them. Following retrospective analysis, especially when comparing the therapeutic response between different ethnic populations, the genetic variations, particularly polymorphisms having the potential to modulate the mechanism of action of pharmacotherapy, were put forward as culprits of this variability in response to medications. Furthermore, some researchers have also suggested that certain polymorphisms might be considered as risk factors predisposing towards heart failure or capable of modulating its progression, whether they act as aggravating or attenuation factors. With such hypothesis, many genetic associations were studied, many starting with genes directly implicated in the pathogenesis of this disease. Within the framework of this thesis, we will review the current data available in the literature as it pertains to the influence that various polymorphisms can have on the predisposition, the progression and the pharmacogenetics of heart failure.

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L’objectif de cette thèse doctorale est de contribuer à une meilleure compréhension des effets de l’exposition prénatale au tabac (EPT) et des effets de l’interaction GxE entre l’EPT et des gènes des monoamines, de l’acétylcholine et des gènes métaboliques sur les difficultés de comportement chez les enfants inuit du Nunavik à l’âge scolaire. L’association entre l’EPT et le comportement externalisé à l’âge scolaire est d’abord examinée dans un échantillon d’enfants âgés de 11 ans (N = 271) prenant part à une étude longitudinale prospective. Les interactions avec le plomb (Pb) et le mercure (Hg), deux contaminants associés aux difficultés de comportement, étaient également examinées. L’analyse des effets de l’EPT (Article 1) suggère que l’EPT est associée aux comportements externalisés et aux problèmes d’attention au Teacher Report Form (TRF) et à une prévalence plus élevée pour le Trouble de déficit de l’attention et de l’hyperactivité (TDAH) au Disruptive Behavior Disorders (DBD). Aucune interaction n’est retrouvée. Puis, l’analyse des effets de l’interaction entre l’EPT et les polymorphismes des gènes monoaminergiques, métaboliques et de l’acétylcholine (Article 2) indique une interaction entre l’EPT et les génotypes CC/TC du gène métabolique cytochrome P-450 1A1 (CYP1A1). Les enfants avec les génotypes CC ou TC du gène CYP1A1 en l’absence de l’EPT présentent les scores les plus faibles pour les difficultés de comportement externalisé. La combinaison d’un environnement sans l’EPT et des génotypes CC/TC offrirait une protection relativement au développement des difficultés de comportement externalisé. Ces résultats supportent partiellement l’hypothèse de la susceptibilité différentielle et excluent la présence du modèle diathèse-stress. Cette thèse suggère que l’EPT est un facteur de risque dans le développement des difficultés de comportement et que des variations génétiques peuvent modifier cette relation. Ces résultats indiquent l’importance d’inclure différents modèles théoriques dans l’investigation des interactions GxE. / The aim of this doctoral thesis is to provide a better understanding of the effects of prenatal cigarette smoke exposure (PCSE) and of the combined effects between PCSE and catecholaminergic, serotonergic and metabolic genes on externalizing behaviours at school age in a sample of Inuit children from Nunavik. The association between PCSE and externalizing behaviours is first explored in a sample of children (N = 271) at 11 years of age who took part in a prospective study. Interactions between PCSE, lead (Pb) and mercury (Hg), two contaminants associated with behavioral problems, were also explored. Analysis of PCSE effects (Article 1) suggests that PCSE is associated with externalizing behaviours and with attention problems on the Teacher Report Form (TRF), and PCSE is also associated with a higher prevalence of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) assessed on the Disruptive Behavior Disorders (DBD). No interactions were found with contaminants. Then, the analysis of the combined effects between PCSE and catecholaminergic, serotonergic, and metabolic genetic polymorphisms (Article 2) suggests an interaction between PCSE and genotypes CC/TC of the cytochrome P-450 1A1 (CYP1A1) gene. Unexposed children with genotypes CC or TC have significantly lower scores for externalizing behaviours. Combination of an environment without PCSE and with genotypes CC/TC seems to offer protection regarding the development of externalizing problems. These results partly support the differential susceptibility model and reject the diathese stress model. This thesis suggests that PCSE is a risk factor in the development of externalizing problems and those genetic variations can modify this relation. Results indicate the importance of including different theoretical frameworks in the investigation of gene-environment interactions.

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures et postdoctorales de l'Université Laval comme exigence partielle du programme de maîtrise en médecine expérimentale offert à l'Université du Québec à Chicoutimi en vertu d'un protocole d'entente avec l'Université Laval pour l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.)" / L'asthme est un trait complexe et son développement serait associé à différents facteurs tant environnementaux que génétiques. L'interaction entre ces facteurs a précédemment été associée au développement et à la persistance du phénotype. Une analyse des polymorphismes situés au niveau des gènes précédemment associés à l’asthme et à un environnement particulier a été effectuée dans la collection familiale asthmatique du Saguenay-Lac-Saint-Jean (étude SLSJ). L’environnement de cette région est caractérisé, entre autres, par la présence d ’industries de l’aluminium et de pâtes et papiers. Une stratification selon la proximité entre ces industries et le lieu de résidence des individus a été effectuée afin de déterminer l’impact de ces environnements sur la susceptibilité de certains déterminants génétiques sur le développement de l’asthme. Les résultats ont démontré une seule association pour un polymorphisme du gène Catalase (CAT) avec l’asthme dans l’étude SLSJ. La stratification en fonction de la distance physique de résidence par rapport aux industries n 'a pas permis d ’associer de nouveaux déterminants génétiques à l'asthm e ou d ’accroître la significativité de l’association entre CAT et l’asthme. Ces résultats suggèrent que CAT est associée à l’asthme dans l’étude SLSJ indépendamment de la proximité aux industries et donc de l’exposition à un environnement "à risque".

Le cholestérol est le principal stérol présent dans la rétine. Dans sa forme libre, le cholestérol est distribué dans toutes les couches cellulaires de la rétine, alors que le cholestérol estérifié s'accumule essentiellement à la base de l'épithélium pigmentaire rétinien. La capacité intrinsèque de la rétine à synthétiser le cholestérol paraît limitée, ce qui implique nécessairement que des voies extra-rétiniennes participent activement à suppléer la rétine en cholestérol. Les cellules gliales de Müller contribueraient à l'apport de cholestérol aux neurones de la rétine, en particulier pour la formation des synapses. Les conséquences délétères d'une accumulation ou à l'inverse d'un déficit en cholestérol dans les neurones sur leur survie souligne l'importance de maintenir l'équilibre entre l'apport et la néosynthèse du cholestérol d'une part et son élimination d'autre part. Pour cela, la rétine neurale a en particulier la capacité de convertir, pour l'éliminer, le cholestérol en 24S-hydroxycholestérol. En effet, le transport du 24S-hydroxycholestérol au travers des membranes est facilité par la présence d'un groupe hydroxyle supplémentaire, lui conférant une polarité plus importante par rapport au cholestérol. L'enzyme qui catalyse cette réaction est la cholestérol-24S-hydroxylase (CYP46A1). Des liens ont été établis entre CYP46A1, 24S-hydroxycholestérol et processus neurodégénératifs dans le cerveau, suggérant un rôle potentiel dans certaines pathologies comme la maladie d'Alzheimer. CYP46A1 est exprimée dans la rétine neurale, et plus particulièrement dans les cellules ganglionnaires de la rétine. Le rôle de CYP46A1 dans la rétine reste pour l'instant inconnu. Cependant, par analogie avec le cerveau, nous pouvons supposer une fonction dans le contrôle de l'homéostasie du cholestérol dans les neurones et envisager une association avec des pathologies dégénératives de la rétine comme la Dégénérescence Maculaire Liée à l'Âge (DMLA) ou le glaucome. Dans ce contexte, l'objectif de nos travaux a consisté à évaluer le rôle de la cholestérol-24S-hydroxylase dans la rétine en conditions physiologiques et pathologiques. Par une approche clinique, nous avons trouvé qu'un polymorphisme génétique dans CYP46A1 était un facteur de risque de glaucome (Risque relatif=1,26, intervalle de confiance à 95%=1,006-1,574, p<0,05) (Fourgeux et al. 2009, Invest Ophthalmol Vis Sci 50:5712-7). Par contre, ce polymorphisme génétique n'a pas été retrouvé, en tant que tel, comme facteur de risque chez des patients DMLA, mais pourrait l'être chez les patients non porteurs d'allèles à risque dans les gènes CFH et LOC388715 (Fourgeux et al. 2012, Invest Ophthalmol Vis Sci 53:7026-33). Deux approches expérimentales nous ont permis de suggérer qu'il existe un lien entre le stress des cellules de la rétine et le 24S-hydroxycholestérol. En effet, dans une étude in vivo faite chez le rat, après avoir reproduit une caractéristique principale du glaucome par l'augmentation de la pression intraoculaire, nous avons suggéré le rôle crucial de la glie dans le maintien de l'expression de CYP46A1 au cours de la neurodégénérescence de la rétine (Fourgeux et al. 2012, Acta Ophthalmol, Sep 23 ; doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.02490.x.). Enfin, l'inhibition pharmacologique de l'activité CYP46A1 dans la rétine par le voriconazole injecté in vivo chez le rat nous a permis de mettre en évidence que la diminution du contenu en 24S-hydroxycholestérol de la rétine était associée à une dysfonction des cellules ganglionnaires, évaluée par électrorétinographie. En parallèle, nous avons observé une activation gliale, dont l'amplitude était amplifiée par l'inhibition de l'activation microgliale induite par la minocycline [...]

Le cholestérol est le principal stérol présent dans la rétine. Dans sa forme libre, le cholestérol est distribué dans toutes les couches cellulaires de la rétine, alors que le cholestérol estérifié s’accumule essentiellement à la base de l’épithélium pigmentaire rétinien. La capacité intrinsèque de la rétine à synthétiser le cholestérol paraît limitée, ce qui implique nécessairement que des voies extra-rétiniennes participent activement à suppléer la rétine en cholestérol. Les cellules gliales de Müller contribueraient à l’apport de cholestérol aux neurones de la rétine, en particulier pour la formation des synapses. Les conséquences délétères d’une accumulation ou à l’inverse d’un déficit en cholestérol dans les neurones sur leur survie souligne l’importance de maintenir l’équilibre entre l’apport et la néosynthèse du cholestérol d’une part et son élimination d’autre part. Pour cela, la rétine neurale a en particulier la capacité de convertir, pour l’éliminer, le cholestérol en 24S-hydroxycholestérol. En effet, le transport du 24S-hydroxycholestérol au travers des membranes est facilité par la présence d’un groupe hydroxyle supplémentaire, lui conférant une polarité plus importante par rapport au cholestérol. L’enzyme qui catalyse cette réaction est la cholestérol-24S-hydroxylase (CYP46A1). Des liens ont été établis entre CYP46A1, 24S-hydroxycholestérol et processus neurodégénératifs dans le cerveau, suggérant un rôle potentiel dans certaines pathologies comme la maladie d’Alzheimer. CYP46A1 est exprimée dans la rétine neurale, et plus particulièrement dans les cellules ganglionnaires de la rétine. Le rôle de CYP46A1 dans la rétine reste pour l’instant inconnu. Cependant, par analogie avec le cerveau, nous pouvons supposer une fonction dans le contrôle de l’homéostasie du cholestérol dans les neurones et envisager une association avec des pathologies dégénératives de la rétine comme la Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge (DMLA) ou le glaucome. Dans ce contexte, l’objectif de nos travaux a consisté à évaluer le rôle de la cholestérol-24S-hydroxylase dans la rétine en conditions physiologiques et pathologiques. Par une approche clinique, nous avons trouvé qu’un polymorphisme génétique dans CYP46A1 était un facteur de risque de glaucome (Risque relatif=1,26, intervalle de confiance à 95%=1,006-1,574, p<0,05) (Fourgeux et al. 2009, Invest Ophthalmol Vis Sci 50:5712-7). Par contre, ce polymorphisme génétique n’a pas été retrouvé, en tant que tel, comme facteur de risque chez des patients DMLA, mais pourrait l’être chez les patients non porteurs d’allèles à risque dans les gènes CFH et LOC388715 (Fourgeux et al. 2012, Invest Ophthalmol Vis Sci 53:7026-33). Deux approches expérimentales nous ont permis de suggérer qu’il existe un lien entre le stress des cellules de la rétine et le 24S-hydroxycholestérol. En effet, dans une étude in vivo faite chez le rat, après avoir reproduit une caractéristique principale du glaucome par l’augmentation de la pression intraoculaire, nous avons suggéré le rôle crucial de la glie dans le maintien de l’expression de CYP46A1 au cours de la neurodégénérescence de la rétine (Fourgeux et al. 2012, Acta Ophthalmol, Sep 23 ; doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.02490.x.). Enfin, l’inhibition pharmacologique de l’activité CYP46A1 dans la rétine par le voriconazole injecté in vivo chez le rat nous a permis de mettre en évidence que la diminution du contenu en 24S-hydroxycholestérol de la rétine était associée à une dysfonction des cellules ganglionnaires, évaluée par électrorétinographie. En parallèle, nous avons observé une activation gliale, dont l’amplitude était amplifiée par l’inhibition de l’activation microgliale induite par la minocycline [...] / Cholesterol is the major sterol found in the retina. In its free form, cholesterol is present in all cell layers of the retina, whereas cholesteryl esters mainly accumulate at the basement of the retinal pigment epithelium. The intrinsic capacity of the retina to synthetize cholesterol appears limited. Some extra-retinal pathways actively participate to cholesterol uptake to the retina. Müller glial cells may contribute to cholesterol supply to retinal neurons, especially for synaptic formation. Cholesterol accumulation or conversely deficiency have deleterious consequences on neuron survival. Maintaining the equilibrium between cholesterol supply and neosynthesis in the one hand and cholesterol elimination in the other hand is crucial. For that purpose, the inner retina converts cholesterol into 24S-hydroxycholesterol. The transport of 24S-hydroxycholesterol across membranes is facilitated by the addition of the hydroxyle group to cholesterol at position 24 of carbon chain since it renders cholesterol more hydrophilic. CYP46A1 (cholesterol 24S-hydroxylase) is the enzyme which catalyzes this reaction. Some links between CYP46A1, 24S-hydroxycholesterol and neurodegenerative processes have been reported in the brain, suggesting a potential role in several pathologies such as Alzheimer’s disease. CYP46A1 is expressed in the neural retina and specifically in retinal ganglion cells. The contribution of CYP46A1 in the retina remains unknown. Moreover by analogy with the brain, we can suggest a function for CYP46A1 in the regulation of cholesterol homeostasis in retinal neurons. Possible associations between CYP46A1 and Age-related Macular Degeneration (AMD) and glaucoma were suspected. In this context, we aimed to evaluate the role of CYP46A1 in the retina in physiological and pathological conditions. Through a clinical approach, we found that a genetic polymorphism in CYP46A1 was a risk factor for glaucoma (Odd Ratio = 1.26 ; 95% CI=1.006-1.574, p<0.05) (Fourgeux et al. 2009, Invest Ophthalmol Vis Sci 50:5712-7). By contrast, this genetic polymorphism was not found as a risk factor in AMD patients, but may become an additional risk factor in patients who do not carry risk allele in CFH and LOC387715 genes (Fourgeux et al. 2012, Invest Ophthalmol Vis Sci 53:7026-33). Two experimental approaches suggested that a link between retinal stress and 24S-hydroxycholesterol does exist. Indeed, in a rat model of glaucoma of elevated intraocular pressure, we suggested the crucial role of CYP46A1 in maintaining CYP46A1 expression in the course of retinal neurodegeneration (Fourgeux et al. 2012, Acta Ophthalmol, Sep 23; doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.02490.x.). Pharmacological inhibition of CYP46A1 activity in the retina by voriconazole administered in vivo in the rat highlighted that the decrease in retinal 24S-hydroxycholesterol levels was associated with RGC dysfunction evaluated by electroretinography. In parallel, we observed glial activation in which magnitude was exacerbated when microglia activation was inhibited by minocycline at the same time.In conclusion, by a dual clinical and experimental approach, our works suggest a crucial role for CYP46A1 in maintaining cholesterol homeostasis in the retina in physiological and pathological conditions. Müller glial cell intervention in this process may be suspected especially in pathological conditions of glaucoma