Les neurones dans les zones corticales sup´erieures, telles que le cortex pr´efrontal, r´epondent `a unelarge gamme de variables sensorielles et motrices et affichent donc ce qu’on appelle une s´electivit´emixte. L’information repr´esent´ee par ces zones, ainsi que la fa¸con dont elles la repr´esentent, sonttr`es mal comprises du fait de la diversit´e et de la complexit´e des r´eponses unicellulaires. Dansla premi`ere partie de la pr´esente th`ese, nous introduisons une nouvelle technique de r´eductionde dimensionnalit´e, l’analyse en composantes principales dissoci´ees (demixed principal componentanalysis, dPCA). Cette m´ethode permet une extraction automatique des caract´eristiques essentiellesde l’activit´e complexe d’une population. Nous r´eanalysons quatre ensembles de donn´eesenr´egistr´ees dans des esp`eces diff´erentes (rats et macaques), des zones corticales diff´erentes (cortexpr´efrontal et cortex orbitofrontal), et lors de tˆaches exp´erimentales diff´erentes (m´emoire de travailtactile et visuo-spatiale, discrimination et cat´egorisation d’odeurs). Dans chacun de ces cas, ladPCA permet de fournir une visualisation compacte des donn´ees qui synth´etise les caract´eristiquespertinentes de la r´eponse de la population neuronale dans une seule figure. L’activit´e de la populationest d´ecompos´ee en peu de composantes dissoci´ees qui repr´esentent la plus grande partiede la variance des donn´ees et r´ev`elent l’accord dynamique de la population aux stimuli, d´ecisions,r´ecompenses etc. Par rapport aux approches traditionnelles, la dPCA simplifie nettement la visualisationdes donn´ees et r´ev`ele des caract´eristiques essentielles souvent masqu´ees, comme descomposantes majeur de l’activit´e neuronale ind´ependantes de la tˆache sp´ecifique, et le passagesuccessif de composantes en composantes de l’information essentielle `e la tˆache tout au long del’essai.La dPCA confirme donc la pr´esence de r´eponses neuronales fortement structur´ees. Pourtant,il reste `e d´emontrer comment de telles r´eponses peuvent ´emerger de grands r´eseau de neuronesbruyants et non-lin´eaires. Dans la seconde partie, nous nous appuyons sur l’hypoth`ese que lecode de population optimal soit robuste par rapport aux perturbations (comme le mort neuronalou l’´echec de la g´en´eration de potentiels d’action) autant qu’il soit m´etaboliquement efficace. Cecode optimal peut tre r´ealis´e dans des r´eseaux ´equilibrant finement les courants excitatoires etinhibitoires. Nous fixons cet ´equilibre comme cible d’apprentissage et d´erivons alors des r`eglesde plasticit´e synaptique biologiquement plausibles pour les connexions r´ecurrentes ainsi que feedforward,autant dans les r´eseaux avec codage par taux de d´echarge que dans ceux avec codagetemporel. De ces r`egles d’apprentissage, nous obtenons des r´eseaux r´ecurrents auto-organis´es avecune r´eponse de population structur´ee et robuste `e de fortes perturbations. Ces r´eseaux pr´esententnotamment de nombreuses propri´et´es qui sont caract´eristiques d’enregistrements physiologiquesdans les zones corticales sup´erieures, y compris l’irregularit´e des d´echarges selon la loi de Poisson.Cette variabilit´e, loin d’tre du bruit, permet en fait, grˆace `e une coop´eration optimale entreneurones, que les stimuli soient repr´esent´es le mieux possible au niveau de la population. Cesr´esultats sugg`erent que l’´equilibre entre excitation et inhibition, l’hom´eostasie, la plasticit´e enfonction du temps d’occurrence des impulsions, et les statistiques de d´echarge selon Poisson sonttous interd´ependants, et qu’il s’agit de traits caract´eristiques d’un codage optimal et non-redondantprenant en compte chacun des potentiels d’actions sans exception. / Neurons in higher cortical areas, such as the prefrontal cortex, are known to be tuned to avariety of sensory and motor variables, and are therefore said to display mixed selectivity.The diversity and complexity of the respective single-cell responses often obscures whatinformation these areas represent, or how it is represented. The first half of this thesisintroduces a novel dimensionality reduction technique, demixed principal componentanalysis (dPCA), which automatically discovers and highlights the essential features ofcomplex population activities. We reanalyse population data from four datasets comprisingdifferent animals (rats and monkeys), different higher cortical areas (prefrontal cortex,orbitofrontal cortex) and different experimental tasks (tactile and visuospatial workingmemory tasks, odour discrimination and categorization tasks). In each case, dPCA providesa concise way of data visualization that summarizes the relevant features of thepopulation response in a single figure. The population activity gets decomposed into afew demixed components that capture most of the variance in the data, and that highlightthe dynamic tuning of the population to stimuli, decisions, rewards, etc. Comparedwith traditional approaches, dPCA considerably simplifies the visualization of the data.Moreover, dPCA reveals important, but inconspicuous, features that remained unnoticedwith more conventional approaches: these include strong, condition-independent componentsof the neural activity, and the shifting of task-relevant information between differentcomponents, i.e. between firing rate subspaces.How such highly structured population responses, as exposed by dPCA, can emerge inlarge populations of noisy and non-linear single cells is still an open question. In the secondhalf of this thesis we start with the assumption that the optimal neural population code isboth robust to perturbations (like neuronal death or spike failures) and computationallyefficient. Such optimal codes can emerge in networks that exhibit a tight balance betweenexcitatory and inhibitory currents. We use this balance as a target for learning and derivebiologically plausible synaptic plasticity rules in rate- and spiking neural networks for boththe feed-forward and recurrent synaptic connections. The resulting self-organized recurrentneural networks display a highly structured population response, are robust to largedegrees of perturbations and show many signatures of physiological recordings in highercortical areas, including irregular spike-trains with Poisson-like statistics. This variability,however, is not noise: optimal cooperation within the network ensures that input stimuliare perfectly tracked, spike-by-spike, at the level of the population. This result suggeststhat excitatory/inhibitory balance, homeostasis, spike-time dependent plasticity rules andPoisson firing statistics go hand in hand and are signatures of an optimal, non-redundantpopulation code where each single spike counts.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l'épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d'épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l'émergence d'événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l'épileptogenèse ; en particulier l'apparition et l'augmentation d'une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l'épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d'interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu'une diminution de l'inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l'onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d'épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l'inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l'épileptogenèse et tente d'expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu'il reflète.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l’épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d’épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l’émergence d’événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l’épileptogenèse ; en particulier l’apparition et l’augmentation d’une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l’épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d’interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu’une diminution de l’inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l’onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d’épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l’inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l’épileptogenèse et tente d’expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu’il reflète. / Acquired epilepsies occur after a process called epileptogenesis. Although clinically silent, this process involves some functional modifications which can be observed by electroencephalography. The objectives of this thesis are i) to identify electrophysiological markers occurring during epileptogenesis, and ii) to understand which underlying pathophysiological modifications are responsible for these markers and their evolution. Firstly, using an in vivo experimental mouse model of partial epilepsy, we have monitored intracranial electrophysiological signals during epileptogenesis. We observed the emergence of pathological transient events called epileptic spikes. We have developed signal processing methods in order to automatically detect and characterize these events. Hence, we observed and quantified morphological changes of epileptic spikes during epileptogenesis. In particular, we noticed the emergence and the increase of a wave which directly follows the spike component. In this work, we defend the hypothesis that these morphological modifications can constitute markers of the epileptogenesis process in this animal model of epilepsy. Secondly, in order to interpret these electrophysiological modifications in terms of underlying pathophysiological processes, we have implemented a computational model able to simulate epileptic spikes. This neural mass model is a neurophysiologically-plausible mesoscopic representation of synaptic interactions (excitation and inhibition) in the hippocampus. Based on a sensitivity analysis of model parameters, we were able to determine some connectivity parameters that play a key role in the morphology of simulated epileptic spikes. In particular, our results show that a diminution of GABAergic inhibition leads to an increase of the aforementioned wave. Thus, using this theoretical model, we defined some hypotheses about pathophysiological modifications occurring during the epileptogenesis process. One of these hypotheses has been confirmed in blocking GABAa receptors in the in vivo mouse model, as well as in an in vitro model (rat, organotypic slices). In summary, based on the shape features of epileptic spikes, we devised an electrophysiological biomarker of epileptogenesis observed in a mouse model but useful in Human studies as well. Moreover, a computational modeling approach has permitted to suggest which pathophysiological processes might underlie this biomarker.