La reperfusion coronaire précoce et complète est le moyen le plus efficace pour limiter l'étendue de l'infarctus myocardique. Revers de la médaille, cette reperfusion est à l'origine des lésions nommées lésions de reperfusion. La recherche d'un moyen protecteur qui limite la survenue de ces lésions a un intérêt clinique majeur. Le postconditionnement ischémique (IPost) qui désigne l'application de plusieurs séquences d'ischémie/reperfusion au moment de la reperfusion coronaire peut prévenir la survenue des lésions de reperfusion mais il n'est applicable qu'aux patients reperfusés par angioplastie. Le mécanisme d'action du IPost passe en partie par l'activation de la voie RISK (composée de la voie PI3K/Akt et ERK1/2) et le sous-effecteur en commun la GSK-3β. 1) Dans la première partie du travail nous avons comparé l'effet cardioprotecteur d'un agent pharmacologique activateur de la voie RISK (l'érythropoïétine ; EPO) à celui du IPost dans un même modèle expérimental. Une meilleure cardioprotection a été observée avec l'EPO, résultante d'une meilleure phosphorylation d'ERK1/2 et de la GSK-3β. 2) Après avoir apprécié la cardioprotection induite par EPO chez des rats sains, nous avons testé son effet chez des rats ayant un diabète type I ou une insulino-résistance. Une inhibition de l'effet cardioprotecteur de l'EPO a été observée chez les rats diabétiques avec une altération de la voie RISK et par conséquence une absence de la phosphorylation de la GSK-3β. Par contre, son effet a été maintenu en présence d'une insulino-résistance. Une dose plus élevée d'EPO n'a pas restauré la cardioprotection. Alors que l'effet protecteur de l'EPO est altéré en présence du diabète, les inhibiteurs de la GSK-3β semble être une alternative efficace, puisque l'injection de SB216763 (un inhibiteur de la GSK-3β) a induit un effet protecteur dans notre modèle de rat diabétique. 3) Dans la troisième partie du travail nous nous sommes attachés à mieux comprendre le mécanisme cardioprotecteur du postconditionnement à distance (RIPost). Cette application non invasive de brefs séquences d'ischémie/reperfusion au niveau d'un organe à distance du coeur permet d'atténuer les lésions de reperfusion myocardique. L'effet cardioprotecteur du RIPost a été comparable à celui d'un IPost local avec une activation des mêmes voies de signalisation (RISK/GSK-3β).

L'infarctus du myocarde (IDM) est consécutif à une occlusion coronaire provoquant une ischémie prolongée. La taille de l'infarctus est le déterminant majeur de la récupération du myocarde et de la survie du patient. La reperfusion coronaire la plus précoce (par thrombolyse ou angioplastie) est reconnue comme étant le seul traitement recommandé. Cependant, malgré les effets bénéfiques, la reperfusion s'accompagne d'effets délétères appelés « lésions de reperfusion ». Récemment, l'efficacité du postconditionnement ischémique (PostC) a été démontrée en clinique. Il permet, lorsqu'il est utilisé au cours de l'angioplastie primaire ou de sauvetage, de réduire significativement la taille de l'infarctus. L'application du protocole de PostC reste cependant limitée aux patients admis dans les centres d'angioplastie, ce qui exclut tous les patients thrombolysés. Afin d'améliorer la cardioprotection, il est nécessaire de déterminer la fenêtre thérapeutique temporelle optimale d'administration du PostC. De plus, il est nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques nouvelles, adjuvants de la reperfusion, qui pourront être administrées dès que le diagnostic d'IDM est posé. L'objectif de notre travail a donc été d'étudier l'influence du délai d'application du PostC sur l'efficacité de cardioprotection dans un modèle murin d'ischémie-reperfusion et de rechercher des substances pharmacologiques cardioprotectrices. Nos travaux révèlent que l'efficacité du PostC est maintenue s'il est appliqué les 30 premières minutes après le début de la reperfusion. D'autre part, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de peptides inhibiteurs ciblant l'apoptose responsable de la mort cellulaire au cours de l'ischémie-reperfusion. L'utilisation de peptides Tat-BH4 et Pip2b-BH4 pour le traitement des lésions d'ischémie-reperfusion myocardique a fait l'objet d'une étude preuve-de-concept in vivo. Les constructions peptidiques inhibant l'interaction FAS-DAXX, injectées en intraveineuse au moment de la reperfusion, induisent une diminution de 50% de la taille d'infarctus et de l'apoptose. Ils ont fait l'objet d'un dépôt de brevet car ils constituent des outils pharmacologiques à haut potentiel thérapeutique. / Myocardial infarction (MI) results from a coronary occlusion leading to severe ischemia. Infarct size is a major determinant of myocardial salvage and mortality. Prompt revascularization (either by thrombolysis or primary angioplasty) is recommended for AMI patients but leads to deleterious effects called "reperfusion injury". Recently, ischemic postconditioning (PostC) efficiency has been reported in patients. However, its application during primary angioplasty is limited to patients admitted in angioplasty centers thereby excluding thrombolysed patients. In order to improve cardioprotection, it is necessary to define the time window for optimal cardioprotection and to develop new pharmacological strategies for AMI patients. Our work, using an in vivo mouse model of ischemia-reperfusion, shows that PostC efficiency is maintained if applied the first 30 minutes after the onset of reperfusion. Furthermore, we evaluated the therapeutic potential of peptide inhibitors targeting apoptosis, which is responsible for cell death during ischemia-reperfusion. As a proof-of-concept study, the cardioprotective effects of Tat-BH4 and Pip2b-BH4 peptidic constructs have been revealed in vitro and in vivo. The peptidic constructs targeting FAS-DAXX interaction, injected intravenously as a single bolus at the time of reperfusion, reduced by 50% both infarct size and apoptosis. These pharmacological tools have been patented due to their high therapeutic potential.

Les maladies cardiovasculaires sont une des principales causes de morbidité et de mortalité au monde. La plus courante est l’infarctus du myocarde définit pathologiquement par la mortalité cellulaire dû à une ischémie prolongée d’une partie du ventricule gauche. L'ischémie est caractérisée par un apport sanguin insuffisant causé par une obstruction d’une artère coronaire. La restauration, en clinique, du flux sanguin, appelée reperfusion, est considérée comme la méthode la plus efficace contre les dommages ischémiques. Paradoxalement, cette restauration du flux sanguin est associée à une exacerbation de la lésion tissulaire, entraînant alors des lésions d'ischémie-reperfusion (I/R). Dans le but de limiter ces lésions, le conditionnement ischémique myocardique est une avancée majeure dans le domaine de la cardioprotection. Ce protocole confère ses effets cardioprotecteurs via le recrutement de divers mécanismes endogènes suivant l’activation de deux voies intracellulaires : la voie RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase) et/ou la voie SAFE (Survivor Activator Factor Enhancer). Ces voies impliquent l'activation de différentes cascades de signalisation et de protéines kinases. En particulier, concernant la voie SAFE, le transducteur de signal et l'activateur de transcription-3 STAT3, a été identifié comme un acteur clé dans le postconditionnement ischémique (PostCI). Il est suggéré que les effets cardioprotecteurs attribués à STAT3 soient liés à ses effets en tant que facteur de transcription et en tant que régulateur de l’activité mitochondriale, mais tout n’est pas encore connu. En revanche, il est admis que STAT3 est activé par la phosphorylation ciblant les résidus tyrosine 705 et sérine 727. Dans nos travaux actuels, nous avions initialement pour objectif d’étudier les rôles cardioprotecteurs mitochondriaux de STAT3 après une I/R et un PostCI. Cependant, nous n'avons pas été en mesure de détecter STAT3 dans les mitochondries de cardiomyocytes adultes de souris, dans des conditions basales et de stress, en utilisant différentes approches. Fait intéressant, nous avons montré une localisation exclusive de STAT3 dans les myocytes cardiaques adultes, le long des tubules T, et nous avons mis en évidence les inconvénients des techniques précédemment utilisées.Outre les rôles putatifs de STAT3 dans les mitochondries, nous avons ciblé ses effets dans la signalisation et la génomique au cours de l'I/R et du PostCI. Nous avons tout d’abord cherché à déterminer, pendant l’I/R et le PostCI, la cinétique temporelle d’activation de STAT3 et des autres kinases de la voie RISK, notamment Akt et les MAPK ERK1 / 2, JNK et p38. En outre, nous avions pour objectif d’étudier les liens entre les voies SAFE et RISK en déchiffrant les liens entre STAT3 et les kinases RISK au cours du PostCI. Nous avons montré qu’après une ischémie et un temps court de reperfusion, STAT3 et ERK1/2 sont activés, et que l’utilisation d’un PostCI active d’autant plus STAT3 en induisant exclusivement la phosphorylation de sa tyrosine. Nous avons également montré que l’interconnexion entre les voies SAFE et RISK, dans le protocole PostCI utilisé, se fait par STAT3 et ERK1/2. À partir de ces résultats, nous nous sommes dirigés vers la génomique grâce à laquelle nous avons étudié l'activité de STAT3 au cours de l'IPoC. À cet égard, nous avons montré que STAT3 est impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire au cours de la PostCI. Dans l’ensemble, cette étude présente une approche globale des fonctions mitochondriales, de signalisation et génomiques de STAT3 dans le contexte de la protection cardiaque / Cardiovascular diseases are leading causes of morbidity and mortality worldwide. Among the mostly prevailing cardiovascular diseases is myocardial infarction, which is pathologically defined as myocardial death due to a prolonged ischemia. Ischemia is an insufficient supply of blood caused by a blockade in the coronary arteries. The early restoration of blood flow is considered the most effective method against the ischemic lesions. Paradoxically, this blood flow restoration is associated with an exacerbation of the tissue injury, leading to the ischemia-reperfusion (I/R) injury. To avoid this injury, the myocardial ischemic conditioning protocol has rejuvenated the field of cardioprotection. This protocol confers its cardioprotective effects via recruiting various endogenous mechanisms following the activation of two intracellular pathways: the reperfusion injury salvage kinase (RISK) or survivor activator factor enhancer (SAFE) pathways. These pathways involve the activation of different signaling cascades and protein kinases. Zooming in through the SAFE pathway, the signal transducer and activator of transcription-3, STAT3, has been identified as a prominent key player in ischemic postconditioning (IPoC). The cardioprotective effects attributed to STAT3 are suggested to be linked to its roles as a transcription factor and as a regulator of the mitochondrial activity, but these are not well studied and elaborated. STAT3 is activated by phosphorylation, which targets the tyrosine 705 and serine 727 residues. In our current work, we initially aimed to investigate the mitochondrial cardioprotective roles of STAT3 following I/R and IPoC. However, we were not able to detect STAT3 in the mitochondria of adult mouse cardiomyocytes under variousbasal and stress conditions using different approaches. Interestingly, we showed an exclusive STAT3 pattern in adult cardiac myocytes, along the T-tubules, and highlighted drawbacks of previously used techniques. Aside from the mitochondrial roles of STAT3, we targeted its signaling and genomic roles during I/R and IPoC. We first aimed to determine, during I/R and IPoC, the temporal kinetics of activation of STAT3 and the other kinases of the RISK pathway including Akt and the MAPKs ERK1/2, JNK and p38. In addition, we aimed to decipher the interlink between the SAFE and RISK pathways through deciphering the interlink between STAT3 and the RISK kinases following IPoC. We showed that a short reperfusion time activates STAT3 and ERK1/2 following ischemia, and that the application of IPoC further activates STAT3 through inducing its tyrosine phosphorylation. We also showed that the interlink between SAFE and RISK pathways, in the IPoC protocol we used, is through STAT3 and ERK1/2. From this signaling level, we moved toward the genomic level whereby we investigated the genomic activity of STAT3 during IPoC. In this regard, we have shown that STAT3 is involved in the regulation of the inflammatory response during IPoC. Overall, this study presents a global approach of STAT3’s mitochondrial, signaling and genomic functions in the context of cardiac protection

Le muscle strié squelettique subit de graves lésions d’ischémie-reperfusion (IR) au cours de la progression de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs et lors d’interventions chirurgicales qui nécessitent l’interruption transitoire du flux sanguin dans les artères des membres. Dans ce contexte, nos objectifs étaient de mettre à profit deux modèles expérimentaux d’IR des membres inférieurs par clampage aortique et garrotage unilatéral pour : ° tester l’efficacité d’une alternative médicamenteuse au postconditionnement ischémique par l’utilisation de la cyclosporine A (CsA). En se liant à la cyclophiline D, la CsA empêche l’ouverture du pore de transition mitochondrial (mPTP) à un niveau très distal de la cascade d’évènements qui conduit à la nécrose après IR. ° déterminer de quelle façon deux comorbidités fréquemment retrouvées chez des patients souffrant d’atteinte artérielle (le diabète et l’âge) influencent l’effet de la cyclosporine. Avec les protocoles de conditionnement et aux doses que nous avons utilisées, la cyclosporine a des effets différents sur les conséquences musculaires de l’ischémie-reperfusion des membres inférieurs, dépendant de la pathologie sous-jacente des animaux étudiés. Il semble intéressant d’étudier l’effet dose-réponse de la cyclosporine A pour déterminer l’intervalle thérapeutique optimal, celui-ci pouvant être différent chez l’animal sain et pathologique. D’autre part, étant donné l’importance considérable du stress oxydant chez les animaux diabétiques et sénescents, la co-administration de cyclosporine et d’un antioxydant au moment de la reperfusion pourrait rétablir une protection. / Peripheral arterial disease and many surgical procedures (requiring vascular clamping or tourniquet application) induce severe skeletal muscle ischemia-reperfusion (IR) injuries. As a result, using experimental hind limb ischemia-reperfusion models, our goals were: ° To test a pharmacologic substitute to ischemic postconditioning by using cyclosporine A, that acts on a very downstream step of IR injury cascade by binding to cyclophilin D and inhibiting mitochondrial transition pore opening. We wondered if cyclosporine could alleviate mitochondrial dysfunction and reduce ROS production in skeletal muscles submitted to IR. ° To determine how diabetes and senescence would influence cyclosporine A protective effects. In conclusion, the protective effects of pharmacologic postconditioning with cyclosporine A seem to critically depend on the model under study. A variable and narrow dose-effect relationship is likely and makes it necessary to perform a dose finding study in every pathologic model. Considering the narrow relationships between mitochondrial protection and oxidative stress, combing cyclosporine A postconditioning with antioxidant therapy may restore a more robust protective effect but this hypothesis has to be validated.

Le postconditionnement cardiaque est paradoxal chez le rat. Certains auteurs ont montré que cet animal pouvait être protégé par le postconditionnement alors que d'autres ont montré qu'il était inefficace. L'objectif de notre travail était d'éclaircir cette situation et d'établir un lien entre la régulation des fonctions mitochondriales et la réussite ou l'échec du postconditionnement. Nous avons montré sur un modèle in vivo que le rat est sensible au postconditionnement cardiaque sous certaines conditions. Il semble que la réussite de cette thérapie nécessite à la fois une préservation de la phosphorylation oxydative, une inhibition de l'ouverture du mPTP et une diminution de la production de ROS. Nous avons également montré que le complexe I de la chaîne respiratoire régule l'ouverture du mPTP en liaison avec l'état de la Cyp D. L'ensemble de nos résultats montrent que le rat n'est pas réfractaire au postconditionnement, mais pour que celui-ci soit efficace, il est nécessaire de préserver l'intégrité des différentes fonctions mitochondriales. La cardioprotection et la régulation des fonctions mitochondriales sont donc spécifiquement liées au modèle utilisé

L’infarctus du myocarde, problème majeur de santé publique, est caractérisé par une nécrose cardiomyocytaire. Des séries d’occlusions-reperfusions courtes, réalisées avant l’ischémie (Préconditionnement (PréC) ischémique) ou au moment de la reperfusion (Postconditionnement (PostC) ischémique), protègent le coeur contre des lésions d’ischémie-reperfusion (IR). Les mécanismes intracellulaires impliqués restent obscurs. Nous avons étudié la signalisation intracellulaire du PréC et du PostC, et la cardioprotection qui en découle, sur un modèle de coeur isolé perfusé de souris. Le PréC ischémique peut être mimé par une activation directe du canal potassique mitochondrial ATP dépendant (mitoKATP), entraînant la mise en place d’une boucle d’auto-amplification incluant l’activation d’Akt, l’inhibition de GSK-3β et l’ouverture du mitoKATP. Cette réponse est liée à la production modérée d’espèces dérivées de l’oxygène par le mitoKATP et aboutie à une cardioprotection. La voie de développement Wnt est capable de moduler le PréC via GSK-3β. La voie de survie mTOR, cible de GSK-3β est aussi impliquée et pourrait induire des modifications traductionnelles lors de la réponse adaptative à l’IR. Le PostC ischémique peut également être mimé par activation directe du mitoKATP lors de la reperfusion, engendrant une protection du coeur et la mise en place d’une boucle d’auto-amplification similaire à celle du PréC, comprenant Akt, GSK-3β et le mitoKATP. Le PostC est dépendant de GSK-3β, mais contrairement au PréC, il n’impliquerait pas les voies Wnt et mTOR. Cette étude est la première démontrant que le PréC implique les voies de survie mTOR et de développement Wnt avec un rôle central de GSK-3β. / Myocardial infarction is a major problem of public health, whose prognosis is related to the extent of the infarcted territory. Transient episodes of ischemia/reperfusion before ischemia (ischemic PreConditioning (PreC)), or at the onset of reperfusion (ischemic PostConditioning (PostC)) confer myocardium resistance to lethal ischemia. However the exact mechanism of PreC and PostC remains obscure. Our objectives were to examine signaling events during PreC and PostC and their effects on cardioprotection in an isolated mouse heart model. We provide evidence that pharmacological PreC by direct activation of mitoKATP, like ischemic PreC, involve an amplification loop involving ROS production and resulting in a sustained down-regulation of GSK-3β via Akt activation and a constant opening of mitoKATP. The mTOR pathway is a target of this loop and participates to cardioprotection. Disruption of Wnt pathway by sFRP1 modulates this loop inducing GSK-3β activation. This is the first evidence that PreC involves both a pro-survival mTOR pathway and an embryonic developmental Wnt pathway targeting GSK-3β. During ischemic and pharmacological PostC, the same amplification loop is activated, including Akt, GSK-3β and the mitoKATP. Unlike PreC, PostC did not induce the mTOR survival pathway: neither phosphorylation of mTOR nor of its targets p70S6K and 4E-BP1 were observed. However, cardiac overexpression of a Wnt antagonist, impairing PreC through GSK3-β, was unable to abolish cardioprotection afforded by PostC. PostC signaling differs from the preC pathway. Despite these discrepancies, GSK-3β plays a key role in both types of cardioprotection.

Le muscle strié squelettique subit de graves lésions d'ischémie-reperfusion (IR) au cours de la progression de l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et lors d'interventions chirurgicales qui nécessitent l'interruption transitoire du flux sanguin dans les artères des membres. Dans ce contexte, nos objectifs étaient de mettre à profit deux modèles expérimentaux d'IR des membres inférieurs par clampage aortique et garrotage unilatéral pour : ° tester l'efficacité d'une alternative médicamenteuse au postconditionnement ischémique par l'utilisation de la cyclosporine A (CsA). En se liant à la cyclophiline D, la CsA empêche l'ouverture du pore de transition mitochondrial (mPTP) à un niveau très distal de la cascade d'évènements qui conduit à la nécrose après IR. ° déterminer de quelle façon deux comorbidités fréquemment retrouvées chez des patients souffrant d'atteinte artérielle (le diabète et l'âge) influencent l'effet de la cyclosporine. Avec les protocoles de conditionnement et aux doses que nous avons utilisées, la cyclosporine a des effets différents sur les conséquences musculaires de l'ischémie-reperfusion des membres inférieurs, dépendant de la pathologie sous-jacente des animaux étudiés. Il semble intéressant d'étudier l'effet dose-réponse de la cyclosporine A pour déterminer l'intervalle thérapeutique optimal, celui-ci pouvant être différent chez l'animal sain et pathologique. D'autre part, étant donné l'importance considérable du stress oxydant chez les animaux diabétiques et sénescents, la co-administration de cyclosporine et d'un antioxydant au moment de la reperfusion pourrait rétablir une protection.

Bien qu’il ait prouvé son efficacité dans différentes espèces (lapin, porc, souris,…) ainsi que dans différents organes (rein, foie coeur, poumon,…), le Postconditionnement (PostC) peut être limité par plusieurs facteurs. Parmi les limites du Post C, on note la nécessité de son application à l’initiation de la reperfusion. L’objectif de notre travail était d’évaluer la protection induite par la Basse pression de reperfusion (BP) après un décalage temporel de son application et d’étudier les principales fonctions mitochondriales connues pour être impliquées dans la cardioprotection. Nos résultats nous ont permis de démontrer que, contrairement au PostC, la BP pouvait s’appliquer avec succès même après un décalage temporel de 10 minutes après le début de la reperfusion. Cette protection décalée est en lien avec les fonctions mitochondriales, en particulier, l’inhibition du pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPm). L’utilisation de la cyclosporine A (CsA), puissant inhibiteur de l’ouverture du PTPm, permet également de décaler de 10 minutes la manœuvre de protection à la reperfusion dans le modèle de coeur isolé perfusé de rat. Le PostC, comme la BP, utilise deux sources de production de NO (NOS et Xanthine oxydase reductase) pour induire la cardioprotection. Ces résultats nous semblent importants dans le sens où ils proposent une nouvelle fenêtre thérapeutique pour combattre les dégâts liés à l’ischémie/reperfusion, la BP / Although its efficacy in various species (rabbit, pig, mouse,…) and various organs (kidney, liver heart, lung), Postconditioning (PostC) can be limited by many factors such as the necessity of its application in the initiation of the reperfusion. The objective of our work was to evaluate the protection by low pressure reperfusion (LPR) with delayed intervention at reperfusion and to study the mitochondrial functions which are known to be involved in the cardioprotection. Our results showed that, contrary to PostC, LPR can protect until 10 minutes of its delayed intervention at reperfusion. This delayed protection is in correlation with mitochondrial functions, particularly, inhibition of mitochondrial transition pore (PTPm). Cyclosporine, inhibitor of PTPm, has also shown protection until 10 minutes of delayed intervention, on isolated heart rat model. PostC, like LPR, use tow sources of prodution of NO (NOS and Xanthine oxydase reductase). These results seem, to us, very important because they propose LPR as a new therapeutic window to reduce ischemia/reperfusion injury

Nos travaux de recherche menés dans l'ischémie cérébrale néonatale ont évalué l'effet de la Ciclosporine A sur la réduction du volume lésionnel, mais aussi sur le fonctionnement du métabolisme mitochondrial. Nous avons également étudié l'effet du postconditionnement ischémique et les conséquences hémodynamiques de la reperfusion. Le pore de perméabilité membranaire mPTP s'ouvre au cours de l'ischémie néonatale. La CsA, inhibiteur de la Cyclophiline D freine l'ouverture du pore mPTP, améliore la capacité de recapture du calcium par la mitochondrie, la respiration mitochondriale, et limite les effets inflammatoires de l'ischémie. Néanmoins, la CsA ne réduit pas le volume des lésions cérébrales. Nous avons pu montrer que la Cyclophiline D et le pore mPTP étaient bien deux acteurs majeurs dans la constitution des lésions induites par la reperfusion dans l'ischémie cérébrale focale néonatale. Le postconditionnement ischémique ne permet pas de réduire les volumes des lésions. Nous avons montré que la reperfusion chez le jeune était progressive et lente, sans hyperhémie comme chez l'adulte. Cette cinétique de reperfusion est identique dans les deux hémisphères, tant pour la perfusion tissulaire corticale que pour la perfusion des régions cérébrales profondes. La vasoconstriction cérébrale chez le jeune traduit le recrutement précoce de la circulation collatérale mais aussi les dysfonctionnements de la microcirculation cérébrale. Au final, ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques spécifiques au profil particulier de la reperfusion dans le cerveau immature

Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPm) joue un rôle majeur dans la mort cellulaire et dans la cardioprotection. Notre hypothèse est que le complexe I de la chaîne respiratoire est impliqué dans la régulation de l'ouverture du PTPm. Sur des mitochondries isolées de cœurs des rongeurs, nous avons pu démontrer que le PTPm est désensibilisé par la cyclosporine A, un inhibiteur de la cyclophiline D (CyP-D), et cet effet est largement amplifié en présence de la roténone, un inhibiteur du complexe I. Ces résultats ont été confirmés chez la souris CyP-D déficiente. L'étude de plusieurs types cellulaires a aussi confirmé l'effet de la roténone dans la régulation du PTPm. Ainsi, nous avons pu montrer que le flux d'électrons travers le complexe I est capable de réagir sur un site de régulation du PTPm cardiaque masqué par la CyP-D. De plus, les analogues de l'ubiquinone, élément de la chaîne respiratoire impliqué dans le transfert d'électrons entre les complexes I, II et III, modulent la susceptibilité du PTPm vis-à-vis du Ca2+. Par ailleurs, dans un modèle de cœur isolé du rat, le postconditionnement par le perindoprilate, un inhibiteur de l'enzyme de conversion, diminue la taille de l'infarctus après l'ischémie-reperfusion d'une façon NO-dépendant. L'ensemble de nos résultats ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la cardioprotection et montre l'importance du complexe I et de la CyP-D comme cibles moléculaires incontournables dans la cardioprotection